Anticonvulsivantes

ANTICONVULSIVANTES

Dr. MARCO ROMERO PAREDESFarmacologa y Bases TeraputicasFMH-USMP

EpilepsiaEnfermedad crnica presencia de episodios crticos recurrentes denominados crisis epilpticas.Expresin clnica de alteracin de la funcin cerebral, causada por actividad anormal y excesiva de neuronas corticales.EpilepsiaManifestaciones clnicas crisis tienen relacin con la funcin de la corteza cerebral implicada en la descarga.

Actividad elctrica anormal durante una crisis puede detectarse por EEG.

ClasificacinATAQUEPARCIALGENERALIZADOSIMPLECOMPLEJAGENERALIZADA SECUNDARIAMENTEAUSENCIAMIOCLNICAATNICASCLNICASTNICA-CLNICAClasificacin

FISIOPATOLOGAAumento de Excitatorio glutamaergicoDisminucin Inhibitorio gabaergicoAlteracin de Conduccin de Sodio y calcio88Neurotrasmisores Excitatorios Glutamato, un neurotransmisor excitatorio, es liberado de estas neuronas en grandes cantidades, y provoca exceso de Ca + + en libertad en estas clulas post-sinpticas.

fisiopatologa1010Frmaco IdealSupere la relacin eficacia-toxicidad de los antiepilpticos clsicos.Ofrezca unos amplios espectros de accin, eficacia probada en su administracin va oral.Vida media larga, y escasas posibilidades de metabolizarse sin unirse a la protenas plasmticas.Pocas posibilidades de interaccin.Que se puedan determinar sus niveles plasmticos.

Las descargas comienzan localmente y con frecuencia se mantienen locales

Contracciones musculares involuntarias.Descargas autonmicas.Manifestaciones sensoriales anormales.Descarga suele limitarse a un hemisferio.

CARACTERSTICAS (dependen de las regiones del cerebro implicadas)

CRISIS PARCIALCRISIS PARCIAL

Suelen atribuirse a lesiones cerebrales locales y su incidencia aumenta con la edad.

Cuando el foco se encuentra en la corteza se producen ataques (epilepsia jacksoniana: prdida de control sin perder la conciencia).

En la epilepsia psicomotora (lbulo temporal, movimientos repetitivos, vestirse, andar, peinarse).

Implican a todo el cerebro con prdida de conciencia.

Muy frecuentes (hasta varias veces al da) Cese brusco de la actividad (hablar, andar,etc..) Se recupera sin recordar nada y sin efectos EEG muestra una descarga rtmica caracterstica (oscilacin corteza-tlamo)

CRISIS GENERALIZADACRISIS DE AUSENCIA (NIOS)CRISIS GENERALIZADA Se inicia con contraccin generalizada de toda la musculatura resultando en espasmo rgido extensor.

Parada respiratoria, defecacin, miccin, salivacin.

CRISIS TNICO-CLNICACRISIS GENERALIZADA La fase tnica dura 1 min seguida de sacudidas violentas durante 2-4 min.Se puede producir lesiones.EEG: actividad de alta frecuencia en fase tnica y descarga intermitente en fase clnica

SNDROME DE EPILEPSIALa agrupacin de los pacientes que comparten similar:

Tipo de convulsin (s) La edad de inicio Historia natural / pronstico Los patrones de EEG Gentica La respuesta al tratamientoTratamiento de Sndromes Convulsivos (Epilepsia)AnticonvulsivantesEleccin de Frmacotipo de convulsin sndrome de epilepsia Eficacia Costo Perfil farmacocintico Los efectos adversos Condiciones mdicas relacionadas del Paciente (es decir, efectos beneficiosos o nocivos en condiciones co-mrbidas)Clasificacin de FrmacosValproatoFelbamatoLamotriginaTopiramatoZonisamideLevetiracetamRufinamide*Vigabatrin Crisis de inicio parcial La fenitona carbamazepina Oxcarbazepina Gabapentina Pregabalina tiagabina La lacosamida * Ausencia

etosuximidaAMPLIO ESPECTROESPECTRO LIMITADOComposicin Qumica

Mecanismos de Accin POTENCIACIN DE LA INHIBICIN GABRGICA- Facilitan la apertura de canales de Cl- en el r. GABAA (fenobarbital, benzodiacepinas).- Inhiben la GABA-T (vigabatrina) - Inhiben recaptacin de GABA (tiagabina)- Gabapentina (mltiples mecanismos no totalmente descritos)

Mecanismo de Accin

Mecanismos de Accin INHIBICIN DE CANALES DE SODIOBloquean preferentemente la excitacin de las clulas que descargan de forma repetitiva y con una frecuencia alta(fenitona, carbamazepina, cido valproico, lamotrigina)

Mecanismo de Accin

Mecanismos de Accin INHIBICIN DE CANALES DE CALCIO

-Bloquean canales de calcio tipo T (implicados en la descarga rtmica (etosuximida).-Gabapentina bloquea canales calcio tipo L

Mecanismo de Accin

MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIEPILEPTICOSDisminucin de actividad Excitatoria glutamaergicaFacilidad de la activida inhibitoria Inhibitoria gabaergicaReducenHiperexcitabilidad elctricaProgabidaVigabatrinabarbituricosFenitoinaCarbamazepinaAc. valproicoLamotriginafelbamato3030Primera crisis no debe darse tratamiento ? hasta que se presente la segunda o tercera crisis

Excepto en que la primera crisis forme parte de un sndrome epilptico o la primera o la primera crisis se acompaa de examen neurolgico anormal o evidencia de dao orgnico cerebral causante de la crisis.3131Monoterapia es ms eficaz que politerapia en la mayora de pacientes debido a:Facilita el ajuste de la dosisFacilita la evaluacin de la eficaciaFacilita el reconocimiento de efectos secundariosMONOTERAPIA vs POLITERAPIA3232ELECCION DEL FRMACOTener en cuenta:Eficacia de la DAE para el tipo de epilepsiaToxicidad del frmacoTolerabilidadDisponibilidad y costos

3333La dosis inicial debe ser de acuerdo a la edad del paciente, peso, comedicacin, otra informacin especifica del paciente.

2. El nmero de tomas depende de la velocidad de eliminacin del frmaco y de los efectos secundarios relacionados con la toma.

3. El ritmo diario no es necesario ya que puede inducir a ansiedad si se exige regularidad horaria.

4. Se recomienda tomar con las principales comidas, lo que mejora el cumplimiento teraputico y la tolerabilidad.Administracin del Frmaco34345. Nunca dar la dosis total calculada desde el inicio ya que puede generar efectos secundarios gstricos o de tipo neurolgicos.

6. Se recomienda iniciar con el 25% de la dosis calculada y aumentar en forma progresiva cada tres a seis das en la misma proporcin.

7. En caso de persistencia de crisis, revisar nivel de DAES y considerar modificacin de la dosis..Administracin del Frmaco3535Fenitona Inhibe los canales de sodio

Indicado en crisis tnico-clnica y crisis parciales, no en ausencias.

Afecta a las neuronas normales que propagan las descargas ms que a las del foco epilptico.

Fenitona Presenta una cintica que se satura con dosis elevadas, se pueden alcanzar concentraciones que pueden ser variables, por lo que se requiere monitorizacin Produce numerosas interacciones con otros frmacos antiepilpticos y de otros grupos farmacolgicos

Fenitona Alteraciones de la coordinacin motora Hirsutismo, anemia Nuseas, vmitos, somnolencia Alteraciones mentales Hiperplasia gingival Dermatitis exfoliativa Es teratognica (paladar hendido)

Fosfenitona Profrmaco de la fenitona con mecanismo de accin idntico a ella.Solo existe para su uso por va endovenosa.Indicaciones: Dosis igual a la de la fenitona.

Carbamazepina Inhibe la entrada de sodio bloqueando las descargas de alta frecuencia.Indicada en convulsiones tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales complejas (epilepsia psicomotora).Acta ms sobre las neuronas normales que propagan la descarga.Se emplea tambin como analgsico y antimaniaco.Es un potente inductor enzimtico por lo que puede producir numerosas interacciones

CarbamazepinaReacciones adversas: (baja incidencia) Nauseas, mareos, somnolenciaAtaxia, diplopaVmitosRetencin de lquidoshiponatremia

Oxcarbazepina Es un profrmaco de la Carbamazepina. bloqueando los canales de sodio y potasio. Se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones plasmticas en la primera hora de su ingesta. Su vida media es de 14 a 30 horas.Oxcarbazepina Indicaciones: Las mismas que para la Carbamazepina (crisis parciales simples y complejas y secundariamente generalizadas). Dosis: 10-30 mg /kg/da. Dos tomas/d. Efectos secundarios: Mareo, ataxia, diplopa y nistagmus. Presentacin: Comprimidos de 300 y 600 mg.

Acido Valproico Antiepilptico de amplio espectroMecanismo: -Inhibe canales de Na -Aumenta la sntesis de GABA -Reduce la degradacin de GABA

Indicado en convulsiones tnico-clnicas generalizadas, crisis parciales, ausencias, mioclonas y como profilaxis en convulsiones febriles

Acido ValproicoReacciones adversas: (bien tolerado) Alteraciones gastrointestinales Aumento de peso Alopecia Sedacin, temblor En algunos casos, hepatotoxicidad Es teratgeno (espina bfida, alteraciones del tubo neural)

EtosuximidaActa bloqueando canales de calcio de tipo T en neuronas talmicas y bloquea el circuito caudado tlamo- cortical implicado en la generalizacin de las crisis de baja frecuencia.

Antiepilptico especialmente indicado en el tratamiento de las ausencias que sustituye a la trimetadiona por sus menores efectos secundarios.

BenzodiazepinasDiazepam, clonazepam, clobazamDiazepam intravenoso esta indicado en el estado del mal epilptico (status epilepticus).

Se pueden emplear en las convulsiones tonico-clnicas generalizadas, crisis parciales, crisis de ausencia y mioclonias pero su eficacia a largo plazo se limita por la tolerancia.

El efecto sedante es muy pronunciado para emplear las benzodiacepinas como terapia de mantenimiento

GabapentinaEs un aminocido parecido al GABA, que atraviesa bien la BHE. Su mecanismo no es bien conocido: Inhibe los canales de sodio Aumenta la liberacin de GABA Reduce la liberacin de GLU Aumenta el tono serotoninrgico. No influye sobre el metabolismo de otros frmacos Presenta una vida media corta. GabapentinaSu espectro se reduce a Reacciones adversas: Sedacin, Ataxia, Alteraciones gastrointestinales Indicaciones: temblor, dolor neuroptico, trastorno bipolar, deshabituacin alcohlica, crisis parciales. La pregabalina un anlogo ms potente que probablemente sustituya a este frmaco en el futuro

Lamotrigina

Acta reduciendo la liberacin de neurotrasmisores excitadores y estabiliza la membrana neuronal presinptica por bloqueo de los canales de sodio.Se absorbe totalmente por va oral, y se elimina preferentemente por va heptica y algo por va renal. La vida media es de 30 horas.Indicaciones: Crisis parciales refractarias, ausencias atpicas, crisis mioclnicas y atnicas. S. de Leenox-Gastaut y en las epilepsias sintomticas.Interacciones: Aumenta su vida media si se asocia al valproato.Dosis: Varia segn se administre en monoterapia o asociada.

Tiagabina

Es un inhibidor de la recaptacin del Gaba, produciendo un incremento de los niveles extracelulares del Gaba, sin afectar a los neurotrasmisores.

Se absorbe rpidamente por va oral y alcanza concentraciones mximas a la hora de su ingesta.

Se elimina por rin y heces.TiagabinaIndicaciones: Crisis parciales complejas, y crisis parciales secundariamente generalizadas.

Interacciones: Se reduce su vida media si se asocia a otros frmacos inductores enzimticos, como es la fenitoina, fenobarbital y carbamacepina.

Dosis: 0.25-1.5 mg/kg/da y en nios mayores de 2 aos. Tres o incluso cuatro tomas diarias.

Efectos secundarios: De carcter leve mareo, cansancio, cefalea, y sonmolencia.

Felbamato Inhibe los canales de sodio Antagoniza la accin del GLU fijndose en el sitio de la glicina del receptor NMDA A altas concentraciones facilita la accin del GABASe absorbe rpidamente por va oral y se elimina por hgado y rin, con una vida media de 20 horas.Indicado en crisis tnico-clnicas generalizadas, crisis parciales, ausencias, mioclonias y crisis atnicas. Sndrome de Lennox-Gastaut Reacciones adversas: Nuseas, vmitos Diplopia, visin borrosa, ataxia Insomnio Anemia aplsica Hepatotoxicidad

VigabatrinaEs un inhibidor muy selectivo de la GABA-transaminasa, irreversible aumentando por tanto las concentraciones de GABA.Una nica administracin diaria es adecuada.Es eficaz en las crisis parciales y espasmos infantiles pero puede empeorar las ausencias y las mioclonias. Presenta pocos efectos secundarios (depresin).Ocasionalmente alteraciones psicticas.Alteracin de nervios pticos. Exito en pacientes resistentes a otros tratamientos.

TopiramatoEstructuralmente distinto a otros antiepilpticosMecanismo no bien conocido de acciones mltiples:

Inhibe canales de sodioFacilita la accin del GABAAntagoniza la accin glutamatrgica actuando sobre el receptor de a. kanico

Amplio espectro: crisis tonico-clnicas generalizadas, crisis parciales, ausencias, mioclonias

Usos ClinicosCRISIS TNICO-CLNICAS (GRAND MAL) Carbamazepina , fenitona, cido valproico. Con los nuevos antiepilpticos (vigabatrina, felbamato, lamotrigina, gabapentina) todava no se conocen bien los resultados.

CRISIS FOCALES (carbamazepina, cido valproico, clonazepam, fenitona)

CRISIS DE AUSENCIA (PETIT MAL) Etosuximida o cido valproico ( coexisten con crisis tnico-clnicas)

CRISIS MIOCLNICAS (Diazepam intravenoso o rectal)

Efectos Colaterales

Interacciones de FrmacosFAE que pueden inducir el metabolismo de otros frmacos: carbamazepina, fenitona, fenobarbital, primidona

FAE que inhiben el metabolismo de otros frmacos: valproato, felbamato

FAE que se une fuertemente a protenas: valproato, la fenitona, la tiagabina carbamazepina, oxcarbazepina Topiramato es moderadamente protena unida Otros frmacos pueden alterar el metabolismo o la protena de unin de frmacos antiepilpticos (especialmente antibiticos, agentes quimioteraputicos y antidepresivos)

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