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História
• 1937: “Kinetics of distribution of substances administered to the body”, T. Teorell – Funda o campo da farmacocinética, baseando-se em modelos compartimentais.
• Década de 1970: Primeiros movimentos na direção de conceitos fisiológicos (principalmente depuração e volume).
Definição do problema
• Para que um fármaco exerça seu efeito fisiológico, ele deve ser processado pelo corpo e transportado até seu receptor.
• A farmacocinética estuda esses processos, ou seja:– Liberação– Absorção– Distribuição– Metabolismo– Excreção
Princípios gerais
[FÁRMACO LIVRE]
DOSE DOFÁRMACO
DOSE DOFÁRMACO
AbsorçãoAbsorção
LiberaçãoLiberação
MetabolizaçãoMetabolizaçãoExcreçãoExcreção
LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA
LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA
Reservatórios (tecidos)
Reservatórios (tecidos)
Local de ação inesperada
Local de ação inesperada
MetabolizaçãoMetabolização
[METABÓLITOSATIVOS]
[METABÓLITOSINATIVOS]
“Corpora non agunt nisi fixata” – Paul Ehrlich
Farmacocinética clínica
• Além de ser uma importante ferramenta na condução da pesquisa básica e aplicada, e ser um componente essencial no desenvolvimento de novos fármacos, a farmacocinética é uma ferramenta valiosa para a prescrição e para a avaliação da terapia medicamentosa.
• Para a maior parte das aplicações clínicas, podemos representar a distriuição das drogas no corpo por um compartimento único no qual as concentrações da droga são uniformes.
Farmacocinética clínica
Estratégia de concentração-alvo• A razão pela qual medimos a concentração de
drogas no plasma ou no sangue é que as relações CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA são menos variáveis do que as relações DOSE-RESPOSTA.
• Dado que a maior parte dos efeitos adversos de uma droga são dose-dependentes, a monitoração das concentrações é mais útil quando combinada com informações farmacocinéticas.
Farmacocinética clínica
Estratégia de concentração-alvo
Estimação da dose inicial
Nível-alvoDose de carga
Dose de manutenção
Início daterapia
Avaliação daterapia
Resposta do pacienteNível da droga
Refinamento daestimativa inicial
Ajuste dadose
• Antipsicóticos• Drogas anti-câncer
Exemplo: Monitoração dos níveis séricos de digoxina
• Smith e Haber (1970), “Digoxin itoxication: The relationship of clinical presentation to serum digoxin concentration”.
• Uma dose de manutenção de 0.25 mg/dia é comumente prescrita para pacientes com função renal normal.
• Essa dose corresponde a um nível pré-dose de digoxina de 1.4 ng / mL.
• Nenhum paciente utilizando uma dose menor do que 1.6 ng / mL apresenta toxicidade, e todos os pacientes com níveis de digoxina acima de 3.0 ng / mL apresentam toxicidade.
• Existe um amplo intervalo entre 1.6 e 3.0 ng / mL no qual uma parcela apresenta toxicidade e uma parcela não apresenta.
(Smith e Haber, 1970)
Farmacocinética clínica
Conceitos importantes para a determinação da concentração-alvo
• Volume de distribuição aparente (Vd)
• Meia-vida de eliminação (t1/2)
• Depuração (CLE)
(Atkinson Jr., 2007)
Farmacocinética clínica
• Esses conceitos descrevem o “modelo-padrão” da farmacocinética, uma descrição na qual a eliminação é expressa em termos de depuração (volume de droga excretado por unidade de tempo) e a distribuição é expressa em termos de volume.
• Esse modelo-padrão é derivado de uma equação simples de equilíbrio de massas, que relaciona a quantidade M(t) de droga no corpo em um ponto t, a taxa a(t) com a qual a droga entra no corpo em um tempo t, e a taxa e(t) com a qual a droga é eliminada do corpo em uma tempo t.
)()()(' tetatM
Farmacocinética clínica
• Essa equação não só é complicada, como também não é muito útil: nenhum desses componentes é mensurável.
• O único componente que podemos mensurar é C(t), a concentração da droga em algum compartimento do sangue (sangue total, soro ou plasma).
• Portanto, o problema prático da farmacocinética é como “derivar o máximo possível de informação sobre como as moléculas são manejadas pelo corpo somente a partir das concentrações plasmáticas [dessa droga]” (Källén, 2008)
Farmacocinética clínica
Equilíbrio de massas e o problema da farmacocinética
Volume aparente de distribuição
• Algumas vezes, o tratamento medicamentoso é iniciado com uma dose do tipo bolo, de forma a produzir uma resposta terapêutica rápida.
• P. ex.: um paciente com fibrilação atrial pode receber uma dose intravenosa de 0.75 mg de digoxina como terapia inicial, de forma a controlar a taxa ventricular.
Farmacocinética clínica
(Atkinson Jr., 2007)
Extrapolação que representa a [ ] que seria alcançada se a dose fosse instantaneamente distribuída
“As concentrações mensuradas mantém-se sobre a linha de extrapolação porque o equilíbrio de distribuição é alcançado vagarosamente após a administração da dose de digoxina. Essa parte da curva de nível plasmático é chamada de fase de distribuição. Essa fase reflete a natureza multicompartimental da distribuição da digoxina a partir do espaço intravascular até os tecidos periféricos” (Atkinson Jr., 2007, p. 14)
Farmacocinética clínica
Usando a concentração C0 para calcular o volume aparente de distribuição
0C
doseVd
Farmacocinética clínica
O volume aparente de distribuição é anatomicamente impossível
• Do ponto de vista fisiológico, podemos explicar esse fenômeno ao observarmos que uma droga costuma ter maior afinidade por tecidos do que pelo plasma.
• O volume aparente de distribuição é o volume de PLASMA que é necessário para chegar à diluição observada da dose inicial.
Farmacocinética clínica
Meia-vida, depuração e a continuidade da terapia medicamentosa
• Depois que uma terapia é iniciada com uma dose maciça, a manutenção de um estado terapêutico sustentado muitas vezes depende da administração de doses adicionais da droga, de forma a compensar a quantidade de droga que foi eliminada ou metabolizada.
• Para a maior parte das drogas, a eliminação é um processo de primeira ordem, no qual a taxa de eliminação é diretamente proporcional à concentração da droga no plasma. Nesse caso, os parâmetros importantes são a meia-vida e a depuração.
Farmacocinética clínica
Depuração
• A função de depuração CL(t) é definida como o fator de proporcionalidade
• CL(t) é a taxa com a qual o plasma é depurado da droga (unidade: vol/t).
• Assume-se que essa função tem um limite, CL(∞), do qual se aproxima rapidamente conforme t→∞
)()()( tCtCLte
Farmacocinética clínica
Conseqüências para a equação de equilíbrio de massas
)()()(' tetatM )()()()(' tCtCLtatM
0
)()( dttCtCLD
Farmacocinética clínica
• Em muitas situações, podemos assumir que a depuração plasmática depende do tempo, e CL(t) é uma constante.
• Se a depuração é constante, podemos computá-la a partir das concentrações plasmáticas seguindo a fórmula
0
)( dttC
DCL
Farmacocinética clínica
Meia-vida
• A função T1/2(t) definida por
• mede o tempo necessário para diminuir a concentração plasmática da droga em 50% em relação à concentração no tempo t.
• Quando t→∞, essa função aproxima-se do limite, T1/2(t) →t1/2 meia-vida plasmática
2/)())(( 2/1 tCtTtC
Farmacocinética clínica
Taxa de eliminação terminal
• A existência desse limite significa que, para grandes t,
21
2ln
)( 0
tel
eCtCtel
0
5
10
15
20
25
30
Farmacocinética clínica
Farmacocinética clínica
Curso temporal da concentração da droga no plasma
• O curso temporal fásico da concentração plasmática das drogas representa a soma dos processos constituintes de absorção, distribuição e eliminação.
• Quando a distribuição é significativamente mais rápida do que a eliminação, existe uma queda inicial rápida (fase α, distribuição) e então uma queda retardada mais lenta (fase β, eliminação).
Função de Bateman
• Quando a droga é distribuída mais rapidamente do que é absorvida, o curso temporal pode ser descrito pela função de Bateman
• onde k1 é a taxa de absorção e k2 a taxa de eliminação.
tktk
d
eekk
k
V
DC 21
12
1
Farmacocinética clínica
Posologia
• Quando uma substância é administrada em intervalos regulares por um período relativamente longo, a ascensão e queda da concentração plasmática é determinada pela relação entre a meia-vida e o intervalo de tempo entre as doses.
• Se a administração ocorre antes que a dose anterior tenha sido completamente eliminada, a nova dose irá acumular-se à anterior.
• Uma droga não se acumula para sempre; após um período, um estado de equilíbrio (steady-state) é alcançado, porque o processo de eliminação é dependente da concentração.
Farmacocinética clínica
Essa é a concentração-alvo
Steady-state
• A concentração no estado de equilíbrio (Css) depende da quantidade D de droga administrada por intervalo τ e da taxa de depuração
CL
DCss
Farmacocinética clínica
Liberação
• Definição: Método de dispersão do princípio ativo a partir da formulação
• Aplica-se fundamentalmente a compostos administrados oralmente
• Componentes:– Liberação da droga a partir de uma pílula,
tablete, cápsula, etc.– Dissolução de drogas ativas no trato GI
Equação de Noyes-Whitney
• dW/dt: taxa de dissolução
• A: área da superfície
• C: concentração no meio de dissolução
• Cs: concentração na camada de difusão
• D: coeficiente de difusão
• L: Espessura da camada de difusão
L
CCAD
dt
dW s )(
• Descreve a taxa de dissolução de uma droga• Conseqüências práticas:
• Quanto maior a área da superfície, maior a taxa de dissolução
• •Quanto maior a espessura da camada de difusão, menor a taxa de dissolução
Liberação
• Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. não-tamponadas vs. revestimento entérico
Ácido araquidônicoÁcido araquidônico
Prostaglandina G2Prostaglandina G2
Cascata bioquímicaCascata bioquímica
Resposta inflamatóriaResposta inflamatória
Cicloxigenase
Aspirina não-tamponada
X X•Indigestão
•Gastrite
•Úlceras
Dissoluçãono estômago
Liberação
Ácido araquidônicoÁcido araquidônico
Prostaglandina G2Prostaglandina G2
Cascata bioquímicaCascata bioquímica
Resposta inflamatóriaResposta inflamatória
Cicloxigenase
Aspirina tamponada
X XMenos tempo
de contato
•↓Indigestão
•↓ Gastrite
•↓ Úlceras
Liberação
Ácido araquidônicoÁcido araquidônico
Prostaglandina G2Prostaglandina G2
Cascata bioquímicaCascata bioquímica
Resposta inflamatóriaResposta inflamatória
Cicloxigenase
Aspirina c/ revestimento
entérico
X XDissoluçãono intestino
delgado
•↓Indigestão
•↓ Gastrite
•↓ Úlceras
Absorção
• A velocidade da absorção depende da via de administração. Quanto mais rápida a absorção,menor o tempo (tmax) necessário para alcançar a concentração plasmática máxima (cmax), maior a cmax, e mais cedo se inicia a queda dos níveis plasmáticos.
Absorção
• Definição: Movimentação da droga a partir do sítio de administração/liberação até a circulação
• Exige a entrada das moléculas no compartimento vascular
• Biodisponibilidade sistêmica: Fração da dose administrada que, de fato, alcança a circulação
Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
Absorção
a. Via transcelular
b. Via paracelular
c. Trans-citose e endocitose mediada por receptor
d. Endocitose para o sistema linfático
Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
Movimentos transmembranares
1. Transporte passivo
2. Filtragem de moléculas pequenas
3. Transporte ativo
4. Difusão facilitada
5. Fagocitose e pinocitose
Movimentos transmembranares: Difusão passiva
• Difusão passiva pelos fosfolipídeos da membrana, de acordo com a lei de Fick
1. onde D é o coeficiente de difusão, μi é o potencial químico da espécie i,x é a posição, ci é concentração, R é a constante universal dos gases, e T é a temperatura absoluta.
• Para que ocorra, a droga deve ser lipossolúvel e não-ionizada.
xRT
DcJ iii
Movimentos membranares: Transporte ativo
• Qualquer molécula que apresente afinidade pelo transportador pode permear por essa via, mas há um gasto de energia.
• Saturável; sujeito à competição.
• Lembremos que a quantidade de droga eliminada em um tempo infinito pode ser descrita como
• D deve ser igual à quantidade de droga absorvida (equilíbrio das massas). Essa integral corresponde à área sobre a curva (AUC)
0
)()( dttCtCLD
AUC e biodisponibilidade
• A área sob a curva (AUC) é independente da rota de administração quando as doses e a biodisponibilidade são iguais. A AUC pode ser utilizada para determinar a biodisponibilidade (F) de uma droga.
iv
oral
AUC
AUCF
Biodisponibilidade e Css
• A biodisponibilidade irá, naturalmente, modificar a concentração-alvo desejada; para maiores biodisponibilidades, a concentração da droga na formulação é quase igual à concentração da droga no sistema, e o contrário é verdadeiro para biodisponibilidades baixas.
CL
FCss
Fatores que afetam a liberação e a absorção
• Desintegração do veículo
• Coeficiente de partição
• Solubilidade
• pH da droga
• Concentração da droga
• Superfície de absorção
• Fluxo sangüíneo
• pH ambiental
• Estados patológicos
• Interações medicamentosas ou alimentares
Coeficiente de partição e absorção
• Dado que a lipossolubilidade é tão importante para alguns o transporte transmembranar, tentou-se definir se esta característica prevê a atividade das drogas.
• O coeficiente de partição óleo/água descreve a a razão nas concentrações de componentes não-ionizados nas duas soluções.
ionizadonão
água
óleoáguaóleo
soluto
solutoP loglog /
Coeficiente de partição e absorção
logP
% a
bso
rvid
o
1.61.20.80.40.0
40
35
30
25
20
15
10
Secobarbital
Pentobarbital
Ciclobarbital
Fenobarbital
Aprobarbital
Barbital
pH e absorção
ÁcidosÁcidos
BasesBases
Doam H+Doam H+
Aceitam H+Aceitam H+
HA
H+ + B-
H+ + A-
HB
Forma ionizada
Forma não-ionizada
pH e absorção
• Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o que ocorre com ela? HA H+ + A-
1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier)
2. H+ do ambiente ácido
HA H+ + A-
3. A forma não-ionizada predomina
pH e absorção
• Como isso afeta a absorção?
HA
H+ + A-
HA
Conseqüência prática:
• Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH ácido
• Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH básico
Eliminação na primeira passagem
• Após a absorção no trato GI, o sangue do sistema portal leva o fármaco ao fígado antes de sua entrada na circulação sistêmica.
• Esse fármaco pode ser metabolizado na parede intestinal, no sangue do sistema portal, ou no fígado (+ comum)
Eliminação na primeira passagem
• CL: taxa de eliminação/[droga]
• Q: fluxo sanguíneo hepático (~90 l/h)
• O efeito da eliminação hepática de primeira passagem sobre a biodisponibilidade é expresso como uma RAZÃO DE EXTRAÇÃO:
Q
CLER fígado
Biodisponibilidade sistêmica
• A biodisponibilidade sistêmica de um fármaco (F) pode ser prevista a partir da extensão da absorção (f) e da razão de extração (ER):
)1( ERfF
Distribuição
• Após a entrada na circulação, a droga deve ser distribuída “para seu local de ação, permeando através das várias barreiras que separam esses compartimentos” (Katzung)
Administração oral
Administração oral
Absorção notrato GI
Absorção notrato GI
Sistemaportal
Sistemaportal FígadoFígado
CirculaçãosangüíneaCirculaçãosangüínea
ÓRGÃOSÓRGÃOS
Distribuição
• Difusão aquosa
• Difusão lipídica
• Transportadores especiais
• Endocitose e exocitose
A. Via transcelular
B. Via paracelular
C. Trans-citose e endocitose mediada por receptor
D. Endocitose para o sistema linfático
Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas
• Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada.
• A albumina plasmática é a proteína que mais se liga a fármacos; a β-globulina e a glicoproteína ácida também ligam alguns fármacos.
• A ligação saturável às vezes leva a uma relação não-linear entre a dose do fármaco e a concentração de sua porção ativa. Ex. fenilbutazona
• Uma extensa ligação protéica retarda a eliminação do fármaco.
• A competição entre fármacos pela ligação protéica pode levar a interações medicamentosas clinicamente importantes. Ex.: sulfonamidas
Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas
a. Uma droga não-ligada pode entrar e sair de um tecido.
Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K, Thronton SJ (2008). Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: Implications for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
b. Uma droga não-ligada também pode ligar-se a proteínas plasmáticas como albumina; isso restringe a capacidade da droga em penetrar em um tecido, afetando a depuração e o volume de distribuição.
c. Uma vez no tecido, uma droga não-ligada pode ligar-se inespecificamente a proteínas tissulares ou ao alvo farmacológico.
d. Drogas não-ligadas no plasma também podem se associar com lipoproteínas, diminuindo a capacidade da droga em penetrar em um tecido.
e. A endocitose mediada por receptor das lipoproteínas pode resultar em um aumento no acúmulo da droga em tecidos que expressam altos níveis desse receptor.
f. Os componentes lipídicos e proteicos de uma lipoproteína podem afetar a expressão e função de enzimas metabólicas.
g. Interações entre a droga e produtos da degradação da lpoproteína podem alterar o transporte intracelular.
http://www.slideshare.net/caio_maximino/medicina1_aula1
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