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UNIVERSIDAD CENTRO OCCIDENTAL
“LISANDRO ALVARADO”
EFICACIA DEL VALSARTÁN VERSUS QUINAPRIL SOBRE LA
MICROALBUMINURIA EN PACIENTES HIPERTENSOS. DEPARTAMENTO
DE MEDICINA. HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO “ANTONIO MARÍA
PINEDA”, ABRIL’02-ABRIL’03
PEDRO PABLO PIÑA ZAMBRANO
Barquisimeto, 2004.
ii
UNIVERSIDAD CENTRO OCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”
DECANATO DE MEDICINA
POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA
EFICACIA DEL VALSARTÁN VERSUS QUINAPRIL SOBRE LA
MICROALBUMINURIA EN PACIENTES HIPERTENSOS. DEPARTAMENTO
DE MEDICINA. HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO “ANTONIO MARÍA
PINEDA”, ABRIL’02-ABRIL’03
Trabajo presentado para optar al grado de
Especialista
Por: PEDRO PABLO PIÑA ZAMBRANO
Barquisimeto, 2004.
iii
EFICACIA DEL VALSARTÁN VERSUS QUINAPRIL SOBRE LA
MICROALBUMINURIA EN PACIENTES HIPERTENSOS. DEPARTAMENTO
DE MEDICINA. HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO “ANTONIO MARÍA
PINEDA”, ABRIL’02-ABRIL’03
Por: PEDRO PABLO PIÑA ZAMBRANO
Trabajo de grado aprobado
_______________________________ ______________________________
José Orosimbo Martínez Vanel Machuca
Tutor Jurado
________________________________
José Ernesto Moros Guedez
Jurado
Barquisimeto_____de________________de 2004
INDICE
Pág. ÍNDICE DE CUADROS iv
RESUMEN v
INTRODUCCIÓN 1
CAPÍTULO
I EL PROBLEMA 2
Planteamiento del Problema 2
Objetivos 5
General 5
Específicos 5
Justificación 5
II MARCO TEÓRICO 7
Antecedentes de la Investigación 7
Bases Teóricas 12
Operacionalización de las Variables 16
III MARCO METODOLÓGICO 17
Diseño y Tipo de Investigación 17
Población y Muestra 17
Técnicas e Instrumentos de Recolección de Datos 18
IV RESULTADOS 19
V ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 25
VI CONCLUSIONES 29
VII RECOMENDACIONES 30
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 31
ANEXOS 36
A. Currículum Vitae del Autor 36
B. Consentimiento Informado 37
C. Instrumento de Recolección de Datos 38
iv
INDICE DE CUADROS
Pág Tabla 1. Efectos de los inhibidores de la ECA sobre la proteinuria y progresión a IRC. 8 Cuadro 1: Distribución de los pacientes estudiados según variables antropométricas 19 Cuadro 2: Variación temporal de la microalbuminuria según la eficacia de los medicamentos estudiados 21 Cuadro 3: Variación temporal de la creatinina según la eficacia de los medicamentos estudiados 23
v
UNIVERSIDAD CENTRO OCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO” DECANATO DE MEDICINA
POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA
EFICACIA DEL VALSARTÁN VERSUS QUINAPRIL SOBRE LA
MICROALBUMINURIA EN PACIENTES HIPERTENSOS. DEPARTAMENTO
DE MEDICINA. HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO “ANTONIO MARÍA
PINEDA”, ABRIL’02-ABRIL’03
Autor: Pedro Pablo Piña Zambrano
Tutor: José Orosimbo Martínez
RESUMEN
Se condujo un ensayo clínico para determinar la eficacia del Valsartán versus la del Quinapril en pacientes hipertensos sin ninguna otra comorbilidad. Metodología: Se asignó al azar, a 60 pacientes a recibir Valsartán (n= 30; 80 – 320 mg) ó Quinapril (n=30; 10 – 40 mg) y se les hizo seguimiento por espacio de 12 semanas con controles de presión arterial, microalbuminuria y creatinina sérica cada 4 semanas; duplicando las dosis de los medicamentos si no se obtenía adecuada respuesta antihipertensiva (< 140/90). Resultados: Ambos grupos fueron similares en cuanto a sus características basales. Tanto el Quinapril como el Valsartán fueron igualmente eficaces en disminuir la microalbuminuria con respecto a los valores iniciales (p<0,05), y no hubo diferencias significativas entre los tratamientos con respecto a este parámetro. De igual manera ambos medicamentos, redujeron la creatinina sérica con respecto a los valores iniciales del estudio, sin embargo el Quinapril produjo una reducción significativa de ésta (p = 0,042), hallazgo que no se evidenció en el grupo que recibió Valsartán (p = 0,29). Conclusión: En pacientes hipertensos con microalbuminuria, sin ninguna otra comorbilidad, tanto el Quinapril como el Valsartán son igualmente eficaces en disminuir dicha proteinuria y ambos medicamentos estabilizan la función renal expresada por la creatinina, si bien sólo el Quinapril la redujo significativamente con respecto a sus valores basales.
1
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo
occidental y tienen la particularidad que básicamente son multifactoriales y no obedecen a
patrones rígidos de presentación, variando según la presencia o ausencia de factores y
marcadores de riesgo que pueden estar afectando la aparición y evolución de la patología en
cuestión.
Entre estas patologías destaca la hipertensión arterial ya que representa uno de los
factores de riesgo más evidentes de enfermedad cardíaca, renal y cerebral; además de que
puede ser fácilmente detectable en la población y es susceptible de ser controlada, esto la
convierten en un objetivo para el clínico donde enfocar sus esfuerzos para lograr un mejor
control de ésta; de hecho la hipertensión es la segunda causa más frecuente de insuficiencia
renal crónica terminal en el mundo occidental, de tal manera que se hace necesario un
conocimiento más profundo de las intervenciones terapéuticas actuales así como las
ventajas y desventajas que tengan o no dichas intervenciones en determinado momento.
En este sentido se hace necesaria la búsqueda de marcadores precoces de daño
orgánico resaltando así la microalbuminuria como un marcador accesible ya que refleja
daño a las estructuras arteriolares y glomerulares del riñón. Con respecto a este particular
los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II y los bloqueadores de sus
receptores han demostrado sus beneficios en cuanto al retardo de la progresión de la
enfermedad renal crónica terminal, pero principalmente en pacientes con diabetes mellitus,
no así en hipertensos sin otra comorbilidad, por lo que de manera estricta, sus resultados no
son extrapolables a estos pacientes, surgiendo la necesidad de realizar estudios en este
sentido.
En la presente investigación se estudió la eficacia de un inhibidor de la enzima
convertidora de la angiotensina II y un bloqueador de sus receptores comparando la
evolución temporal de la microalbuminuria y creatinina sérica, esperando aportar
información que permita discernir de una manera más racional el tratamiento de pacientes
hipertensos con disfunción renal sin otra comorbilidad.
2
CAPÍTULO I
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La hipertensión arterial se define como una presión arterial sistólica mayor o igual a
140 mmHg, una presión arterial diastólica mayor o igual a 90 mmHg o estar tomando
fármacos antihipertensivos (JNC VII, 2.003). Es el factor de riesgo modificable más
importante para enfermedad cardiovascular (Pontremoli, 2.004). La relación entre
hipertensión arterial y riesgo cardiovascular ha sido reconocida durante mucho tiempo. Esta
relación es fuerte, continua, consistente, independiente, predictiva y etiológicamente
significativa para aquellos pacientes con y sin cardiopatía coronaria. Se estima que un 25%
de los adultos norteamericanos son hipertensos (JNC VII, 2.003), de ellos un 50% sabe que
lo es; de éstos últimos sólo la mitad tiene un tratamiento farmacológico y de esta mitad un
30% tiene su hipertensión controlada. Si estas cifras se extrapolaran a la población
venezolana resultaría que de 8.400.000 posibles hipertensos, sólo 630.000 estarían
adecuadamente controlados de su hipertensión; más aún, en nuestro país, desde 1.961 las
enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte y para 1.989 la enfermedad
hipertensiva causó 2.255 defunciones, lo cual representó el 9,6% de la mortalidad atribuida
a enfermedades cardiovasculares (Fragachán et al 2.001). Estas cifras demuestran que se
hace necesaria una vigilancia más estrecha de esta patología y de las condiciones que la
acompañan.
La decisión de instaurar un tratamiento farmacológico a un paciente no sólo va a
depender del nivel de presión arterial que tenga ese individuo, sino de factores que pudieran
estar afectando en mayor o menor medida la posible respuesta a ese tratamiento, de hecho
el grado de elevación de la presión arterial debe ser factor secundario a la hora de elegir el
tratamiento, si existen factores asociados que pudieran estar afectando órganos blanco
como cerebro, corazón y riñón. Esto es importante porque el daño orgánico subclínico a
3
menudo precede y predice el desarrollo de eventos mórbidos; así, los pacientes con
hipertrofia ventricular izquierda tienen mayor riesgo de eventos coronarios o enfermedad
cerebrovascular que aquellos que no la tienen (Ghali, 1.998). De manera similar, los
pacientes con aterosclerosis carotídea muestran más eventos cardiovasculares que aquellos
que no la exhiben (O’Leary, 1.999). Otro de esos factores es la afectación renal siendo la
hipertensión arterial la segunda causa más frecuente de falla renal terminal, sólo superada
por la diabetes mellitus, de hecho, los eventos cardiovasculares son la principal causa de
muerte de pacientes con función renal deteriorada, y entre éstos la hipertensión es
considerada la principal determinante en la morbimortalidad exhibida por ellos (Catena et
al, 2.000). De allí la conveniencia de contar con un marcador precoz de daño hipertensivo
renal. A tal fin, uno de los que mayor relevancia ha tenido en los últimos tiempos es la
microalbuminuria, término erróneo usado para describir la excreción anormalmente elevada
de albúmina por la orina superior al percentil 90 para la distribución normal de la población
estudiada, o de manera cuantificada, más de 30 mg/24 hrs ó más de 20 µg/min (Johnsen et
al, 1.999). Muchos datos sugieren que la microalbuminuria es de valor como índice de daño
vascular especialmente en hipertensión y diabetes y hay creciente información sobre su
asociación con factores de riesgo cardiovasculares tradicionales y predictiva de muerte en
estos pacientes (Yuyun et al 2.004); esto la hace un índice simple, económico y fácil de
interpretar que refleja anormalidades endoteliales en enfermedades cardiovasculares. En
hipertensión no complicada, se piensa que el principal determinante de la microalbuminuria
es un aumento de la carga hemodinámica sistémica; mientras que en grados más severos de
hipertensión, el aumento de la permeabilidad glomerular como parte de una disfunción
vascular generalizada, es la responsable del aumento en la excreción urinaria de albúmina,
especialmente si se asocia a anormalidades metabólicas (Olsen et al, 2.002). Pero ya sea
que refleje cambios hemodinámicos intrarrenales o una debilidad del capilar glomerular
secundaria a la hipertensión misma es recomendable establecer un control riguroso de la
presión arterial y demás factores de riesgo cardiovasculares en los pacientes que presenten
microalbuminuria entre sus parámetros de laboratorio (Jensen et al, 2.000). Es en este punto
que entran en juego las medidas farmacológicas, de las que ha habido un tremendo auge en
4
cuanto a la realización de estudios y ensayos terapéuticos. Entre estos estudios se destacan
los que han involucrado inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II (IECA) y
los bloqueadores de sus receptores (ARA – II), que han demostrado disminución en la
progresión de la enfermedad renal así como en la microalbuminuria y en otros parámetros
del funcionalismo renal (O’Keefe et al, 2.001), pero sin una comparación directa entre uno
y otro (Laverman et al, 2.004).
Bajo esta perspectiva se condujo un estudio con el propósito de comparar un IECA
(Quinapril) versus un ARA – II (Valsartán), en el funcionalismo renal de pacientes
hipertensos con microalbuminuria que acudieron al Hospital Central Universitario
“Antonio María Pineda”, durante el lapso Abril 2002-Abril 2003; específicamente se
evaluó la capacidad de dichos agentes en retardar o estabilizar el deterioro del daño
glomerular expresado en la excreción anormal de albúmina y creatinina sérica, con el
objeto de establecer una comparación clínica que permita obtener un mejor perfil de estos
medicamentos y ayudar en la decisión de instaurar una u otra terapia.
5
OBJETIVOS
a) General:
Comparar los efectos sobre el funcionalismo renal, microalbuminuria y creatinina
sérica, de un ARA - II (Valsartán) con los de un IECA (Quinapril) en pacientes hipertensos
que acuden al Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”. Lapso Abril 2.002 –
Abril 2.003.
b) Específicos:
1. Establecer las características antropométricas, clínicas y de laboratorio de los
pacientes estudiados.
2. Establecer la eficacia del Valsartán contra la del Quinapril con base en la
disminución o estabilización de la excreción urinaria de albúmina en los pacientes
estudiados.
3. Establecer la eficacia del Valsartán contra la del Quinapril con base en la
disminución o estabilización de la creatinina sérica en los pacientes estudiados.
JUSTIFICACIÓN
En los últimos años múltiples estudios han demostrado la necesidad de una mayor y
más agresiva reducción de la presión arterial por debajo de los niveles que tradicionalmente
han sido aceptados como indicativos de ser hipertenso (<140/90 mmHg) (JNC VII, 2.003).
El énfasis en disminuir la presión arterial sistólica a menos de 130 y la diastólica a menos
de 85 mmHg en pacientes con enfermedad cardiovascular o diabetes, ha sido basado en la
evidencia de que la intervención temprana en éstos pacientes, puede disminuir el riesgo de
enfermedad vascular progresiva y daño a órgano blanco (JNC VII, 2.003).
Es así, como al evaluar la evidencia actual sobre la terapéutica antihipertensiva en
pacientes con enfermedad vascular y más específicamente con daño renal, encontramos que
destacan cuatro estudios, por la evidencia que aportan a la práctica diaria de estos pacientes.
Con el Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study (HOPE Study Group, 2.000),
6
por primera vez se tiene evidencia que en pacientes de alto riesgo, la adición de un IECA
provee un beneficio en la reducción de la morbimortalidad, aún con modestas reducciones
en las cifras de tensión arterial. Esta es por lo tanto, la primera evidencia que apoya el
concepto de que los IECA previenen enfermedad cardiovascular, y más en concreto el
deterioro de la función renal (Weir y Blantz, 2.001). Los otros tres estudios [(Parving et al,
2.001), (Brenner et al, 2001), y (Lewis et al, 2.001)], evaluaron ARA – II en pacientes con
diferentes grados de afectación renal y obtuvieron menores niveles de proteinuria, menores
tasas de declinación de la función renal y un retardo en la aparición de enfermedad renal
terminal. En ambos grupos de estudio la mejoría en la función renal no puede ser explicada
únicamente por los efectos de las drogas sobre la presión arterial. Otro punto que se destaca
en estos estudios es el hecho de que el punto final primario de ellos no fue uno de tipo
cardiovascular, sino de funcionalismo renal.
Ahora bien, se destacan dos puntos importantes: en los estudios donde se evaluaron
los ARA – II, no hubo una comparación directa con los IECA y por lo tanto, no se puede, a
priori hacer una recomendación absoluta sobre la superioridad de uno respecto al otro
(Laverman et al, 2.004); de hecho se excluyó de los estudios a los pacientes que estuvieran
recibiendo IECA. Por otra parte, estos estudios han incluido principalmente pacientes
diabéticos, de allí que la extrapolación de estos resultados a hipertensos sin diabetes sería al
menos cuestionable, ya que la hipertensión y la diabetes no son sinónimos
fisiopatológicamente hablando, y al explorar la información concerniente a los mecanismos
involucrados en el daño renal ocasionado por estas dos entidades estas patologías pueden
no ser equivalentes o intercambiables y asimismo su enfoque terapéutico (Opie, 2.001).
Sobre la base de lo anteriormente expuesto, se justificó el presente estudio, para
comparar directamente un IECA (Quinapril) y un ARA – II (Valsartán) cuyo punto final
fue la evaluación de la reducción de la progresión de enfermedad renal o al menos, su
estabilización, expresada en microalbuminuria y creatinina sérica en pacientes con
hipertensión estadío 1 y sin presencia de diabetes mellitus u otras comorbilidades.
7
CAPÍTULO II
MARCO TEÓRICO
Antecedentes de la Investigación
Las dos principales causas de insuficiencia renal crónica terminal en el mundo
occidental son la diabetes mellitus y la hipertensión arterial (Pastan y Bailey, 1.998). Antes
de la introducción de los agentes nefroprotectores, la muerte en éstos pacientes ocurría
entre 5 – 10 años luego de que se desarrollaba proteinuria franca (Parving et al, 1.983), y
las dos principales estrategias para la prevención primaria eran el control de la glicemia y
de la presión arterial, especialmente con agentes que afectaran directamente el sistema
renina angiotensina aldosterona.
1.- IECA como agentes nefroprotectores: Estos fármacos han demostrado ser
nefroprotectores tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos. En un estudio
(Maschio et al, 1.996), 583 pacientes con insuficiencia renal crónica fueron randomizados a
recibir tratamiento con benazepril o placebo durante un período de tres años. El estudio
encontró que los puntos finales combinados de duplicar la creatinina sérica basal o la
necesidad de utilizar diálisis para el control de la insuficiencia renal crónica fueron
reducidos en un 53% en aquellos que recibían el IECA. Sin embargo la reducción del riesgo
no se ajustó para el beneficio adicional de reducir la presión arterial en quienes recibían el
IECA. En otro estudio, (The GISEN Group, 1.997) 352 pacientes con insuficiencia renal
crónica no diabética fueron asignados, al azar, a recibir ramipril o placebo, ambos grupos
con similar control de cifras tensionales. Los pacientes con una proteinuria basal ≥3g/día y
asignados a recibir ramipril lograron una estabilización significativa de la tasa de filtración
glomerular lo que llevó a una finalización temprana del tratamiento con placebo en el
estudio. Se modificó el protocolo del estudio y a estos pacientes les asignaron recibir la
8
droga estudiada y se encontró una reducción significativa en la tasa de declinación de falla
renal. Los pacientes que recibieron ramipril desde el inicio del estudio tuvieron un menor
riesgo de desarrollar insuficiencia renal crónica terminal comparados con aquellos que
fueron cambiados a recibir la droga luego de modificar el protocolo. Además estos
pacientes no progresaron a insuficiencia renal crónica Terminal entre los 36 y 54 meses de
seguimiento del estudio. Un aspecto importante del estudio lo constituyó el hallazgo de que
un pequeño número de pacientes con proteinuria ≤3g/día (n = 186) los cuales fueron
seguidos por una mediana de 31 meses. En este grupo de pacientes el tratamiento con IECA
redujo significativamente la incidencia de insuficiencia renal crónica terminal. Esto abrió la
posibilidad del uso de estos agentes independientemente de la presencia de una proteinuria
en rango nefrótico.
La protección renal específica por IECA comparada con otros regímenes
antihipertensivos no ha sido consistentemente demostrada en pacientes con diabetes
mellitus tipo 1.
Puntos Finales Renales
Estudio N Tratamiento (IECA vs.) Proteinuria Función Renal IRCT
Walker et al, 1.992 134 Diurético No mejoró No estabilización No determinada
Ravid et al, 1.993 94 Placebo Mejoró Estabilizada No determinada
Lebovitz et al, 1.994 121 Terapia Convencional Mejoró Estabilizada No determinada
Bakris et al, 1.996 34 Terapia Convencional No Mejoró No estabilización No determinada
Ahmad et al, 1.997 103 Placebo Mejoró No estabilización No determinada
Nielsen et al, 1.997 43 Betabloqueador Mejoró No estabilización No determinada
UKPDS SG, 1.998 758 Betabloqueador No Mejoró No estabilización No determinada
Estacio et al, 1.998 470 Calcioantagonista No Mejoró No estabilización No determinada
Fogari et al, 1.999 107 Calcioantagonista Mejoró No estabilización No determinada
Ruggenenti et al, 2.000 27 Terapia Convencional No determinada Empeoró No Mejoró
HOPE Study, 2.000 3.577 Placebo Mejoró No determinada No Mejoró
Tabla 1. Efectos de los Inhibidores de la ECA sobre la Proteinuria y Progresión a IRC (Brenner y Zagrobelny, 2.003).
9
Como se muestra en la tabla 1, la reducción de la proteinuria con la correspondiente
estabilización en la función renal fue observada sólo en tres estudios [Ravid et al (1.993),
Lebovitz et al (1.994) y Bakris et al (1.996)]. En otros estudios, la reducción de la
proteinuria no fue asociada a una estabilización de la función renal [Ahmad et al (1.997),
Nielsen et al (1.997), Fogari et al (1.999)]. Otros tres estudios no mostraron ni disminución
en la proteinuria ni estabilización de la función renal [Bakris et al (1.996), UKPDS Study
Group (1.998), y Estacio et al (1.998)]. Mas aún, la mayoría de estos estudios no evaluaron
el efecto de la terapia con el IECA sobre la progresión a la insuficiencia renal crónica
terminal. De los dos estudios que sí evidenciaron reducción en la microalbuminuria,
ninguno mostró que los IECA previnieran o retardaran la progresión a insuficiencia renal
crónica terminal [Ruggenenti et al (2.000) y HOPE Study Investigators (2.000)]. En el
subestudio MICRO- HOPE (HOPE Study Investigators, 2.000) se evaluó la
microalbuminuria, y los resultados cardiovasculares y renales con el ramipril, éste
disminuyó la progresión de microalbuminuria a nefropatía franca pero falló en reducir la
incidencia de insuficiencia renal crónica terminal. De manera similar, la evaluación a largo
plazo, de la proteinuria en nefropatías no diabéticas en el estudio de Ruggenenti et al
(2.000), mostró estabilización de la tasa de filtración glomerular, pero ningún beneficio
sobre la progresión a insuficiencia renal crónica terminal.
2.- ARA – II como agentes nefroprotectores: Varios estudios han mostrado que los ARA
– II reducen la progresión de normoalbuminuria a microalbuminuria y de ésta a nefropatía
franca. Los más recientes incluyen el IRMA 2 (Parving et al, 2.001) y el MARVAL Trial
(Vigerti et al, 2.002). Los resultados de cada uno de estos estudios son consistentes con los
resultados de estudios previos usando IECA, otros ARA – II o combinaciones de cada uno
de estos agentes.
En el IRMA 2, 590 pacientes diabéticos tipo 2 con microalbuminuria persistente
(20–200 µg/min) y creatinina sérica ≤1,5mg/dL en hombres y ≤1,1mg/dL en mujeres,
fueron randomizados a recibir placebo, irbesartán 150 mg OD, o irbesartán 300 mg OD en
un período de 2 años. La dosis se ajustó cada dos semanas para lograr una presión arterial
10
de menos de 135/85 mm Hg. Treinta pacientes en el grupo placebo desarrollaron nefropatía
franca en comparación con 10 en el grupo de irbesartán 300 mg (p < 0,001). Diecinueve
pacientes en el grupo de irbesartán 150 mg desarrollaron nefropatía pero no fue
estadísticamente significativa. La restauración a normoalbuminuria fue 34% en el grupo de
irbesartán 300 mg (p < 0,006), 24% en el grupo de irbesartán 150 mg, y 21% en el grupo
placebo.
En el MARVAL Trial, 322 pacientes con microalbuminuria (con o sin hipertensión)
fueron randomizados a recibir valsartán 80 mg OD o amlodipina 5 mg sobre un período de
24 semanas; cuando fue necesario se dobló la dosis para lograr una presión arterial de
menos de 135/85 mm Hg. La media geométrica de la excreción urinaria de albúmina del
nivel basal al final del estudio fueron 58.0 a 32.3 µg/min para el grupo valsartán y 55.4 a
50.7 µg/min para el grupo amlodipina (P < 0,001). La normoalbuminuria fue restaurada en
más sujetos del grupo valsartán (29,9%) comparados con el grupo amlodipina (14,5%).
Ambos grupos lograron similar reducción de la presión arterial.
Otros dos estudios evaluaron el bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona
con ARA – II en pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía franca. El IDNT (Lewis et al,
2.001) evaluó los efectos del irbesartán sobre la morbimortalidad cardiovascular y renal
versus terapia convencional o amlodipina. Se randomizaron 1.715 pacientes a recibir
irbesartán a dosis titulada de 75 a 300 mg OD; amlodipina 2,5 a 10 mg OD o placebo. El
punto final primario fue el tiempo a un primer evento nombrados así: duplicar el valor basal
de la creatinina sérica, desarrollo de insuficiencia renal crónica terminal (trasplante renal,
necesidad de diálisis, o creatinina sérica ≥6,0 mg/dL) o muerte por todas las causas. El
punto final secundario fue el tiempo a un primer evento nombrados así: infarto al miocardio
fatal o no fatal, hospitalización por insuficiencia cardíaca, enfermedad vascular cerebral,
amputación de miembros o revascularización (cardíaca, carotídea o vascular periférica).
Para aquellos sujetos que recibieron irbesartán, el riesgo relativo para alcanzar el punto
final primario fue 19% menos que en el grupo placebo (p = 0,02) y 23% menos que en el
grupo amlodipina (p = 0,006). El riesgo relativo de duplicar el valor basal de la creatinina
11
sérica fue 29% menos en el grupo irbesartán versus el grupo placebo (p = 0,009) y 39%
menos versus la amlodipina (p < 0,001). No hubo diferencias significativas en los puntos
finales primarios entre los grupos amlodipina y placebo. El riesgo relativo para desarrollo
de insuficiencia renal crónica terminal fue 17% menos para aquellos que recibieron
irbesartán comparados con el grupo placebo y 24% menos comparado con el grupo de
amlodipina. De manera similar, el riesgo relativo para desarrollar insuficiencia renal
crónica terminal no presentó diferencias significativas entre los grupos amlodipina y
placebo. El punto final secundario, morbimortalidad cardiovascular, no mostró diferencias
significativas entre los diferentes grupos del estudio.
El otro estudio, el RENAAL (Brenner et al, 2.001), se llevó a cabo para determinar
si el losartán, ya sea solo o en combinación con terapia antihipertensiva convencional,
reducía el número de pacientes diabéticos tipo 2 que desarrollaran insuficiencia renal
crónica terminal, doblaran la concentración de creatinina basal o fallecieran comparados
con placebo. Al igual que en el INDT, el punto final primario del estudio fue el tiempo a un
primer evento compuesto de duplicar el valor de la creatinina basal, insuficiencia renal
terminal y muerte; entendiéndose por insuficiencia renal crónica terminal la necesidad de
diálisis crónica o de trasplante. El punto secundario, morbimortalidad cardiovascular, fue
un compuesto de infarto al miocardio, accidente cerebral vascular, primera hospitalización
por insuficiencia cardíaca o angina inestable, revascularización coronaria o periférica, y
muerte por cualquier causa cardiovascular. Otros puntos secundarios fueron cambios en la
proteinuria y progresión de la enfermedad renal. En el estudio, 1.513 pacientes fueron
randomizados a recibir 50 – 100 mg de losartán o placebo una vez al día. El tratamiento con
el losartán redujo en un 16% el punto final primario compuesto de doblar la concentración
basal de creatinina sérica (P = 0,002), desarrollar insuficiencia renal crónica terminal (p =
0,006) o muerte (p = 0,010). Los cambios en la proteinuria disminuyeron en un 35% en el
grupo que recibía losartán y se incrementó ligeramente en el grupo placebo (p = 0,0001).
Asimismo el losartán disminuyó la tasa de pérdida de la función renal en un 18%
comparado con el placebo. No hubo diferencias significativas en el punto final secundario
12
referente a la morbimortalidad cardiovascular, aunque sí en el correspondiente a las
hospitalizaciones por falla cardíaca donde el grupo losartán redujo en un 35% dichas
hospitalizaciones (p = 0,005).
Los datos obtenidos del análisis de los estudios descritos demuestran un claro
beneficio en el funcionalismo renal del bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona
en pacientes hipertensos o normotensos ya sean o no diabéticos; ahora bien, en estos
estudios no se han comparado entre sí dichos agentes, de hecho, en el RENAAL, se excluyó
a quienes estuvieran recibiendo inhibidores de la ECA. De manera similar, estos estudios se
enfocan básicamente en pacientes diabéticos y no en hipertensos, de allí que una vez
establecido que estos agentes ejercen un efecto benéfico en el funcionalismo renal, faltaba
determinar la eficacia de agentes de ambas clases de medicamentos comparándolos entre sí
y en pacientes no diabéticos, sino hipertensos sin ninguna otra patología. De allí la
justificación del presente estudio.
Bases Teóricas:
El término microalbuminuria hace referencia a la excreción anormalmente elevada
de albúmina por la orina, más del percentil 90 para la distribución normal de una población,
o de manera cuantificada, más de 30 mg/24 hrs ó más de 20 µg/min (Johnsen et al, 1.999).
En condiciones de reposo apenas se identifica cantidad alguna de albúmina en la orina (<
30 mg/24 hrs.) (Mimram et al, 1.994). Sin embargo puede variar en el día tanto como un
40% de su valor basal (Lydakis et al 1.998), de allí que las medidas en orina de 24 horas
tengan la menor probabilidad de tener variaciones. En un estudio, por ejemplo, los
coeficientes de variación diaria en colecciones de orina de 24 horas, fueron 50%, 58% y
44%, respectivamente; es por ello que para catalogar un paciente de manera convincente
como proteinúrico en muestras aisladas, se debe tomar más de una muestra (Metcalf et al,
1.992).
En las fases iniciales de la lesión renal, la primera proteína que traspasa la
membrana glomerular y que se detecta es la albúmina. Por esta razón la detección precoz de
13
ella refleja daño precoz, en tanto que en fases tardías además de ésta se detectan otras
proteínas distintas y se habla de proteinuria. Esto se explica de la siguiente manera: las
fracciones más grandes de proteínas excretadas en la orina normal consisten en las
proteínas de Tamm-Horsfall, las cuales se originan en las células tubulares renales. Las
proteínas plasmáticas de menor masa, como la insulina, parathormona, lisozima, β2-
microglobulina y tripsinógeno son fácilmente filtradas a través del glomérulo y
reabsorbidas por las células tubulares; y por lo tanto un incremento en su excreción urinaria
indica daño tubular. Por otra parte, las proteínas plasmáticas de tamaño mediano (40-150
kDa) son excluidas casi en su totalidad del ultrafiltrado glomerular y por lo tanto cualquier
detección urinaria de ellas indica alteración de la barrera glomerular. En este grupo se
encuentran la albúmina, transferrina, inmunoglobulina G, ceruloplasmina, α1-
glicoproteínas y las partículas HDL (Lydakis et al 1.998). De manera estricta se debe
definir la microalbuminuria como la excreción por encima del percentil 95 para la
población que se estudia, usando las mismas técnicas y procedimientos para su detección en
ella (Lydakis et al 1.998). Por ejemplo, en un estudio poblacional en Nueva Zelanda usando
muestras al azar de 5.670 sujetos, se encontró que la concentración de excreción urinaria de
albúmina en el percentil 97,5 fue de 28 mg/L para hombres, y de 29 mg/L para las mujeres
(Metcalf et al, 1.992).
En la hipertensión arterial ciertas condiciones hemodinámicas específicas pueden
llevar al escape incrementado de albúmina, por ejemplo, un flujo plasmático renal bajo
(FPR), con mantenimiento de la tasa de filtración glomerular (TFG) y aumento de la
resistencia vascular periférica (RVP), sugieren un aumento en la fracción de filtración
[(Lydakis et al 1.998), (Metcalf et al, 1.992)]. Mayores TFG han sido documentadas en
pacientes hipertensos con microalbuminuria en comparación a otros sin ella (Cottone et al,
1.994). Esta hiperfiltración puede también estar presente del 10 al 15% de pacientes recién
diagnosticados como hipertensos (Mimram y Ribstein, 1.993). De hecho la presión arterial
se correlaciona con la excreción urinaria de albúmina (EUA) en pacientes hipertensos y
probablemente en normotensos (Knight et al, 2.003); tanto en los valores sistólicos como en
14
los diastólicos (Giaconi et al, 1.989); sin embargo en otro estudio compuesto por 5.349
pacientes sólo se encontró correlación positiva con la presión arterial diastólica por encima
de 78,8 mmHg (Gerber et al, 1.992). Por otro lado, se ha descrito una angiopatía
generalizada en la hipertensión, relacionada a disfunción endotelial cuya principal
característica es el paso transvascular sistémico de albúmina (Chin BSP y Lip GHY, 2.001).
Cuando se estudia la prevalencia de microalbuminuria e hipertensión, esta varía
grandemente, según los estudios que se valoren (Pontremoli et al, 1.997), entre el 11%
(Giaconi et al, 1.989) al 40% (Bigazzi et al, 1.992), o aún más dependiendo de el número de
pacientes estudiados, severidad de la hipertensión, edad, raza, y coexistencia de trastornos
renales (Redon et al, 1.991); esto refleja la heterogeneidad de los pacientes estudiados. De
hecho la microalbuminuria se correlaciona de manera estrecha en pacientes hipertensos con
mayor masa ventricular izquierda (Redon et al, 1.991), consumo de cigarrillos, índice de
masa corporal y dislipidemia (Agewall et al, 1.993), así como grosor de la íntima y media
de la carótida (Bigazzi et al, 1.995). En un estudio que involucró 11.343 pacientes
hipertensos, no diabéticos, la prevalencia de microalbuminuria fue del 30%. El análisis
mostró que los pacientes con ésta con respecto a los que no la presentaban, tenían una
mayor prevalencia de hiperlipidemia (57,4% vs. 52,2%), enfermedad arterial coronaria
(31% vs. 22,4%), enfermedad vascular periférica (7,3% vs. 4,9%), infarto miocárdico (7%
vs. 4%), y enfermedad vascular cerebral (ACV) (5,8% vs. 4,2%). Además, fue un factor de
riesgo independiente de la edad, duración de la hipertensión y grado de elevación de la
misma (Agrawal et al, 1.996).
La microalbuminuria también se ha postulado como marcador de daño endotelial
generalizado, en concordancia con los estudios que muestran que la concentración de
albúmina urinaria se corresponde con una elevación del factor VII, von Willebrand y
trombomodulina, lo cual conformaría un estado procoagulable en estos pacientes (Kario et
al, 1.996).
A la luz de este panorama, se plantea que siendo tan extensiva la correlación entre
microalbuminuria e hipertensión, se debe intervenir para alterar la evolución de ella. Entre
estas intervenciones destacan los IECA y los ARA - II, ya que como se ha visto, han
15
demostrado en varios ensayos clínicos que pueden retardar la progresión de enfermedad
renal terminal, principalmente en aquellos con nefropatía diabética. La inhibición de la
angiotensina II determina un descenso de la presión arterial por la reducción de las
resistencias vasculares generales (Gavras y Gavras, 2003). La vasodilatación afecta de
preferencia, a los órganos vitales cuyos vasos son más sensibles a los efectos de la
angiotnesina que los de las vísceras abdominales y los tejidos músculo – cutáneos. El
bloqueo de la angiotensian también determina una redistribución del flujo sanguíneo
regional dentro de los diferentes órganos. En los riñones aumenta el flujo sanguíneo,
dilatándose más las arteriolas aferentes que las eferentes; esto reduce la presión
intraglomerular, lo cual explica las accioines antiproteinúricas y nefroprotectoras del
bloqueo angiotensínico, que trascienden de las imputables al descenso exclusivo de la
presión arterial. Así mismo, se justifica la disminución de la tasa de filtración glomerular
que, en caso de estenosis bilateral de la arteria renal o destenosis de la arteria de un riñón
solitario, puede ocasionar una insuficiencia renal funcional. Estas drogas han demostrado
que sus efectos son independientes de sus propiedades antihipertensivas y deben ejercer su
acción por otras vías tales como la disminución de la presión intraglomerular o alteraciones
en la selectividad o permeabilidad glomerular, por lo tanto se especula que otros fármacos
que bloqueen el sistema renina angiotensina aldosterona en diferentes lugares podrían tener
efectos aditivos en disminuir la proteinuria, como sería el caso de la espironolactona al
reducir los efectos fibroproliferativos de la aldosterona y angiotensina o ambos.
Toda esta cantidad de información representa nuestro conocimiento sobre el
tratamiento antihipertensivo agresivo y temprano en pacientes predispuestos o con
enfermedad cardiovascular manifiesta, de allí que los verdaderos retos que enfrenta el
médico son las condiciones que en una u otra forma modifican este enfoque terapéutico
precoz, así como el cambio y la adopción de estrategias que permitan no sólo la
disminución de las cifras de tensión arterial, sino la prevención de daño a órgano blanco.
16
Operacionalización De Variables
Variable Definición Categoría Indicador
Hipertensión Arterial PAS ≥ 140 mmHg o
PAD ≥ 90 mmHg
Normal
Prehipertensión
Estado 1
Estado 2
PAS: < 120 ó PAD: < 80
120-139 ó 80-89
140-159 ó 90-99
≥ 160 ó ≥ 100
Drogas Quinapril
Valsartán
10-40 mg
80-320 mg
Microalbuminuria EUA > 30 mg/24 hrs. Normal
Elevada
≤ 30 mg/24 hrs.
> 30 mg/24 hrs.
Creatinina Sérica Niveles séricos de Creatinina Normal
Elevada
0,7-1,4 mg/dL.
≥ 1,5 mg/dL.
17
CAPÍTULO III
MARCO METODOLÓGICO
Diseño y Tipo de Investigación
Correspondió a un ensayo clínico controlado, prospectivo, aleatorizado, doble ciego
(Pineda et al, 1.994), en el cual a los pacientes hipertensos con microalbuminuria que
acudieron a las consultas de Medicina Interna del Departamento de Medicina del Hospital
Central Universitario “Antonio María Pineda”, en el lapso Abril 2.002 – Abril 2.003; se les
indicó, al azar, monoterapia con Quinapril o Valsartán 10 mg y 80 mg vía oral, diarios
respectivamente, duplicando la dosis, en miligramos, en evaluaciones cada cuatro semanas
de no lograr cifras de presión arterial inferiores a 130/85 mm Hg.
Población y Muestra
La población se conformó por todos los pacientes hipertensos estadíos 1 y 2,
hombres o mujeres, con edades comprendidas entre 18 y 65 años, que acudieron a las
consultas de Medicina Interna del Departamento de Medicina del Hospital Central
Universitario “Antonio María Pineda”, durante el lapso Abril 2.002 – Abril 2.003; los días
de lunes a viernes, en cualquier momento del día.
Se excluyeron los siguientes pacientes:
1. Hipertensos estadío 3 ó con medicación antihipertensiva un mes previo al
reclutamiento.
2. Diabéticos.
3. Historia de insuficiencia cardíaca, infarto miocárdico o enfermedad cerebrovascular
en los tres meses previos al reclutamiento.
4. Nefrópatas por cualquier causa.
18
La muestra del estudio fue no probabilística intencional, incluyendo todos los
pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y no tuvieron alguno de
exclusión, se dividieron, al azar, en dos grupos: uno que recibió Quinapril y otro que
recibió Valsartán. Ambos grupos estuvieron compuestos de 30 individuos cada uno para
darle poder estadístico suficiente. Dicha muestra viene dada por la prevalencia de la
hipertensión (25%) en adultos y de microalbuminuria (10 – 40%) (Pontremoli et al,
1.997) en dichos pacientes para un 95% de confianza para los resultados obtenidos. Se
abordaron los pacientes en cualquiera de las consultas de Medicina Interna del
Departamento de Medicina y se les solicitó consentimiento por escrito para ingresar al
estudio, elaborándose una ficha (ver anexo B) en la que se vació la información clínica
y datos de laboratorio del paciente. Se le informó por vía verbal y escrita sobre las
recomendaciones para recoger las muestras para los exámenes complementarios. Para la
determinación de la microalbuminuria se cuantificó la excreción urinaria de albúmina
por inmunofluorescencia en orina de 24 horas y para la determinación de la creatinina
se utilizó un kit comercial.
Técnicas e Instrumentos de Recolección de Datos: (Ver anexo C)
Se diseñó una ficha clínica que abarcó los siguientes aspectos: Identificación del
paciente, antecedentes personales y familiares, examen físico, exámenes paraclínicos y
diagnósticos.
Análisis Estadístico
En el análisis estadístico se utilizaron los números absolutos y porcentuales como
medidas de resumen y cálculos. Un valor de p de menos de 0,05 se consideró para indicar
significancia estadística. Para analizar la eficacia, reducción de la EUA y de creatinina, de
un fármaco con respecto al otro se utilizó el test de Fisher.
19
CAPÍTULO IV
RESULTADOS
Cuadro 1: Distribución de los pacientes estudiados según variables antropométricas
Quinapril Valsartán p
Sexo Hombres (%)
13 (43.33) Mujeres (%) 17 (56.67)
Hombres (%) 18 (60)
Mujeres (%) 12 (40)
Edad (años) 52 ± 10.57 (35-69) 53.67±10.51 (37-69) 0,55
Peso (Kg) 72.17 ± 13.42 (49-99) 72.43 ± 11.59 (50-94) 0,94
Talla (m) 1.64 ± 0.08 (1.49-1.8) 1.64 ± 0.09 (1.46-1.79) 0,99
IMC (Kg/m2) 26.95 ± 5.88 (17.17-39.73) 26.99 ± 4.89 (17.3-35.82) 0,99
PAS (mmHg) 164,2 ± 8,98 (180-150) 164,17 ± 9,04 (180-150) 0,99
PAD (mmHg) 109,23 ± 7,44 (120-95) 108,50 ± 6,97 (120-100) 0,69
De los 60 pacientes estudiados, 30 correspondieron al grupo del Quinapril y 30 al
grupo del Valsartán. En el grupo de Quinapril, 13 fueron hombres (43,33%) y 17 (56,67%)
fueron mujeres. Estos pacientes tuvieron un promedio de edad de 52 años (desviación
estándar de 10,57) con un rango de edades entre 35 y 49 años. Con un promedio de peso de
72,17 Kg (desviación estándar de 13,42) variando el peso entre 49 y 99 Kg. Este grupo de
pacientes midieron en promedio 1,64 m (desviación estándar de 0,08) con un rango de
altura de entre 1,49 y 1,8 m. El índice de masa corporal (IMC) promedio de este grupo fue
de 29,95 Kg/m2 (desviación estándar de 5,88) variando entre 17,17 y 39,73 Kg/m2. La
20
presión arterial sistólica promedio en el grupo que recibió Quinapril fue de 164,2 mmHg
(desviación estándar de 8,98) y la diastólica fue de 109,23 mmHg (desviación estándar de
7,44). En tanto que en el grupo del Valsartán, 18 fueron hombres (60%) y 12 (40%) fueron
mujeres; el promedio de edad fue de 53,67 años (desviación estándar de 10,51), rango entre
37 y 69 años. El peso promedio en este grupo fue de 72,43 Kg, (desviación estándar de
11,59) con una variación de entre 50 y 94 Kg. La talla promedio para el grupo fue de 1,64
m (desviación estándar de 0,09) variando entre 1,46 y 1,79 m. El IMC promedio fue de
26,99 Kg/m2 (desviación estándar de 4,89) con un rango entre 17,30 y 35,82 Kg/m2. La
presión arterial sistólica promedio en éstos fue de 164,17 mmHg (desviación estándar de
9,04) y la diastólica fue de 108,50 mmHg con una desviación estándar de 6,97 mmHg. No
existieron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos estudiados.
21
Cuadro 2: Variación temporal de la microalbuminuria según la eficacia de los
medicamentos estudiados
Quinapril (mg/24 Hrs) Valsartán (mg/24 Hrs) p
Semana 0 111,06 ± 55,45 109,15 ± 45,11 p=0,89
Semana 4 75,66 ± 34,02 79,11 ± 29,11 p=0,82
Semana 8 69,45 ± 20,25 68,91 ± 17,12 p=0,65
Semana 12 66,87 ± 34,65 64,62 ± 28,36 p=0,39
p 0,0008 0,0002
En el cuadro número 2 se muestra la variación temporal de la Microalbuminuria en
función de los medicamentos utilizados. Al inicio del estudio los pacientes que recibieron
Quinapril tenían una microalbuminuria promedio de 111, 06 mg/24 Hrs (desviación
estándar de 55,45) y los del grupo Valsartán la microalbuminuria media fue de 109,15
mg/24 Hrs (desviación estándar de 45,11); clínicamente similares y sin diferencias
significativas entre ellos (p=0,89). A las cuatro semanas del estudio, la microalbuminuria
en el grupo que recibió Quinapril fue de 75,66 mg/24 Hrs (desviación estándar de 34,02) y
en el que se le administró Valsartán fue de 79,11 mg/24 Hrs (desviación estándar de 29,11)
con una p=0,82 entre los grupos. Para la semana 8, la microalbuminuria en el grupo
Quinapril fue de 69,45 mg/24 Hrs (desviación estándar de 20,25) y en el grupo Valsartán
fue de 68,91 mg/24 Hrs (desviación estándar de 17,12) con una p=0,65. Por último, a las 12
semanas, la microalbuminuria en los pacientes que recibieron Quinapril fue de 66,87 mg/24
Hrs (desviación estándar de 34,65) y en los que se les administró Valsartán fue de 64,62
mg/24 Hrs (desviación estándar de 28,36) con una p=0,39. Al evaluar la eficacia temporal
22
de cada uno de los medicamentos por separado, ambos disminuyeron de manera
significativa la microalbuminuria (Quinapril, p=0,0008) y Valsartán (p=0,0002) con
respecto a sus valores basales.
23
Cuadro 3: Variación temporal de la creatinina según la eficacia de los medicamentos
estudiados
Quinapril (mg/mL) Valsartán (mg/mL) p
Semana 0 0,62 ± 0,18 0,60 ± 0,18 p=0,71
Semana 4 0,57 ± 0,15 0,59 ± 0,16 p=0,82
Semana 8 0,57 ± 0,14 0,58 ± 0,15 p=0,65
Semana 12 0,53 ± 0,16 0,56 ± 0,14 p=0,39
p 0,042* 0,29 (NS)
En el cuadro número 3 se muestra la variación temporal de la creatinina en función
de los medicamentos utilizados. Al inicio del estudio los pacientes que recibieron Quinapril
tenían una Creatinina promedio de 0,62 mg/mL (desviación estándar de 0,18) y los del
grupo Valsartán fue de 0,60 mg/mL (desviación estándar de 0,18); clínicamente similares y
sin diferencias significativas entre ellos (p=0,71). A las cuatro semanas del estudio, la
creatinina en el grupo que recibió Quinapril fue de 0,57 mg/mL (desviación estándar de
0,15) y en el que se le administró Valsartán fue de 0,59 mg/mL (desviación estándar de
0,16) con una p=0,82. Para la semana 8, la creatinina en el grupo Quinapril fue de 0,57
mg/mL (desviación estándar de 0,14) y en el grupo Valsartán fue de 0,58 mg/mL
(desviación estándar de 0,15) con una p=0,65. Por último, a las 12 semanas, la creatinina en
los pacientes que recibieron Quinapril fue de 0,53 mg/mL (desviación estándar de 0,16) y
en los que se les administró Valsartán fue de 0,56 mg/mL (desviación estándar de 0,14) con
una p=0,39. Al evaluar la eficacia temporal de cada uno de los medicamentos por separado,
24
ambos disminuyeron la creatinina con respecto a sus valores basales (Quinapril, p=0,042) y
Valsartán (p=0,29), pero sólo el Quinapril la disminuyó de manera significativa.
25
CAPÍTULO V
ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS:
La evaluación de la función renal en pacientes hipertensos tiene tres propósitos. El
primero involucra definir si el paciente tiene o no compromiso renal a causa de la
hipertensión. El segundo, si se confirma la neuropatía, establecer su naturaleza y actividad.
Finalmente, el tercero, involucra establecer el grado de alteración del funcionalismo renal
para determinar las mejores estrategias terapéuticas que halla que seguir (Hollenberg,
2.004). Típicamente debería incluir como mínimo, el uroanálisis, concentración de
creatinina y electrolitos séricos. En este sentido la cuantificación de proteinuria, provee
importante información sobre la evidencia del compromiso renal. Normalmente la orina
contiene pequeñas cantidades de proteínas provenientes del plasma como la albúmina o de
células tubulares como la mucoproteína de Tamm – Horsfall. Otras fuentes adicionales de
proteinuria vienen dadas por el epitelio del tracto urinario o glándulas adyacentes, tales
como la próstata. De tal manera que existe una proteinuria fisiológica que en promedio es
menor a 30 mg/día, aunque aún hay debate respecta a este límite. Ya que durante el día
dependiendo de el estado fisiológico del paciente, el monto de la proteinuria varía, la
evaluación óptima de esta involucra la recolección de orina en 24 hrs. En la mayoría de los
estudios se cuantifica la microalbuminuria en una sola oportunidad, como en este estudio,
pero la determinación rigurosa de ésta implica la demostración en dos de tres muestras
26
secuenciales. La importancia de la información aportada por la detección de la
microalbuminuria, radica no sólo en el hecho de que revela datos sobre el funcionalismo
renal del paciente; sino sobre el riesgo de eventos cardiovasculares que pudiera tener ese
paciente [DeLeeuw et al (2.002) y Redon et al (2.002)]. De allí que algunos autores sean
tan agresivos en recomendar la determinación de microalbuminuria como parte de la rutina
de la evaluación de pacientes hipertensos, y la razón de ello es que se dispone de terapias
efectivas que cambian de manera dramática la historia natural de la disfunción renal en
pacientes hipertensos con microalbuminuria. En nuestro estudio el bloqueo del sistema
renina angiotensina aldosterona resultó en una significativa disminución de ésta tanto en el
grupo que recibió Quinapril como en el que se le administró Valsartán (p< 0,005), sin
embargo no hubo diferencias entre uno y otro tratamiento (p= 0,39). Esta disminución
clínicamente importante se hace evidente tan temprano como en la semana 4 del
tratamiento con ambos fármacos aun cuando las cifras tensionales de los pacientes como
grupo no se habían logrado controlar del todo; es por ello que se dice que el efecto
nefroprotector de estos medicamentos no se explica totalmente por su efecto
antihipertensivo y menos en pacientes con hipertensión estadío 1 como el caso que nos
ocupa. Para explicar este efecto se mencionan varios mecanismos como la reducción de la
presión de la filtración y tamaño glomerular así como cambios en la selectividad iónica del
glomérulo (Haas et al 2.002). Por otro lado la activación de este sistema se ha implicado en
el remodelado vascular, hipertrofia glomerular y de los miocitos, de tal manera que su
bloqueo no solo muestra beneficios expresados en mejoría de las cifras tensionales, sino en
bloqueo de acciones que en otras circunstancias son deletéreas para el organismo (Chin
27
BSP y Lip GHY, 2.001). Otros mecanismos que se han implicado en la efectividad del
bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona son la inhibición de la producción de
Factor de Crecimiento Plaquetario y Factor Transformador del Crecimiento β - 1, ambos
implicados en la proliferación mesangial y estimulación de la liberación de Endotelina y
junto con esta agravando la inflamación y fibrosis renal. En resumen, se postula que si se
limita la reacción inflamatoria intersticial con la subsiguiente fibrosis renal originada por la
activación del sistema renina angiotensina aldosterona en la hipertensión arterial y los
efectos biológicos producidos por esta, se debe prevenir o disminuir la progresión del daño
renal observado en esta patología (Leoncini et al, 2.004).
Menos evidente ha sido la efectividad de estos fármacos en evitar o retardar la
evolución de la enfermedad renal cuando esta ya se ha establecido y esto se relaciona con el
hecho de que una vez que en el riñón se ha producido un grado significativo de fibrosis, la
utilidad de estos agentes es limitada. Sin embargo, en este estudio cuyos pacientes tenían
creatinina normal, el uso de Quinapril produjo una reducción significativa de este
parámetro entre los pacientes que lo usaron (p = 0,042), hallazgo que aunque también se
evidenció en el grupo que recibió Valsartán, no fue estadísticamente significativa (p =
0,29), si bien ninguno de los hipertensos estudiados progresó a falla renal franca, lo que
pudiera interpretarse como una estabilización en la función renal de estos pacientes. Esta
diferencia entre los dos tratamientos no es rara, en tres estudios la reducción de la
proteinuria no fue asociada a una estabilización de la función renal [Ahmad et al (1.997),
Nielsen et al (1.997), Fogari et al (1.999)] y en otros tres estudios no se mostró ni
28
disminución en la proteinuria ni estabilización de la función renal [Bakris et al (1.996),
UKPDS Study Group (1.998), y Estacio et al (1.998)]; de manera similar, en la evaluación
a largo plazo de la proteinuria en nefropatías no diabéticas (Ruggenenti et al, 2.000), se
demostró estabilización de la tasa de filtración glomerular, pero ningún beneficio sobre la
progresión a insuficiencia renal crónica terminal. En resumen, los resultados obtenidos en
este estudio se podrían interpretar sobre la base de que el Valsartán logró una estabilización
de la función renal, previniendo la progresión a falla renal franca, aunque no redujo
significativamente la creatinina en los pacientes estudiados, resultado este consistente con
los hallados en la literatura revisada.
29
CAPÍTULO VI
CONCLUSIONES:
1. En pacientes hipertensos estadío 1 con microalbuminuria y sin ninguna otra
comorbilidad, tanto el Quinapril como el Valsartán son igualmente efectivos en
disminuir esta proteinuria.
2. Ambos medicamentos estabilizan la función renal expresada por la creatinina, si
bien sólo el Quinapril la redujo significativamente con respecto a sus valores
basales.
30
CAPÍTULO VII
RECOMENDACIONES:
1. En pacientes hipertensos la detección de microalbuminuria debería formar parte de
su evaluación rutinaria, ya que la detección e intervención temprana sobre ella
podría prevenir o al menos retardar la aparición de falla renal terminal; mejorando
la predicción y estratificación del riesgo, facilitando así la elección y monitoreo del
medicamento antihipertensivo más adecuado para este tipo de pacientes.
2. La detección de microalbuminuria en estos pacientes debe hacer considerar la
posibilidad del uso de estrategias nefroprotectoras, y entre estas el bloqueo del
sistema renina angiotensina aldosterona debería ser primera elección, a menos que
se tengan contraindicaciones precisas.
3. Estos fármacos deben ser acompañados de otras medidas encaminadas a la
protección renal, a saber abandono del cigarrillo, tratamiento de dislipidemias y
obesidad, evitar el sedentarismo y restricción de proteínas en la dieta, si ese fuere el
caso.
4. Se debe enfatizar que las cifras de presión arterial reflejan sólo de manera parcial el
riesgo cardiovascular asociado a un paciente; por lo que la presencia y grado de
daño a órganos blanco debe ser establecida, ya que a través de éstas se estima mejor
la aparición de eventos futuros y se guía más adecuadamente la terapia a seguir.
31
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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36
ANEXO A: CURRICULUM VITAE DEL AUTOR
DATOS PERSONALES:
Nombres y Apellidos: Pedro Pablo Piña Zambrano.
C.I.: 9.927.906.
Teléfonos: 2671293 - 04168506821
Candidato a obtener el título de Especialista Universitario de Postgrado de Medicina
Interna.
Trabajo de Grado: Eficacia del Valsartán versus Quinapril sobre la microalbuminuria
en pacientes hipertensos. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario
“Antonio María Pineda”, Abril’02-Abril’03.
DATOS ACADÉMICOS:
− Médico Cirujano. XVI Promoción. Universidad Nacional Experimental “Francisco
de Miranda”. Coro, Falcón, Venezuela. 1.994.
CARGOS DESEMPEÑADOS:
− Médico Rural. Hospital tipo I “Emigdio Ríos”. Churuguara, Falcón, Venezuela.
1.994 – 1.996.
− Médico Interno. Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”.
Barquisimeto, Lara, Venezuela. 1.996 – 1.998.
− Médico Residente de III año. Hospital Central Universitario “Antonio María
Pineda”. Barquisimeto, Lara, Venezuela. 2.001 a la actualidad.
37
ANEXO B: Consentimiento Informado:
Yo:________________________________; C.I.__________________________, por
medio de la presente, autorizo pertenecer al estudio:
Eficacia del Quinapril Versus Valsartán sobre la Microalbuminuria en Pacientes
Hipertensos. Departamento de Medicina. Hospital Central “Antonio María Pineda”,
Abril’02-Abril’03.
Trabajo realizado por el Dr. Pedro Pablo Piña para optar al título de Especialista en
Medicina Interna
__________________________________
FIRMA
38
ANEXO C: Instrumento de Recolección de Datos:
Eficacia del Quinapril Versus Valsartán sobre la Microalbuminuria en Pacientes
Hipertensos. Departamento de Medicina. Hospital Central “Antonio María Pineda”,
Abril’02-Abril’03.
Hoja de Recolección de Datos
Nombres y Apellidos del Paciente:
Sexo:
Edad:
Peso:
Talla:
IMC:
Antecedentes Personales:
Examen Físico:
Exámenes Paraclínicos Inicio del Estudio Semana 4 Semana 8 Semana 12
Albuminuria
Creatinina
Presión Arterial Sistólica
Presión Arterial Diastólica
