ANTICONVULSIVANTES

ANTICONVULSIVANTES La mayoría de los estudios estiman la incidencia

de la epilepsia en 0,5-2% del total de la población. El 80% está controlado con tratamiento estándar La epilépsia es un complejo sintomático

heterogéneo Trastorno crónico caracterizado por convulsiones

recurrentes Las convulsiones son episodios de disfunción

cerebral

ANTICONVULSIVANTES La “crisis” se define como la alteración

transitoria de la conducta , desorden sincrónico y rítmico de un grupo de neuronas.

La base fisiopatológica descansa en el denominado foco epileptógeno, que es la zona de la corteza con alteración funcional paroxística y repetitiva (despolarización permanente de la membrana)que se mantienen sin un control inhibitorio.

ANTICONVULSIVANTES La despolarización inicial va seguida de una

hiperpolarización post descarga. La inhibición cercana sirve como poderoso

control inhibidor que limita la propagación de la descarga

ANTICONVULSIVANTESMecanismos que posiblemente intervienen en el desarrollo de las crisis

epilépticas: Cambios en las proteínas de membrana Niveles alterados de neurotransmisores (GABA y glutamato) y

neuropéptidos endógenos Cambios en la relación intra y extra celular de iones. Aumento de

iones de potasio extracelular que favorece una hiperactividad constante.

Posibles anomalías de la migración neuronal durante la 7a – 10a. semana de la gestación.

Las neuronas del tálamo tienen una propiedad intrínseca: generan “corriente en T o corriente de bajo umbral”, regulada por iones calcio, esta corriente genera ondas que amplifica las descargas.

ANTICONVULSIVANTES

Según la Commission Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy (1981), las epilépsias se clasifican en parciales y generalizadas

CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONESCONVULSIONES PARCIALES: Parciales simples Parciales complejas Parciales secundariamente generalizadasCONVULSIONES GENERALIZADAS: Tónicoclónicas generalizadas (gran mal) Ausencias (pequeño mal) Tónicas Atónicas Clónicas y mioclónicas Espásmos infantiles

Clasificación de los antiepilépticos Para todas las crisis excepto ausencias:1. Fenitoína y sus derivados2. Fenobarbital y derivados3. Carbamacepina y oxacarbamacepina.4. valproato 5. gabapentina6. topiramato, 7. Vigabatrina8. Lamotrigina.

Clasificación de los antiepilépticos

Para crisis de ausencia.1. Etosuccimida2. Valproato3. Clonacepan4. Acetazolamida.5. Trimetadiona

Clasificación de los antiepilépticos

Para el estado epileptico:1. Diazepan.2. Fenitoína.

Modelos para probar la actividad de los fármacos antiepilepticos: Las convulsiones inducidas por

electrochoque son prevenidas por: Fenitoína Carbamacepina Valproato. Lamotrigina

Modelos para probar la actividad de los fármacos antiepilepticos: Las convulsiones inducidas por

pentilentretazol son prevenidas por: Etosuccimida Valproato.

ANTICONVULSIVANTES(MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)

AUMENTO DE LA INHIBICIÓN SINÁPTICA MEDIADA POR GABA. En presencia del GABA, el receptor GABAA, se abre y se produce un flujo de iones cloruro que aumenta la polarización de la membrana. Existen fármacos que disminuyen el metabolismo del GABA (ácido valproico, vigabatrina) y otros actúan sobre el receptor GABAa (barbitúricos, BZD, felbamato, topiramato)

ANTICONVULSIVANTES(MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)

INHIBICIÓN DE LOS CANALES DE IONES SODIO. (hidantoínas, carbamacepina, ácido valproico, lamotrigine, felbamato, topiramato, zonisamide)

INHIBICIÓN DE LOS CANALES DE IONES CALCIO: pentobarbital.

Algunos también actúan sobre receptores de glutamato: barbituratos

ANTICONVULSIVANTES(MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)

Reducción o inhibición del flujo de calcio a través de los canales de calcio tipo T. (principal mecanismo de los fármacos que controlan las crisis de ausencia): ácido valproico, etoxusimida, trimetadiona, zonisamida)

FENITOÍNA: Es un anticonvulsivo sin propiedades sedantes.

MECANISMO DE ACCIÓN:1. Su mecanismo de acción está basado en alterar la

conductancia al Na+,K+y Ca2+, limitando la activación repetitiva de los potenciales de acción evocados por la despolarización sostenida de neuronas. Este efecto es mediado por retrasos en la recuperación de canales de sodio, activados por voltaje, una acción que depende tanto de voltaje (mayor efecto si la membrana está despolarizada), como del uso.

2. En concentraciones altas inhibe la liberación de serotonina y noradrenalina, lo que favorece la captación de dopamina y la disminución de la MAO.

3. En algunas neuronas cerebrales predomina el efecto excitatorio (paradójico)

FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA Absorción errática por vía oral e

impredecible por la vía intramuscular Efecto máximo 3-12 horas Elevado por ciento de unión a proteínas

plasmáticas (90%) Los valores del fármaco en el LCR son

proporcionales a las concentraciones plasmáticas.

FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA Más del 95% es metabolizado por enzimas microsomales

hepáticas, formando metabolitos inactivos que se excretan por el riñón.

Estas enzimas son saturables dentro del rango de concentración terapéutica del fármaco, por lo que:

Con bajas concentraciones plasmáticas la velocidad de eliminación metabólica del fármaco es proporcional a la concentración plasmática y por lo tanto la cinética de eliminación es de primer orden

Por enzima de cierto valor de concentración, que varía de un individuo a otro las enzimas se saturan, la velocidad de eliminación del fármaco ya no puede aumentar más y se hace constante (cinética de orden cero)

FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA Un pequeño aumento de la dosis (o de la

biodisponibilidad), provoca un gran aumento de las concentraciones plasmáticas.

Lo anterior explica la frecuencia elevada de pacientes con intoxicación aguda por fenitoína

En concentraciones pequeñas la vida media es de 24 horas

FENITOÍNA.Interacciones: El folato disminuye su efecto anticonvulsivante La carbamacepina disminuye sus concentraciones plasmáticas El fenobarbital de forma impredecible aumenta o disminuye sus

concentraciones plasmáticas El valproato disminuye las concentraciones de fenitoína total (libre +

unida a proteínas) El sulfisoxazol, la fenilbutazona y los salicilatos la desplazan de su

unión a proteínas El cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, isoniacidas y las sulfonamidas

inhiben su metabolismo La fenitoína disminuye las concentraciones plasmáticas de

carbamacepina y clonazepam por inducción enzimática

EFECTOS INDESEABLES

Dependen de factores como: 1. La dosis.2. La duración del tratamiento3. La edad 4. Estado de los sistemas metabolizadores.5. Embarazo y lactancia.

FENITOÍNA.

:Efectos indeseables agudos: ocurren en los

primeros días o semanas del tratamiento. Mareos, sedación, anorexia, náuseas, vómitos, que se previenen con el aumento gradual de la dosis. También erupciones cutáneas, síndrome de Stevens-Johnson, hepatotoxicidad.

FENITOÍNA.EFECTOS INDESEABLES: EFCETOS INDESEABLES CRÓNICOS: los

principales factores de riesgo para que éstos aparezcan son:

a. Edad temprana de inicio del tratamiento, por la exposición a tejidos en desarrollo.

b. Tratamientos muy prolongadosc. Polimedicaciónd. Nutrición deficiente

FENITOÍNA. Sistema nervioso central: deterioro intelectual,

encefalopatía, nistagmo, ataxia, trastornos del movimiento, neuropatía periférica.

Huesos: osteomalacia con hipofosfatemia, hipocalcemia, elevación de la fosfatasa alcalina (provocada por inducción de la hidroxilación enzimática de la vit. D, interferencia con la absorción gastrointestinal de calcio, y la acción del fármaco sobre el metabolismo del folato)

FENITOÍNA. Sangre: anemia megaloblástica y

leucopenia Piel y tejido conectivo: Rash, dermatitis,

hirsutismo, acné, facciones engrosadas. Sistema endocrino: Hiperglicemia,

disminución de la liberación de insulina. Sistema inmune: Linfopenia,

linfadenopatía, LES, disminución de las concentraciones de IgA e IgG, con inmunodeficiencia humoral y celular.

FENITOÍNA. Digestivo: Hiperplasia gingival por

proliferación de tej. Conectivo, gigivitis, hepatotoxicidad

Efectos indeseables provocados por concentraciones plasmáticas elevadas:

Son los más frecuentes debido a la cinética de eliminación, aparecen a concentraciones superiores a 20mg/L, el nistagmo, la diplopia y el vértigo son frecuentes.

FENITOÍNA.Concentraciones alrededor de 30 mg/L

producen ataxia, obnubilación, irritabilidad, disartria, midriasis con visión borrosa e hiperrreflexia.

Por encima de 50 mg/L, puede ocurrir comaOtros efectos: Se empeoran las crisis de ausencia,

hipercupremia, impotencia, colapso cardíaco y depresión del SNC (adm. IV)

FENITOÍNA. Síndrome de hidantoínas: Anomalías

craneo-faciales (puente nasal bajo y ancho, epicantos, hipertelorismo, ptosis, estrabismo, orejas prominentes, mal formadas y de implantación baja, labio leporino y paladar hendido

PRIMIDONA Parecido en su estructura química al fenobarbital Buena absorción por vía oral 20% de unión a proteínas plasmáticas Vida media de 8 horas Da origen a dos metabolitos con actividad

anticonvulsivante, el más importante es el fenobarbital

Vida media de 24-48 horas Excreción renal

PRIMIDONA La fenitoína incrementa el metabolismo de la

primidona a fenobarbital Efectos indeseables agudos: obnubilación,

somnolencia, vértigo, inestabilidad, ataxia, diplopia, se previenen comenzando el tratamiento a bajas dosis. A estos efectos se crea tolerancia

Efectos indeseables crónicos: anemia megaloblástica, osteomalacia, impotencia, linfadenopatías, LES, dermatitis exfoliativa, embriotoxicidad y fetotoxicidad.

CARBAMACEPINA Es más eficaz que la fenitoína para elevar el

umbral de crisis. Absorción completa por vía oral pero su velocidad

es variable 60-85% de unión a pp. Metabolismo en el citocromo P450, da lugar a un

metabolito con actividad anticonvulsivante. Estimula su propio metabolismo. La vida media es de 24-36 horas cuando se

administra por primera vez y después se reduce a 15 horas.

CARBAMACEPINA La fenitoína, el fenobarbital, la primidona y

la etosuximida, disminuyen su vida media. La carbamacepina estimula el metabolismo

de la fenitoína, el valproato y la warfarina La cimetidina y los macrólidos disminuyen

su metabolismo El valproato aumenta su fracción libre en el

plasma.

CARBAMACEPINA Efectos indeseables: diplopia, somnolencia,

vértigos, ataxia, depresión transitoria de la médula ósea, anemia aplástica mortal por idiosincrasia, rash, desmatitis exfoliativa, sindrome de Stevens-Johnson, fotosensibilidad, hiponatremia, íctericia, convulsiones paradójicas.

Está contraindicada en pacientes con depresión de la médula ósea.

ETOSUXIMIDA Es el fármaco de elección en el tratamiento de las

crisis de ausencia. No se une a proteínas Metabolismo hepático sin dar lugar a metabolitos

activos Excreción renal Efectos adversos: náuseas, vómitos, obnubilación,

euforia, vértigos, hipo, rash, sindrome de Stevens-Johnson, depresión de la médula ósea, la brusca supresión del fármaco desencadena crisis epilépticas.

Acido valproíco y Valproato Se ioniza completamente al pH del

organismo formando el ión valproato que es la forma activa.

El mecanismo combina: 1. Efectos sobre canales de sodio, corrientes

de calcio y efectos mediados por el GABA.

Farmacocinética:

Buena absorcio pos TGI. Los alimentos retardan su absorción ( Su

toxicidad se reduce administrándolo después de las comidas.

Se une en un 90% a proteínas. Vida media de 9-18 horas. Cinética de eliminación de primer orden.

Efectos adversos.Los más comunes son dosis dependientes.1. GI: nauseas, vómitos, dolor abdominal y acidez.2. SNC. Sedación (poco frecuente).3. Hepatotoxicidad (dosis dependiente o

idiosincrásica).4. Embrio y fetotoxicidad.5. Otros: aumento de peso por aumento del apetito

y alopecia.

Interacciones A dosis bajas inhibe su propio metabolismo

y en el estado estacionario aumenta la fracción libre.

Desplaza a las fenitoínas de su unión a proteínas.

Inhibe el metabolismo de farmacos que utilizan el Cit P450

Conclusiones

Existen factores a considerar en la terapeútica antiepiléptica:

1. Mecanismo de acción.2. Concentraciones plasmáticas.3. Interacciones.4. Efectos adversos: Fenómeno de rebote,

sobredosis, efecto paradójico, embrio y fetotoxicidad e idiosincrasias

EJERCICIOS Fármaco anticonvulsivante de primera

elección en el tratamiento de las crisis de ausencias:

a. Fenobarbitalb. Fenitoínac. Gabapentinad. Etosuccimida

EJERCICIOS La hiperplasia gingival es un efecto

adverso del siguiente fármaco:a. Valproatob. Fenitoínac. Diazepamd. Topiramato

EJERCICIOS Son indicaciones para el uso de

carbamacepina las siguientes, excepto:a. Dolor neuropáticob. Crisis parciales simplesc. Crisis de ausenciad. Crisis secundariamente generalizadas

EJERCICIOSLOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA TRATAR CONVULSIONES TÓNICO-CLÓNICAS GENERALIZADAS (GRAN MAL) INCLUYEN A TODOS LOS SIGUIENTES, EXCEPTO:a.Carbamazepinab.Etosuximidac.Fenitoínad.Fenobarbital

EJERCICIOS¿CUÁL DE LOS SIGUIENTES NO ES EFICAZ PARA EL TRATAMIENTO DE LAS CRISIS DE AUSENCIA (PEQUEÑO MAL)?.a.Ácido valproicob.Clonazepamc.Fenitoínad.Etosuximida

EJERCICIOSTODOS LOS SIGUIENTES ENUNCIADOS SON CORRECTOS, EXCEPTO:a.Vigilar las concentraciones plasmáticas de fenitoína es importante paras eleccionar un régimen de dosificación óptimob.La carbamazepina es un autoinductorc.El mecanismo de acción de la fenitoína está relacionado con el bloqueo de canales de sodio en las membranas neuronalesd.La hiperplasia gingival es un efecto adverso producido por el ácido valproicoe.La sedación y el desarrollo de tolerancia son efectos adversos producidos por el uso crónico de clonazepam

EJERCICIOS DIAZEPAM CARBAMAZEPINA FENITOÍNA ÁCIDO VALPROICO ETOSUXIMIDAa. Primera elección en el tratamiento de embarazadas con crisis de ausenciab. Tratamiento de crisis parciales simples y neuralgia del trigéminoc. Potencializa la acción inhibitoria mediada por el GABAd. Eficaz en las crisis de ausencia pero puede producir necrosis hepáticae. Su desplazamiento de las proteínas produce nistagmo, diplopía y ataxiaf. Produce como efecto adverso espina bífida

EJERCICIOSEN UN NIÑO DE 10 AÑOS SE HACE EL DIAGNÓSTICO DE CRISIS PARCIALES COMPLEJAS. PARA EL DIAGNÓSTICO SE TOMA EN CUENTA LA PRESENCIA DE EPISODIOS DE CONFUSIÓN QUE DURAN VARIOS MINUTOS ANTES DE QUE SE RECUPERE, ESTOS EPISODIOS SE ACOMPAÑAN DE PALIDEZ CUTÁNEO MUCOSA. ¿DE LOS SIGUIENTES FÁRMACOS CUÁL DEBE SER UTILIZADO EN EL TRATAMIENTO DE ESTE NIÑO?.a.Fenitoínab.Carbamazepinac.Vigabatrina d.Clonazepam

EJERCICIOSUN PACIENTE CON CONVULSIONES TIPO GRAN MAL ES TRATADO CON FENITOÍNA, DESPUÉS DE TRES SEMANAS DE TRATAMIENTO PRESENTA COMO COMPLICACIÓN SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON, SE INDICA LA SUSTITUCIÓN POR EL SIGUIENTE FÁRMACO.__________________________