Analisis critico de ensayos de no-inferioridad en pacientes HIV virgenes a tto antiretroviral

Analisis critico de ensayos clinicos de no-inferioridad en pacientes con

HIV virgenes a tratamiento

Adrian V. Hernandez, M.D., Ph.D.Assistant Professor of Medicine

Cleveland Clinic Lerner College of Medicine

Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, EEUU

8 de Abril del 2011

Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 2

Estructura

• Conceptos generales de ensayos clinicos de

no-inferioridad.

• Revision sistematica de ensayos clinicos de

no-inferioridad en pacientes con HIV virgenes

a tratamiento.

• Evaluacion del reporte e interpretacion.


Ensayos clinicos de no-inferioridad: ¿Por que?

• Dificil desarrollar nuevos tratamientos con mejor

eficacia al tratamiento standard.

• El objetivo de estudios recientes es determinar si

los nuevos tratamientos tienen eficacia equivalente

o no-inferior a los tratamientos standard.

• Los nuevos tratamientos ofrecen ventajas: menos

efectos colaterales, menor costo, administacion mas

facil o menores interacciones medicamentosas


Hipotesis de ensayos clinicos de equivalencia

vs. no-inferioridad


Ensayos clinicos de no-inferioridad in HIV

• HAART ha mejorado en la decada pasada:

medicamentos mas potentes, menos tabletas al dia

y mejor perfil de seguridad.

• Pacientes virgenes al tratamiento: limite superior

de eficacia virologica; la inclusion de medicamentos

nuevos o adicionales tiene beneficio limitado.

• Ensayos clinicos de superioridad de combinacion

nueva de medicamentos requiere muchos

pacientes.


Margen de no-inferioridad

• Eficacia no es sustancialmente peor (o mejor) que el

standard dentro de un margen

• Margen de no-inferioridad (Delta) es pre-especificado.

• No-inferioridad es establecida:

- Eficacia de tto nuevo no es mas de Delta

unidades menos que la tto standard (si mas es mejor)

- Eficacia de tto nuevo no es mas de Delta

unidades mas que la tto standard (si menos es mejor)


Procedimiento Two one-sided test (TOST)

• No-inferioridad demostrada a un nivel de

significancia α si:

a. Eficacia medida por exitos: El limite inferior

del IC del (1-2α)*100% para la diferencia nuevo-

standard esta por encima de –Delta

b. Eficacia medida por fracasos: El limite

superior del IC del (1-2α)*100% para la diferencia

nuevo-standard esta por debajo de +Delta



Medidas absolutas y relativas

• Las relativas son dependientes del denominador

• No hay relacion directa entre las medidas absolutas

y relativas:

• La misma RD puede asociarse a RR u OR muy

diferentes

• El mismo RR u OR pueden asociarse con RD

muy diferentes


Medidas absolutas y relativas: Ejemplo


¿Como escoger el margen de no-inferioridad?

• Paso critico para demostrar no-inferioridad

• Eleccion justificada: evidencia relevante y criterio

clinico.

• Limite inferior del CI (margen de superioridad) del

tto actual vs. placebo de meta-analisis.

• Practica no comun: una fraccion f del limite inferior.

• Esencial para calculo de tamaño de muestra



Fraccion f: Infrecuente


Analisis de datos: ITT vs PP

• ¿Recibieron el tto y siguieron el protocolo?

• Superioridad: ITT preferido; conservador pues

diferencias son menores.

• No-inferioridad: ITT efecto opuesto; la

demostracion de no-inferioridad es mas facil.

• Si no tienen la misma direccion: Sesgo de

exclusion (pacientes PP excluidos por efecto del tto)

• Apoyo a la adherencia al protocolo y visita de

pacientes para un % alto de PP/ITT


Reporte de ensayos de NI


Aspectos fundamentales del reporte

CONSORT 2006

• ¿Cuan similares son los criterios de

inclusion/exclusion, los tipos de intervenciones y los

resultados a ensayos de eficacia previos del

comparador activo?

• Margen de NI: aceptable, pre-especificado, descrito

• Metodo para determinar el margen de NI

• Tipo de cola del intervalo de confianza (una vs. dos

colas) para la comparacion del resultado primario


Otros aspectos fundamentales del reporte

• Blinding: evita sesgo de informacion

• Tipo de analisis estadistico: ITT y PP

• Sensibilidad del ensayo: Brazo placebo

• Supuesto de constancia: similaridad con ensayos

antiguos.


Interpretacion del ensayo clinico: Spin


Interpretacion del ensayo de NI: Spin

• Si la no-inferioridad no es establecida: ¿como se

interpreta el ensayo?

• Spin: uno o dos de los siguientes:

• Resalta no-inferioridad

• Distrae al lector con otros resultados

(subgrupos, resultados de otros ensayos)


Interpretacion del ensayo de NI: Spin (2)

• Estrategias: - Enfoca en resultados significativos

- Interpreta como equivalencia

- Enfatiza NI a pesar de no haberla

• Extension: - Resumen: R, C, ambos

- Texto: R/D, C, dos, tres

• Nivel en Conclusiones en Resumen y Texto:

- Alto, intermedio, bajo


Revision sistematica hasta 28 Feb 2011

Pubmed/Medline

(non[All Fields] AND inferiority[All Fields] AND ("clinical trials as

topic"[MeSH Terms] OR ("clinical"[All Fields] AND "trials"[All

Fields] AND "topic"[All Fields]) OR "clinical trials as topic"[All

Fields] OR "trial"[All Fields])) AND (antiretroviral[All Fields] OR

("antiretroviral therapy, highly active"[MeSH Terms] OR

("antiretroviral"[All Fields] AND "therapy"[All Fields] AND

"highly"[All Fields] AND "active"[All Fields]) OR "highly active

antiretroviral therapy"[All Fields] OR "haart"[All Fields])) AND

(naive[All Fields] OR initial[All Fields])

n=16


Revision sistematica II

Scopus

(TITLE-ABS-KEY(non inferiority trial) AND TITLE-ABS-

KEY(antiretroviral OR haart) AND TITLE-ABS-KEY(naive OR

initial))

n=18

The Web of Science

Topic=(non inferiority trial) AND Topic=(antiretroviral OR

HAART) AND Topic=(naive OR initial)

n=18

Inclu

de

dE

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n Records identified through

database searching: 52

Additional records identified from

references of full text articles: 6

Records after duplicates removed: 28

Records screened: 28 Records excluded: 8

Full text articles assessed

for eligibility: 20

Full text articles excluded: 6

Reasons for exclusion:

Study population: HIV treatment-

experienced patients – 3

Efficacy design– 1

Equivalence trial - 1

Review paper – 1Studies included in

qualitative synthesis: 14



Ensayos de NI en pacientes HIV virgenes al

tratamiento

14 identificados

Gilead 903 (2004), CNA30024 (2004), SOLO (2004),

ZODIAC (2005), KLEAN (2006), Study 934 (2006),

M02-418 (2006), ARTEMIS (2008), CASTLE (2008),

DAUFIN (2009), ACTION (2009), STARTMRK

(2009), DART (2010), CASTLE (2010)


Caracteristicas de ensayos NI

• Entre 71 y 3316 pacientes, aleatorizacion 1:1,

usualmente estratificado por carga viral.

• Ensayos paralelos; fase II o III; auspiciados por la

industria farmaceutica

• Seguimiento: 11/14 a 48 semanas de tratamiento

• Criterios de inclusion: >18 años, no NNRTI/PI,

NRTI hasta 4 semanas permitido; usualmente

limite minimo de HIV RNA (100 a 5000);

usualmente no limite de CD4+


Caracteristicas de ensayos NI (2)

Brazos de comparacion: Menos frecuencia o menos

efectos colaterales o ambos

• ZODIAC ABC300x2/placx2 qd + lamivudine150x2

qd + efavirenz200x3 qd vs. ABC300/plac bid +

lamivudine150x2 qd + efavirenz200x3 qd

• CASTLE atazanavir/rtv (300/100 qd)+ tenofovir-

emtricitabine (300/200 qd) vs. lopinavir/rtv (400/100

bid) + tenofovir-emtricitabine (300/200 qd)


Caracteristicas de ensayos NI (3)

• Resultado primario usual: % con HIV RNA < 50 o

<400/mL a las 48 semanas.

• Resultados secundarios: diferentes metodos de

definicion (manejo de missing, rebotes), efectos

adversos, alteraciones de laboratorio, resistencia.


Aspectos fundamentales del reporte NI

• Ningun ensayo dio informacion acerca de criterios

de inclusion/exclusion, los tipos de intervenciones

y los resultados de ensayos de eficacia previos

del comparador activo.

• Todos pre-especificaron el margen de NI: 10 a

15% (absoluto; n=13); 1.18 (relativo; n=1).

• 9/14 no explicaron como determinaron el margen

de NI.

• Todos usaron 2 colas para el IC del resultado

primario.


Otros aspectos fundamentales

• Blinding: 10/14 open label; 4/14 doble ciego

• Tipo de analisis estadistico: ITT (6), PP (1), ambos

(5), no claro (2)

Ambos: 4/5 conclusion final en ITT

• Sensibilidad del ensayo (brazo placebo): ninguno


Conclusion del resultado primario

• 9 ensayos: NI establecida

Ensayo SOLO (2004):

fosamprenavir/ritonavir (1400 [700x2]/200

[100x2] qd) + abacavir/3TC qd vs nelfinavir 1250

[250x5] bid + abacavir/3TC qd

% HIV RNA <400 copias/mL a las 48 semanas

Ningun comentario del resultado primario

69% vs 68% (RD 1%, 95%CI -6, 8), MNI: -12%


NI no establecida

Terminado a los 12m: reclutamiento lento y alto

grado de falla virologica temprana

Comparador: ZDV/3TC/NVP bid


NI no establecida: Gallant 2004

Reportado como ensayo de equivalencia; diseño NI.

Back: 3TC/EFV

Resultado (% HIV RNA <400 48 w): 80% vs 84%

(RD -4%, 95CI -10.4, 1.5%), MNI: -10%


Gallant 2004 Spin

Enfoque en resultados secundarios/perfil lipidico y

enfatiza la NI


Gallant 2004 Spin II

Spin Resumen: Resultados y Conclusiones (alto

grado)

Spin Texto: Resultados, sintesis de resultados en la

Discusion, Conclusiones (alto grado)


Superior (NI inexistente): Gallant 2006

Resultado (% HIV RNA <400 48w TLOVR): 84% vs.

73% (RD 11%, 95%CI 4, 19), MNI: -13%.

No diseñado para probar superioridad


Gallant 2006 Spin

Enfatiza NI cuando no existe.

Spin Resumen: Conclusiones, alto grado.


Gallant 2006 Spin II

Spin Texto: Sintesis de resultados en la Discusion,

Conclusiones (alto grado)


Inconclusive: DART 2010

Resultado (Progresion a evento HIV nuevo estadio 4

del WHO o muerte; 4.9y fup):

28% (CDM) vs 21% (LCM); HR = 1.31 (95%CI 1.14-

1.51), MNI: +1.18 (95%UCL).



DART 2010 Spin

Los autores no comentan los resultados inconclusos;

se enfocan en analisis de subgrupos y en resultados

secundarios.


DART 2010 Spin II

Spin Resumen: Resultados y Conclusiones (alto

grado).

Spin Texto: Resultados y Conclusion (alto grado)


Autores concluyeron que la NI fue establecida

Resultado (% HIV RNA <50 96 w): 74% vs 68% (RD

6.1%, 95%CI 0.3, 12%), MNI: -10%

Superior: Molina 2010


Molina 2010 Spin

Enfatiza NI cuando el resultado es superior

Spin Resumen: Conclusiones (alto grado)


Molina 2010 Spin II

Spin Texto: Resultados, sintesis de resultados en la

Discusion, Conclusiones (alto grado)


Conclusiones• Existen frecuentes falencias en el reporte de los

ensayos clinicos de NI en pacientes HIV virgenes

al tratamiento.

• El diseño y reporte puede ser mejorado:

maximizar el uso del blinding, el uso de analisis

PP, reportar la similaridad con ensayos previos del

comparador (supuesto de constancia), y reporte

del metodo de determinacion del margen de NI.

• El Spin de la conclusion es frecuente, extendido y

severo en ensayos clinicos donde la NI no se

establece, y el resultado es inconcluso o superior


Trials included














Documents

Analisis critico de ensayos de no-inferioridad en pacientes HIV virgenes a tto antiretroviral