ANTIBIOTIK BETALAKTAM

Kelompok 1

NAMA ANGGOTA :ADELLA AMALIA (08061181320024)AFIFAH LUFIANTI (08061181320020)ANISSA PRATIWI (08061181320006)EISTI MEIDIA ETIKA (08111006002)EKA NOVIANTI S. (08061281320012)ELAN APTRIO (08061381320024)ENDANG PUTRIA S (08061181320026)HANINDI AMALIA (08061381320016)HOMSIAH A. (08061381320020)

JAKA JULIAN K. (08111006010)M.ANZAH BERIAL (08111006053)OKTA HAFSY (08111006044)OKTIA CHARMILA(0806128132001)PUTRI AYU H. (08061281320004)RISKAYANTI R. (08111006017)SEPTI BUANA SARI (08111006034)VIA ANGGRAINI (08111006013)YOVIA RISKI A. (08061381320028)

ANTIBIOTIK BETA-LAKTAM

• Antibiotik beta laktam merupakan golongan antibiotika yang pertama kali ditemukan. Meskipun sampai sekarang banyak golongan antibiotika dengan berbagai variasi sifat dan efaktivitasnya terhadap bakteri, namun demikian antibiotika ini masih sering dipergunakan sebagai obat pertama dalam mengatasi suatu infeksi.

TURUNAN PENISILIN

• Penisilin merupakan kelompok antibiotika Beta Laktam yang telah lama dikenal. Pada tahun 1928 di London, Alexander Fleming menemukan antibiotika pertama yaitu Penisilin dan penggunaannya untuk pertama kali oleh Florey, Chain dan Abraham untuk menolong pasien dengan infeksi staphylococcal dan streptococcal.

• Penisilin diproduksi oleh berapa jenis jamur, seperti jamur Penicillium notatum, Penicillium chrysogenum, serta beberapa jenis jamur yang tergolong di dalam genus Streptomyces.

Sifat-sifat yang dimiliki oleh penisilin adalah sebagai berikut:1. Menghambat atau membunuh patogen tanpa merusak

inang (host).2. Bersifat bakteriosidal dan bukan bakteriostatik. 3. Tidak menyebabkan resistensi pada kuman.4. Berspektrum luas, yaitu dapat menghambat pertumbuhan

bakteri Gram-positif dan bakteri Gram-negatif. 5. Tidak bersifat alergenik atau menimbulkan efek samping bila

digunakan dalam jangka waktu yang lama.6. Tetap aktif di dalam plasma, cairan badan, atau eksudat. 7. Larut di dalam air dan bersifat stabil. 8. Bacteriosidal level, di dalam tubuh cepat dicapai dan dapat

bertahan untuk waktu yang lama.

PENGGOLONGAN PENISILINPenisilin dapat dibagi menjadi dua golongan utama, yaitu:1. Penisilin biosintetik, diproduksi dengan cara melakukan

rekayasa pada penisilin untuk menghasilkan penisilin yang mampu melawan aktivitas bakteri Gram-negatif.

2. Penisilin semisintetik, banyak dari campuran ini telah dikembangkan untuk mempunyai keuntungan atau manfaat yang berbeda dari Penisilin G, seperti spektrum aktivitas ditingkatkan (efektivitas melawan bakteri Gram-negatif).

KLASIFIKASI PENISILINBerdasarkan aktivitas antimikrobanya klasifikasi turunan penisilin dibagi menjadi lima kelompok, yaitu : 1. Penisilin G dan penisilin V yang sangat aktif terhadap kokus gram positif,

tetapi mudah dihidrolisir oleh penisilanase. Sehingga obat ini tidak aktif terhadap sebagian besar strain stafilokokus.

2. Penisilin retensi penisilanase seperti metisilin, nafsilin, oksasilin, kloksasilin, diklosasilin, kurang sensitif terhadap mikroorganisme yang sensitif terhadap penisilin G, tetapi merupakan obat pilihan terhadap Staphylococcus aureus penghasil penisilanase.

3. Ampisilin, amoksisilin dan hetasilin termasuk satu grup penisilin dimana aktivitas antimikrobanya lebih luas termasuk mikroba gram negatif seperti Hemofilus influenza, Eshericia coli, Prosteus mirabilis.

4. Karbenislin, tikarsilin, dan azlosilin digunakan untuk Pseudomonas, Enterobacter, dan spesies Proteus.

5. Grup penisilin baru. Mezlosin dan piperasilin berguna untuk Klebsiela dan mikroorganisme gram negatif tertentu.

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS TURUNAN PENISILIN1. Aktivitas antibakteri penisilin bergantung pada keutuhan

cincin β-lactam.2. Terbukanya cincin β laktam mengakibatkan seluruh aktivitas

hilang.3. Kestabilan terhadap asam dan β laktamase tergantung pada

struktur.4. Penisilin yang tahan asam karena ada gugus penarik elektro

(missal: gugus fenoksi) yang terikat pada rantai samping amino. Gugus tersebut mencegah penataan ulang penisilin menjadi asam penilat yang terjadi dalam suasana asam.

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS TURUNAN PENISILIN5. Penisilin yang tahan terhadap β laktamase karena gugus

meruah (bulky) pada rantai samping amino, misalnya cincin aromatik yang pada kedudukan orto mengandung gugus halogen atau metoksi. Efek sterik tersebut mempengaruhi pengikatan enzim β laktamase pada cincin β laktam dan menyebabkan perubahan konformasi sehingga enzim kehilangan aktivitasnya.

6. Untuk penisilin dengan spektrum luas (ampisilin, amoksisilin, karbenisilin, tikarsilin, azlosilin, mezlosilin, pipersilin) penembusan obat melalui pori saluran protein membran terluar bakteri gram negatif menjadi lebih luas karena ada gugus hidrofil, seperti -NH2, -COOH dan –SO3H

pada rantai samping.

Turunan Sefaloporin• Antibiotik β-laktam, struktur dasar mirip dengan

penisilin → cincin β-laktamdihidrotiazin (sefem), mengandung dua pusat atom asimetrik (C₆ dan C₇) → membentuk 4 senyawa optis-aktif.• Stereokimia isomer sefalosporin alami digambarkan

sebagai berikut :

Hubungan struktur dan aktivitas

1. Turunan sefalosporin berbeda gugus-gugus pada C-7 cincin sefem → untuk mengubah spektrum aktivitas, atau C-3 → untuk mendapatkan sifat kimia fisika yang dikehendaki.

2. Gugus pendorong elektron pada C-3 meningkatkan resonansi enamin → reaktivitas cincin β-laktam terhadap sisi aktif pada substrat D-alanil-D-alanin dalam biosintesis peptidoglikan meningkat → aktivitas antibakteri meningkat.

3. Substitusi gugus metoksi pada posisi C-7 seperti pada sefamisin, meningkatkan ketahanan senyawa terhadap β-laktamase.

4. Pergantian isosterik atau S pada cincin dihidrotiazin dengan O menghasilkan oksasefem → spektrum antibakteri lebih luas.

Sefalosporin Generasi I• Digunakan diklinik sejak 1960-1970• Spektrum antibakteri sempit, terutama aktif terhadap cocci,

kecuali enterococci, E coli, K. pneumonia, P. mirabilis, Salmonella sp, dan Shigella sp.

• Tahan terhadap β-laktamase luar sel yang dihasilkan oleh S. aureus, tetapi tidak tahan bila dihasilkan oleh bakteri gram negatif.

• Waktu paro eliminasinya relatif pendek dan kemampuan menembus cairan serebrospinal rendah.

• Contoh : sefadroksil, sefazolin, sefasetril, sefaleksin, sefaloridin, sefalotin Na, sefapirin dan sefradin.

Sefalosporin Generasi II• Digunakan diklinik sejak 1970• Spektrum antibakteri = generasi I, tetapi lebih aktif terhadap

bakteri gram negatif enterik.• Waktu paro eliminasinya = generasi I, dan kemapuan untuk

menembus cairan serebrospinal lebih baik.• Contoh : sefaktor, sefamandol, nafat, sefotetan di-Na,

sefbuperazon, sefmetazol, sefoksitin, sefuroksin Na dansefuroksim aksetil.

Sefalosporin Generasi III

• Diperkenalkan untuk penggunaan klinik tahun 1980• Spektrum antibakteri lebih luas dibanding generasi II.• Aktif terhadap bakteri gram negatif yang telah resisten.• Kurang aktif terhadap gram positif.• Lebih tahan terhadap β-laktamase.• Contoh : sefmenoksin HCL, sefiksim, sefpirom, sefprozil,

sefodizim, sefotaksim Na, seftazidim, seftizoksim Na, seftibuten, seftriakson Na, sefminox, sefoperazon Na, sefotiam, sefpimizol, sefsulodin, sefpodoksim, sefetamet dan moksalaktam.

Sefalosporin Generasi IV

• Diperkenalkan untuk penggunaan klinik sejak 1995.• Spektrum antibakteri lebih luas dibanding generasi III.• Aktif terhadap bakteri gram negartif yang telah resisten.• Lebih tahan terhadap β-laktamase.• Contoh : sefepim dan sefirom.

Gugus-gugus penting dalam sefalosporin klasik yang terikat pada posisi C-3 :

1. Asetiloksimetil (-CH₂OCOCH₃) → dihidrolisis menghasilkan sefalosporin dengan efek antibakteri lebih rendah. Contoh : sefotaksim, sefasetril, sefalotin dan sefapirin.

2. Karmamoiloksimetil (-CH₂OCOCH₂) → senyawa stabil terhadap proses metabolisme sehigga kadar obat dalam darah lebih tinggi dan rekoveri urin lebih baik. Contoh : sefoksitin dan sefuroksim.

3. Metil → mencegah reaksi sefalosporin pada posisi 3 dan menghambat metabolismenya. Contoh : sefadroksil, sefaleksin dan sefradin.

4. Metilpiridium → memberikan keuntungan farmakokinetik, seperti peningkatan kelarutan dalam air, peningkatan stabilitas metabolik, pengikatan dengan protein serum rendah, kadar obat dalam darah tinggi dan mengurangi rasa nyeri pada waktu injeksi. Efektif terhadap bakteri gram negatif dan gram positif.

Contoh : sefpimizo, sefsulodin, seftazidim dan sefaloridin.

5. Nukleofil sulfur, misal : metiltetrazolitiometil→ meningkatkan aktivitas terhadap bakteri gram negatif dan mengembangkan sifat farmakokinetika, seperti meningkatkan kadar obat dalam darah dan memperpanjang massa kerja obat. Akitivitas terhadap bakteri gram positif lebih rendah dibanding turunan yang mengandung gugus 3-metil atau 3-asetiloksimetil.

6. Gugus-gugus lain, seperti klor (sefaklor) dan vinil (sefiksim).

Gugus-gugus penting pada posisi C-7

1. Fenilglisin terasetitlasi → ketahanan terhadap β-laktamase meningkat dan aktivitas terhadap gram negatif meningkat.Contoh : sefamandol dan moksalaktam.

2. Asetilamino heterosiklik (eg: aminotiazolilmetoksi-iminoasetilamino) → ketahana terhadap β-laktamase meningkta dan aktivitas terhadap gram negatif meningkat. Contoh : sefmenoksim, sefodizim, sefotaksim, seftazidim, sefmenoksim dan seftriakson.

3. Asetil mono dan disubstitusi → sedikit menunjang ketahanan terhadap β-laktamase, aktivitas terhadap gram negatif meningkat.Contoh : sefalotin dan sefapirin.

Golongan β-Lactams Non Siklik• Antibiotika yang mengandung cincin β-lactams, yang

kadang-kadang bergabung dengan cincin lain yang terdiri dari 5 atau 6 atom. Dibandingkan dengan turunan penisilin atau sefalosporin, strukturnya mempunyai gambaran dasar yang berbeda demikian pula sifat biologisnya.

Turunan β-Lactams Non Siklik

1. Asam Amidinopenisilanat2. Asam Penisilanat3. Karbapenem4. Oksapenem5. β-Lactams monosiklik

Asam Amidinopenisilanat

Struktur Asam Amidinopenisilanat berhubungan

dengan penisilin. Aktivitasnya cukup efektif terhadap

bakteri gram negative, termasuk Enterobacteriaceae.

Kombinasi dengan antibiotika β-lactam lain

menunjukkan efek sinergis karena turunan ini teikat oleh

protein bakteri yang berbeda.

Contoh : Amdinosilin, Bakmesilinam, dan Pivmesilinan

STRUKTUR TURUNAN Asam Amidinopenisilanat

1. Amdinosilin, merupakan senyawa yang

tidak tahan terhadap asam dan tidak di

absorbsi oleh saluran cerna, sehingga

diberikan secara injeksi IV atau IM. Dosis :

10 mg/kg BB setiap 4 jam, untuk infeksi

yang berat.

2. Bakmesilinam dan Pivmesilinam,

merupakan ester ganda amdinosilin.

Bentuk pra-obat yang dapat diberikan

secara oral. Obat mudah diabsorbsi di

saluran cerna dan di tubuh segera

terhirolisis melepaskan senyawa induk

aktif. Dosis oral : 400 mg 3-4 dd.

Asam Penisilanat

Turunan asam penisilanat didapat dari hasil modifikasi 6-APA dan

digubakan sebagai penghambat enzim B-Laktamase. Biasanya

diberikan dalam bentuk kombinasi atau digabungkan dengan B-

lactam klasik seperti ampisilin atau amoksisilin

Contoh : Sulbaktam, Pivsulbaktam, dan Sultamisilin

STRUKTUR TURUNAN ASAM PENISILaNAT1. Sulbaktam, merupakan turunan asam

penisilanat yang pertama kali

digunakan dalam klinik. Pada

umumnya obat diberikan secara

parenteral karena absrobsi oleh

saluran cerna rendah.

2. Pivsulbaktam, adalah pra-obat

sulbaktam yang dapat diberikan secara

oral. Obat mudah di absorbs oleh

saluran cerna, dan di tubuh segera

terhidrolisis melepaskan senyawa

induk aktif.

karbapenam

Analog penisilin alami, yaitu atom S pada cincin tiazolidin diganti

dengan ikatan rangkap dan gugus metilen. Karbapenam

mengandung atom S tidak dalam cincin tetapi terikat oleh atom C3.

Aktivitas antibakteri karbapenam tergantung pada tegangan cincin

dan efek elektronik dari ikatan rangkap yang berdekatan. Adanya

subtituen di sekeliling berfungsi untuk memodifikasi lipofilita,

meningkatkan stabilitas terhadap β-lactamase dan menunjang

pengikatan dengan enzim sasaran sehingga menghasilkan senyawa

antibakteri dengan aktivitas serupa dengan sefalosporin • Contoh : Asparenomisin A, imipenem, Karpetimisin C, dan asam

olivanat.

STRUKTUR TURUNAN KARBAPENAM

1. Asparenomisin A dan

imipenem, antibiotika dengan

spectrum luas dan aktif

terhadap bakteri gram positif

dan gram negative.

2. Karpetimisin C dan asam

olivanat mengandung gugus

sulfat yang dapat meningkatkan

aktivitasnya sebagai

penghambat β-lactamase.

OKSAPENEM Salah satu turunan β-lactams

nonklasik, contohnya asam klavulanat.

Asam kluvalanat dapat di isolasi dari

Streptomyces clavuligerus, mempunyai

aktivitas antibakteri rendah tetapi

sangat aktif sebagai deactivator β-

lactamase yang dihasilkan oleh bakteri

yang tahan terhadap penisilin atau

sefalosporin. Asam klavulanat

digunakan dalam bentuk kombinasi

dengan turnan penisilin, untuk

memperpanjang efek antibakterinya.

Turunan β-lactams monosiklik

Salah satu turunan β-lactams nonklasik, contohnya nokarsidin A,

Astreonam, sulfazesin.

Nokarsidin A dihasilkan oleh Nicordia uniformis, mengandung

gugus oksimino dalam bentuk konfigurasi sin dan rantau

samping D-3-amino-3-karboksipropil yang berperan terhadap

aktivitas antibakterinya. Tidak adanya gugs dan rantai samping

diatas menyebabkan senyawa kehilangan aktivitasnya.

Nokarsidin A efektif terhadap bakteri gram positif dan gram

negative, Neisseria sp. , Proteus sp., Pseudomonas auruginosa

dan Euschereria coli.

Turunan β-lactams monosiklik

Astreonam adalah turunan monobaktam yang mempunyai

stabilitas tinggi terhadap β-lactamase, adanya gugus sulfamat

yang bersifat elektronegatif kuat dan gugus hidrofil lain

meningkatkan aktivitas β-lactams. Pemasukan gugus 4 metil

meningkatkan stabilitas terhadap β-lactamase.

Sulfazesin adalah turunan monobaktam yang efektif terhadap

bakteri gram negative terutama Enterobacteriaceae, adanya

gugus α-metoksi meningkatkan stabilitas terhadap β-lactamase

tetapi menurunkan stabilitas terhadao hidrolisis kimia.

STRUKTUR Turunan β-lactams monosiklik

Turunan Amfenikol• Turunan amfenikol adalah antibiotik yang terdiri

kloramfenikol dan senyawa analognya. Kloramfenikol diisolasi pertama kali pada tahun 1947 dari Streptomyces venezuelae. Golongan ini mencakup senyawa induk kloramfenikol maupun derivat-derivatnya yakni kloramfenikol palmitat, natrium suksinat dan tiamfenikol. Antibiotika ini aktif terhadap kuman Gram positif dan Gram negatif maupun ricketsia, klamidia, spirokaeta dan mikoplasma.

Kloramfenikol• Antibiotik ini yang mempunyai

spektrum yang luas, berasal dari jamur Sterptomyces venezuelae, dan sekarang telah dapat dibuat secara sintetik dilaboratorium. Dalam keaadaan murni, kloramfenikol berupa kristal bentuk jarum atau lempeng memanjang, warna putih keabu-abuan, tidak berbau dan rasanya pahit. kloramfenikol sukar larut dalam air, mudah larut dalam metanol, etanol, etil asetat dan aseton; serta tidak larut dalam benzene.

Struktur kimia kloramfenikol

• Pada konsentrasi tinggi kadang-kadang bersifat bakterisid terhadap kuman-kuman tertentu. Spektrum antibakterial kloramfenikol meliputi D. pneumoniae, Str. pyogenes, Streptococus viridans, Neiserria, Haemophilus, Bacillus spp, Listeria, Bartonella, Mycoplasma dan kuman anaerob. Beberapa starin kuman D. Pneumoniae, H. influenzae, dan N. meningitidis bersifat resisten; Staphylococcus aureus umumnya sensitif, sedang Entero bacteriaceae banyak yang telah resiten.

Sifat farmakologi kloramfenikol

• Penetrasi baik ke SSP.

• 90% terkonjugasi dengan glukuronida di hati, metabolitnya

diekskresikan dengan cepat ke dalam urine.

• Fenitoin dan Barbiturat menyebabkan peningkatan

metabolisme.

• Aktif terhadap banyak strain bakteri Gram positif dan Gram

negatif, riketsia, anaerob, klamida dan mikoplasma.

Indikasi kloramfenikol

• Demam tifoid akut dan infeksi salmonela yang berat.

• Infeksi H. Influenzae, terutama meningitis.

• Mengobati meningitis yang disebabkan oleh N. Meningitidis

dan S. Pneumoniae pada pasien hipersensitif terhadap

penisilin.

• Terapi alternatif pada infeksi riketsia bila sulfonamida dan

tetrasiklin tidak bisa digunakan lagi.

Toksisitas kloramfenikol

a. Anemia aplastik yang fatal dan tidak bergantung pada dosis

(yaitu idiosinkrasi. Dalam 1/40.000 seri terapi).

b. Penekanan sumsum tulang yang berhubungan dengan dosis.

c. Berefek pada sel mamalia terutama terlihat pada sistem

hemopoetik dan diduga berhubungan dengan mekanisme

kerja obat.

Tiamfenikol• Tiamfenikol adalah antibiotik

spektrum luas yang mempunyai cara kerja seperti kloramfenikol. Tiamfenikol kurang aktif dibandingkan dengan kloramfenikol, namun sama efektifnya dan efek bakterisidnya lebih baik terhadap Haemophilus spp dan Neisseria spp. Tiamfenikol bekerja dengan cara berikatan dengan ribosom bakteri secara reversible sehingga menghambat sintesis protein dan bakteri yang peka, yang pada akhirnya menghambat pertumbuhan bakteri.

Struktur kimia tiamfenikol

Dosis Pemberian Tiamfenikol

• Dewasa :

a. infeksi ringan : 1 gram/hari dalam 4 dosis terbagi.

b. infeksi berat : 1,5 gram/hari dalam 3 dosis terbagi.

• Anak-anak : 20-30 mg/kg berat badan/hari.

• Demam tifoid :

a. Dewasa : 2 gram/hari dalam 4 dosis terbagi sampai demam turun,

dilanjutkan 1,5 gram dalam 3 dosis terbagi samapi hari ke-14.

b. anak-anak : 75-100 mg/kg berat badan/hari sampai demam turun,

dilanjutkan dengan 50-75 mg/kg berat badan/hari sampai hari ke-14.

• Gonore : dosis tunggal sebesar 2,5 gram.

a. Sebagai pilihan utama

untuk pengobatan thyphus

atau parathypus

b. Infeksi saluran kemih dan

kelamin

c. Infeksi gonore (GO)

d. Infeksi saluran pernafasan

e. Infeksi saluran pencernaan

Kontraindikasi tiamfenikolIndikasi Tiamfenikol

a. Penderita yang hipersensitif

terhadap Thiamphenicol

b. Penderita dengan gangguan

faal  hati yang  berat dan

anuria

c. Jangan digunakan untuk

pencegahan infeksi, atau untuk

mengobati influenza, batuk-

pilek, atau infeksi tenggorokan

d. Wanita hamil dan menyusui

Peringatan dan Perhatian

a. Hanya digunakan untuk infeksi yang sudah jelas penyebabnya kecuali bila ada

kemungkinan infeksi berat.

b. Pada pemakaian Tiamfenikol dalam waktu lama perlu dilakukan pemeriksaan darah secara

berkala.

c. Perlu dilakukan pengawasan terhadap kemungkinan timbulnya super infeksi yang

disebabkan oleh bakteri dan jamur.

d. Keamanan pada wanita hamil dan menyusui belum diketahui dengan pasti.

e. Jangan digunakan untuk pencegahan.

f. Jangan digunakan untuk mengobati influenza, batuk, pilek, atau infeksi tenggorokan.

g. Hati-hati bila digunakan pada penderita dengan gangguan ginjal.

h. Hati-hati bila digunakan pada bayi prematur dan bayi yang baru lahir (baru berusia 2 minggu atau

kurang).

Toksisitas Tiamfenikol

a. Diskrasia darah terutama anemia aplastik yang dapat

menjadi serius dan fatal.

b. Depresi eritropoesis, penurunan lekosit dan trombosit.

c. "Gray syndrome" pada bayi prematur atau bayi yang

baru lahir.

d. Gangguan lambung-usus seperti mual, muntah, diare.

TURUNAN TETRASIKLIN

Tetrasiklin merupakan agen antimikrobial hasil biosintesis yang memiliki spektrum aktivitas luas. Turunan tetrasiklin :Generasi pertama meliputi tetrasiklin, oksitetrasiklin, klortetrasiklin. Generasi kedua merupakan penyempurnaan dari sebelumnya yaitu terdiri dari doksisiklin, minosiklin.

Tetrasiklin bersifat amfoter arena mengandung gugus bersifat asam (hidroksil) dan basa (dimetilamino). Dengan asam kuat membentuk garam asam yang mudah larut dalam air dan cukup stabil, melalui protonasi gugus dimetilamino. Dengan basa kuat (NaOH, KOH, atau Ca(OH)2) garam basa, yang tidak stabil dalam larutan air.Tetrasiklin mengandung gugus OH dan C=O dapat membentuk ikatan H intramol dan mebentuk kompleks dengan garam Ca, Fe atau Mg tidak boleh diberikan bersama sama dengan susu dan antasida.

Mekanisme kerja :Tempat kerja turunan tetrasiklin adalah ribosom 30-s

bateri dan mencapai sasaran melalui dua proses yaitu:• Difusi pasif melalui pori hidrofil pada membran terluar sel• Sistem transpor aktif melalui membran sitoplasma tedalam,

dengan bantuan pembawa protein periplasma

Tetrasiklin mengikat secara spesifik dan reversible ribosom 30-s, menghambat jalan masuk aminoasil-tARN ke tempat aseptor A pada kompleks mARN-ribosom, menghalangi penggabungan asam amino ke rantai peptida sehingga menghambat sintesis protein.Aksi yang ditimbulkannya adalah bakteriostatik yang luas terhadap gram positif, gram negatif, chlamydia, mycoplasma, bahkan rickettsia.

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS TURUNAN TETRASIKLIN 1. Gugus farmakofor dengan aktivitas biologis penuh adalah senyawa

semisintetik sansiklin karena mengandung struktur yang dibutuhkan untuk pembentukan khelat dan mempunyai peran penting pada transpor turunan tetrasilin ke dalam sel bakteri dan penghambatan biosintesa protein di dalam sel.

2. Struktur yang penting dalam aktivitas antibakteri turunan tetrasiklin adalah:a) Pengaturan linier dari empat cincin, merupakan prasyarat untuk

menimbulkan aktivitas biologis.b) Konfigurasi pusat kiral pada C4, C4a dan C12a sangat penting untuk

aktivitas.c) Sistem planar fenol diketon pada cincin BCD d) Sistem elektron π yang berbeda ( gugus fenoldiketon dan trikarbonilmetan).

Gugus 4-dimetilamino untuk membentuk ion Zwitter agar obat dapat terdistribusi optimum dalam tubuh dan aktivitas in vivo. Hilangnya gugus dapat mengurangi aktivitas.

e) Gugus karbonil pada C2

3. Aktivitas akan meningkat bila : a. Substituen yang dapat meningkatkan kemampuan donor elektron dari gugus fenoldiketon b. Modifikasi pada C6 dan C7 menghasilkan turunan yang mempunyai stabilitas kimia lebih besar, memperbaiki sifat farmakokinetik dan meningkatkan aktivitas

4. Aktivitas akan menurun bila : a. Penambahan atau pengurangan jumlah cincin dan pembukaan cincin akan menghilangkan aktivitas. b. Penambahan atau pengurangan gugus farmakofor akan menyebabkan penurunan atau hilangnya aktivitas

5. Semua turunan tetrasiklin pada pH fisiologis mempunyai bentuk konfigurasi yang sama, gugus dimetilamino berada di bawah sistem yang planar dan kemungkinan membentuk ikatan hidrogen dengan gugus OH pada cincin C12a

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS TURUNAN TETRASIKLIN

Aminoglikosida• Suatu antibiotika dengan struktur kimia yang bervariasi,

mengandung basa deoksistreptamin atau streptidin dan gula amino 3-aminoglukosa, 6-aminoglukosa, 2,6 diaminoglukosa, garosamin, D-glukosamin,L-N-metilglukosamin, neosamin dan purpurosamin

• Umumnya bersifat bakterisid• Dapat menghambat pertumbuhan bakteri Gram-positif dan

Gram negative serta efektif terhadap mikobakteri. • Dalam bentuk garam sulfat untuk hidroklorida bersifat mudah

larut dalam air. • Tidak diabsorbsi oleh saluran cerna sehingga untuk pemakaian

sistematik tidak dapat diberikan secara oral dan harus diberikan secara parenteral, biasanya melalui njeksi intramuscular.

Turunan aminoglikosida adalah antibiotika dengan spectrum luas, efektif terhadap basil garam-negatif, seperti E. coli, Enterobacter sp., Klebsiella sp., Proteus sp., salmonella sp., Shigella sp., Serratia sp.

Beberpa diantaranya , seperti streptomisin dan kanamisin efektif terhadap mycobacterium tuberculosis.

Turunan aminoglikosida

1. Streptomisin2. Kanamisin3. Gentamisin4. Neomisin5. Tobramisin6. Amikasin7. Netilmisin8. Dibekasin9. Spektinomisin10. Firamisetin

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

• Pada umumnya turunan aminoglikosida mengandung tiga cincin yang dihubungakan melalui jembatan eter . Sebagai contoh adalah strutur kanamisin

Modifikasi pada cincin I Cincin I sangat penting untuk aktivitas oleh karena merupakan

sasaran utama dalam penginaktifkan enzim bakteri dan menenntukan karateristik luas spectrum antibakteri. • Gugus-gugus amino pada 6’ dan 2’ berhubungan dengan kekuatan

antibakteri. Kanmisin A yang mengandung kedua gugus tersebut lebih aktif dibandng kanamisin B (6’-amino, 2’- hidroksil) atau kanamisin C (6’-hidroksil, 2’-amino).

• Metilasi pada posisi C-6’ menyebabakan senyawa tahan terhadap proses asetilasi enzimatik dari gugus 6’-amino tanpa menurunkan aktivitas antibalteri secara bermakna.

• Hilangnya gugus 3’hidroksil atau 4’-hidroksil atau keduanya tdak menurunkan kemampuan anti bakteri kanamisin. Gentamisin, netilmisin, dan sisomisin tidak mengandung gugus tersebut, sehingga tidak diinaktifkan oleh enzim fosfotranferase, tetapi kemampuan antiiotik untuk mengikat ribosombakteri berkurang.

. Modifikasi pada pada cincin II

Cincin II sangat sensitive terhadap perubahan struktur, modifikasi gugus fungsional akan menghilangkan aktivitas antibakteri, kecuali : • Asetilasi pada gugus I-amino dari kanamisin. Menghasilkan

amikasin, tidak menyebabkan hilangnya aktivitas • N-etilasi dari sisomisin, menghasilkan netilmisin,

memperpanjang masa kerja senyawa induk karena than terhadap penginaktifkan oleh beberapa enzim endogen

• Hilangnya atom O dari gugus 5-hidroksil sisomisin, mengasilkan 5-deoksisisomisin, menyebabkan senyawa tahan terhadap enzim yang mengasetilasi gugus 3-amino

Modifikasi pada cincin III Gugus fungsional pada cincin III dapat diganti tanpa

menimbulkan penurunan aktivitas yang bermakna. • STRUKTUR LAINNYA

Sediaan Kanamisin

INDIKASI

Untuk pengobatan penyakit infeksi serius yang disebabkan oleh bakteri gram negatif yang sensitif terhadap kanamycin antara lain : E. Coli, Proteus sp., Enterobacter aerogenes, K. Pneumoniae.

Cara Pemakaian

Pemberian secara intramuskular. Larutkan 1 gram Kanamycin dalam 3 mL aquabidest steril, kocok kuat – kuat.

DOSIS

Dewasa• Infeksi akut : 1 gram perhari dalam dosis terbagi 2 atau 4

(selama maksimum 6 hari). Total dosis tidak boleh melebihi 10 gram.

• Infeksi kronis : 3 gram perminggu ( 1 gram tiap 2 hari); atau 4 gram seminggu (2 kali seminggu, 1 gram 2x sehari).

• Lanjut usia : perlu dilakukan pengurangan dosis.Anak-anak• Infeksi akut : 15 mg/kg BB perhari dalam dosis terbagi 2 atau 4

(maksimum 6 hari).• Infeksi kronis : Tidak ada dosis spesifik yang dianjurkan.

MAKROLIDA

Sejarah makrolida diawali pada awal 1970-an, ketika perusahaan Sankyo dan Merck berhasil mengisolasi milbemisin dan avermektin yang memiliki struktur mirip, dan ternyata efektif digunakan sebagai insektisida. Keduanya merupakan hasil fermentasi yang memanfaatkan Streptomyces yang berbeda. Makrolida adalah salah satu kelas poliketida. Makrolida merupakan sekelompok obat (khususnya antibiotik) yang aktivitasnya disebabkan karena keberadaan cincin makrolida, cincin lakton besar yang berikatan dengan satu atau lebih gula deoksi, biasanya cladinose dan desosamine. Cincin laktonnya biasanya tersusun dari 14-, 15-, atau 16- atom.

Sifat obat Makrolida

• Eritromisin Eritromisin sulit larut dalam air (0,1%) namun dapat langsung larut pada zat-zat pelarut organik. stabil dalam suasana asam, zat berupa kristal kuning. Larutan ini cukup satabil pada suhu 4oC, namun dapat kehilangan aktivitas dengan cepat pada suhu 20oC dan pada suhu asam. Ertromycin biasanya tersedia dalam bentuk berbagai ester dan garam

Mekanisme Kerja• Golongan makrolida menghambat sintesis protein bakteri padaribosomnya

dengan jalan berikatan secara reversibel dengan Ribosom subunit50S,. Sintesis protein terhambat karena reaksi-reaksi translokasi aminoasil danhambatan pembentuk awal sehingga pemanjangan rantai peptide tidak berjalan.Macrolide bisa bersifat sebagai bakteriostatik atau bakterisida, tergantung antaralain pada kadar obat serta jenis bakteri yang dicurigai. Efek bakterisida terjadipada kadar antibiotika yang lebih tinggi, kepadatan bakteri yang relatif rendah,

• dan pertumbuhan bakteri yang cepat. Aktivitas antibakterinya tergantung padapH, meningkat pada keadaan netral atau sedikit alkali.Meskipun mekanisme yang tepat dari tindakan makrolid tidak jelas, telahdihipotesiskan bahwa aksi mereka makrolid menunjukkan dengan menghambatsintesis protein pada bakteri dengan cara berikut:

• 1.Mencegah Transfer peptidil tRNA dari situs A ke situs P• 2.Mencegah pembentukan peptida tRNA• 3.Memblokir peptidil transferase.• 4.Mencegah perakitan ribosom

FARMAKOKINETIK• A-D-M-E:1. Absorbsi

Eritromisin bisa dihancurkan oleh asam lambung sehinggaobat ini diberikan dalam bentuk tablet salut enterik atau ester. Semua obatini diabsorpsi secara adekuat setelah pemberian per-ora.

2.DistribusiEritromisin ke seluruh cairan tubuh baik kecuali ke cairan sebrospinal. Obat ini merupakan satu diantara sedikit antibiotika yang bedifusi ke dalam cairan prostat dan mempunyai sifat akumulasi unit kedalam makrofag. Obatini berkumpul di hati, adanya inflamasi menyebabkan penetrasinya ke jaringan lebih baik

3. MetabolismeEritromisin dimetabolisme secara ekstensif dan diketahui menghambat oksidasi sejumlah obat melalui interaksinya dengan sistemsitokrom P-450.4.

4. EkskresiEritromisin terutama dikumpulkan dan diekskresikandalam bentuk aktif dalam empedu .Reabsorpsi parsial terjadi melalui sirkulasi enterohepatik

POLIPEPTIDA

Antibiotic polipeptida mempunyai struktur sangat kompleks, mengandung polipeptida yang biasa membentuk suatu siklik. Sumber utama turunan antibiotika ini adalah Bacillus sp. dan Streptomyces sp.Polipeptida berasal dari Bacillus polymixa. Bersifat bakterisid berdasarkan kemampuannya melekatkan diri pada membran sel bakteri sehingga permeabilitas meningkat dan akhirnya sel meletus.

Sifat Obat

Polynyxini – B sulfas • Mudah larut dalam air• Sukar larut dalam etanol• pH larutan berkisar 5,0-

7,0• Sisa pemijaran tidak lebih

dari 1,0 %• Susut pengeringan tidak

lebih dari 8,0 %• Pengeringan dalam hampa

udara selama 3 jam dalam suhu 60°

CONTOH

TirotriksinBasitrasinPolimiksin b sulfatKolistin sulfat (colistine)

Penggunaan PolipeptidaPenggunaan antibiotika polipeptida dibedakan dalam tiga kelompok, yaitu :

1. Antibiotika yang bersifat asam, mengandung gugus karboksilat bebas dan menunjukan bagian struktur yang nanosiklik.

2. Antibiotika yang bersifat basa, mengandung gugus amino bebas dan juga menunjukan bagian stuktur yang nonsiklik.

3. Antibiotika yang bersifat netral, tidak mempunyai gugus karboksilat dan amino bebas, karena strukturnya dalam bentuk siklik, atau gugus reaktif diatas dinetrlkanmelalui formilasi

Antibiotika polipeptida pada umumnya mempunyai spektrum aktivitas sempit, contoh : gramisidin hanya aktif terhadap bakteri Gram-positif sedang polimiksin hanya aktif terhadap bakteri Gram-negatif

MEKANISME KERJA• Antibiotika polipeptida menyebabkan ketidakteraturan strkutur

membrane sitoplasma dan kehilangan fungsinya sebagai rintangan permeable struktur membrane sitoplasma, sehingga Ion-ion yang secara normal ada dalam sel akan ke luar dan menyebabkan bakteri mengalami kematiaan.

• Gramisidin membentuk saluran transmembran (“pori”), dimana ion-ion keluar-masuk secara difusi melalui “pori” yang berbeda sehingga membrane kehilangan fungsinya sebagai rintangan yang permeable.

• Basitrsin dapat mengambat secara langsung enzim peptidoglikan sintetase dan menyebabkan hambatan pembentukan dinding sel bakteri sehingga bakteri mengalami kematian. Pada tingkat molekul basitrasin berinteraksi secar khas dengan turunan pirofosfat dari undekaprenil alcohol tersebut menyebabakan kerusakan membrane. Pada kadar tinggi basitran dapat menimbulakn ketidak teraturaan membrane.

TURUNAN LINKOSAMIDA

• Turunan linkosamida adalah antibiotik yang mengandung sulfur, dikarakterisasi oleh 4 – alkil asam pipekolat atau asam higrat yang terikat pada alkil 6-amino-α-tiooktopiranosida melalui sambungan amida. Turunan ini mengandung gugus yang bersifat basa, yaitu N-pirolidin atau N-Piperidin dan dapat membentuk garam yang mudah larut dalam air.

Mekanisme kerja• Turunan Linkosamida dapat mengikat secara kuat ribosom subunit 50-S

bakteri dan menghambat reaksi enzim peptidil transferase sehingga mencegah pembentukan ikatan peptida dan menghambat sintesis protein bakteri

• Linkosamid bersifat bakteriostatik, tetapi dapat juga bersifat bakterisid, tergantung pada kadar antibiotika, organisme penyebab dan besarnya inokulum

• Linkosamid aktif terhadap sebagian besar bakteria gram positif dan negatif yang anaerobik

• Turunan Linkosamida dapat mengikat secara kuat ribosom subunit 50-S bakteri dan menghambat reaksi enzim peptidil transferase sehingga mencegah pembentukan ikatan peptida dan menghambat sintesis protein bakteri

• Linkosamid bersifat bakteriostatik, tetapi dapat juga bersifat bakterisid, tergantung pada kadar antibiotika, organisme penyebab dan besarnya inokulum

• Linkosamid aktif terhadap sebagian besar bakteria gram positif dan negatif yang anaerobik

Efek samping• Turunan Linkosamida menimbulkan efek samping “Antibiotic-

Associated Pseudomembranous colitis” (AAPMC) dengan gejala-gejala diare, nyeri abdominal, demam, tinja berlendir dan ada darah. AAPMC disebabkan oleh toxin yang dikeluarkan oleh Clostridium difficile yang tahan terhadap klindamicin. Oleh karena itu, turunan ini hanya digunakan jika ada indikasi yang jelas.

• Efek Samping lain adalah mual, pusing dan reaksi alergi iritasi Gastrointestinal (GI), Stomatitis

Contoh dan Cara penggunaan• Linkomisin HCL• Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai

dalam 2-4 jam setelah pemberian secara oral, efektif selama 6-8 jam. Pemberian secara intramuscular, kadar darah tertinggi obat dapat dicapai dalam waktu 30 menit dan tetap efektif selama 24 jam. Waktu paruhnya kurang lebih 5,4 jam. Dosis oral : 500 mg, Intramuscular: 600 mg

• Klindamisin HCL• Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat dan hampir sempurna, kadar

darah tertinggi dicapai dalam 45-60 menit setelah pemberian secara oral dan efektif selama kurang lebih 6 jam. Pada pemberian obat secara intramuscular, kadar darah tertinggi dicapai dalam waktu 3 jam dan efektif selama 8-12 jam. Waktu paruh biologis obat kurang lebih 3 jam. Dosis Oral : 150-300 mg, I.M atau I.V: 600-1200 mg/ hari

• Klindamisin menghambat tahap dini sintesis protein mekanisme yang serupa dengan kerja makrolida

Resistensi Lincosamide• Para peneliti dari Universitas New York Amerikamengatakan beberapa

bakteri patogen bisa menghasilkan semacam nitric oxide yang membuatnyamenjadi resisten terhadap antibiotik. Kemudian bakteri yang kebal menghasilkan koloni baru dan semakin sulit untuk dilumpuhkan.

• Dalam Riset yang dilakukan , diketahui bahwa kebanyakan antibiotik membunuh bakteri dengan memproduksipartikel berbahaya yang dikenal sebagai spesies reaktif oksigen atau oksidatif stres

• Antibiotik membuat bakteri memproduksi lebih banyak jenis reaktif oksigen. Hal ini akan merusak DNA dan membuat bakteri tidak bisa bertahan, bahkan mati. Nitric Oxide dikeluarkan bakteri untuk melindunginya (bakteri) dari Oksidatif stres.

• Menurut Nudler, Komponen sintesis nitric oxide inhibitor yang biasanya ada pada obat anti peradangan bisa dipakai untuk mengurangi produksi Nitric Oxide yang dihasilkan oleh bakteri. Dengan demikian, kekuatan bakteri untuk melawan antibiotik pun berkurang dan harus ada pengatasan bahwa jika terjadi resisten perlu di berikan antibiotik jenis baru.

TURUNAN POLIEN

• Antibiotik golongan makrolida polien: antibiotik untuk pengobatan infeksi jamur sistemik sebagai antijamur spektrum luas.• Contoh:Erythromycin, Azythromycin, Amphotericyn,

Amphotericyn B (AmB) dan Nystatin

AMFOTERISIN B

antibiotik makrolida polien yang memiliki efek paling baik untuk pengobatan infeksi jamur sistemik. Akan tetapi penggunaannya dibatasi karena pertimbangan sifat nefrotoksik dan kelarutannya yang rendah.

• Farmakokinetik: sangat sedikit diserap melalui saluran cerna, diberikan secara IV, distribusi ke cairan pleura, peritoneal, sinovial dan akuosa. Ekskresi melalui ginjal sagat lambat

• Indikasi: mikosis sistemik seperti koksidiodomikosis, para koksidiodomikosis, aspergilosis, kandidiosi, blastomikosi, histoplasmosis

• Efek samping: demam dan menggigil, gangguan ginjal, hipotensi, anemia, efekneurologik, tromboflebitis

• Penderita yang diobati amphotericyn B harus dirawat dirumahsakit karena perlu pengamatan yang ketat selama pemberian obat

• Mekanisme kerja: berikatan kuat dengan ergosterol yang terdapat pada membran sel jamur sehingga menyebabkan kebocoran dari membran sel, dan akhirnya lisis.

S44HP

Penggunaan AmB dan nystatin masih terbatas karena sifat nefrotoksik dan kelarutan yang rendah didalam air. Efek merugikan yang muncul demam, menggigil dan mual. S44HP (28,29-didehydronystatin A1) merupakan analogue nystatin heptena yang disintesis melalui manipulasi genetik dari enzim nystatin polyketide synthase didalam bacterium stretomyces nourse. S44HP menunjukkan aktifitas antijamur yang lebih besar daripada nystatin A1, dan sama dengan AmB. Struktur S44HP sangat mirip dengan AmB, hanya berbeda pada letak gugus hidroksi pada Carbon nomer 7 sampai 10 .

MEKANISME AKSIDengan memblok translokasi fase elongasi pada sintesa protein.

Sedangkan pada jamur dapat bekerja dengan menghambat sintesa ergosterol pada dinding sel fungi sehingga mengalami kebocoran yang berpengaruh pada kematian sel jamur. Membran sel jamur terutama dengan adanya ergosterol (suatu komponen sterol yang sangat penting dan utama pada membran bakteri) sangat mudah diserang oleh antibiotika turunan polien. Panjang Molekul antibiotik polien molekul sama dengan lesitin, suatu komponen membran jamur, sementara sistem ikatan rangkap terkonjugasinya kurang lebih sama dengan molekul ergosterol. Bila kedua molekul bertemu pada membran sel jamur, terjadi interaksi hidrofob dan sistem ikatan rangkap akan menggantikan interaksi fosfolipid (lycitin), akibatnya sintesis ergosterol terhambat. Kompleks polien, ergosterol yang terjadi dapat membentuk suatu pori, dan melalui pori tersebut konstituen ensensial sel jamur, seperti ion K, fosfat anorganik, asam karboksilat, asam amino, dan ester fosfat, bocor ke luar sehingga menyebabkan hambatan pertumbuhan dan kematian sel jamur.

Tipe reaksi sintesis 23 senyawa turunan S44HP

1. Amidasi pada Karboxyl C16 menghasilkan senyawa 2 sampai 16

2. 2. Reductive alkylation dari amino group menghasilkan senyawa 17 sampai 20

3. 3. Reaksi penataan ulang amadori (Amadori Rearagement) dari N-glycosylderivatives menghasilkan senyawa 21-23

4. 4. N-aminoacylation menghasilkan senyawa 24.

Skema sintesis senyawa-senyawa turunan S44HP

Turunan Ansamisin

Turunan ansamisin pada umumnya dihasilkan oleh Streptomyces sp.,dikarakterisasi oleh adanya struktur siklik yang mengandung gugus aromatic dan jembatan makrosiklik alifatik panjang, yang dinamakanansa , diantaraposisi dua inti aromatik yang tidak saling berdekatan. Pada umumnya turunan ansamisin menimbulkan toksisitas tinggi dan yang digunakan dalam klinik, yaitu Rifampisin.

Rimfampisin

Rifampisin bersifat bakterisid, dapat membunuh kuman semi-dormant yang tidak dapat dibunuh oleh isoniazid. Mekanisme kerja, Berdasarkan perintangan spesifik dari suatu enzim bakteri Ribose Nukleotida Acid (RNA)-polimerase sehingga sintesis RNA terganggu.

Mekanisme KerjaRifampisin menghambat DNA-dependent RNA polimerase pada sel-sel bakteri dengan mengikatversi beta-subunit, sehingga mencegah transkripsi RNA dan selanjutnya untuk terjemahan pada protein. Sifat lipofilik yang membuat calon yang baik untuk mengobati bentuk meningitis tuberkulosis, yang membutuhkan distribusi ke sistem saraf pusat dan penetrasi melalui sawar darah-otak.

Hubungan Struktur dan Aktivitas

ANTRASIKLINAntibiotik yang didapat dari kultur Streptomyces peucetius, biasa digunakan sebagai antinkanker

Sediaan :• Daunorubisin tersedia dalam bentuk 20 mg daunorubisin

hidroklorida dengan mannitol 100 mg. 2 mg/mL (50 mg) daunoru-bisin dengan 10 : 5 : 1 rasio molar distearofosfatidilkolin : kolesterol : daunorubisin.Doksorubisin tersedia dalam bentuk vial 10 mg dan 50 mg.

Indikasi :• Leukimia limfositik dan mielositik akut sarkoma jaringan lunak,

sarkoma ostiogenik, limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin, leukemia akut, karsinoma payudara, genitourinaria, tiroid, paru, lambung, neuroblastoma dan sarkoma lain pada anak-anak.

resistensi :• Penggunaan jangka panjang antrasiklin dapat menyebabkan re-

sistensi karena ekspresi berlebih dari P-glikoprotein yakni protein yang berperan pada pengeluaran obat dari selm sehingga potensi sitotoksik antrasiklin pada sel kanker akan berkurang. Oleh karena itu dilakukan terapi kombinasi dengan menggunakan agen kompre-ventif untuk meningkatkan sensitivitas sel kanker terhadap agen terapi antrasiklin dan menimbulkan efek samping antrasiklin.

• pada pemakaian kronisnya bersifat ireversibel, termasuk terbentuknya cardiomyopathy dan congestive heart failure. Terjadinya cardiomyopathy pada pemakaian antrasiklin sebagai antikanker kemungkinan juga terjadi akibat peningkatan produksi oksidan di jantung. Mitokondria diperki-rakan merupakan target utama kardiotoksisitas akibat doxorubicin. Di mitokondria elektron tunggal ditransfer ke antrasiklin sehingga menye-babkan peningkatan pembentukan radikal oksigen melalui autooksidasi doxorubicin semiquinon. Hidrogen peroksida juga merupakan penyebab stres oksidatif dan bertanggungjawab pada induksi apoptosis oleh antrasiklin pada sel endotelial dan sel otot jantung. Lebih lanjut, mi-tokondria berperan dalam pengaturan apoptosis melalui pembebasan sitokrom c

prinsip penggunaan :• Umumnya antrasiklin digunakan dalam bentuk kombinasi dengan agen

antikanker lainnya seperti siklofosfamid, cisplatin dan 5-FU. Peningkatan respon klinis dan pengurangan efek samping cenderung lebih baik pada penggunaan kombinasi dengan agen lain dibandingkan penggunaan antrasiklin tunggal

Mekanisme kerja :• Antrasiklin berikatan dengan membran sel mempengaruhi

fluiditas dan transpor ion. Inhibisi sintesis DNA dan RNA dengan interkalasi antara basa DNA oleh inhibisi topoiso-merase II dan obstruksi sterik. Doksurubisin mengin-terkalasi pada titik lokal ″uncoiling″ dari ikatan heliks ganda. Meskipun mekanisme aksi yang pasti belum diketahui mekanismenya, diduga melalui ikatan langsung DNA (in-terkalasi) dan inhibisi pembentukan DNA (topoisomerase II) yang selanjutnya memblokade sintesis DNA dan RNA dan fragmentasi DNA. Doksorubisin merupakan logam khelatyang kuat, kompleks logam doksorubisin dapat mengikat DNA dan sel membran dan menghasilkan radikal bebas yang akan merusak DNA dan membran sel dengan cepat.

hubungan struktur dengan aktifitas

• Bagian struktur yang terlihat pada mekanisme kerja tingkat molekul adalah cincin B dan C sebagai interkalator, cincin A dan gugus gula amino. Antibiotika tersebut mengikat dobel he-liks ADN secara kuat dengan menginterkalasi gugus kromofor planar (pada cincin B dan C) pada dua pasangan basa kom-pleks antibiotika - ADN ini ditunjang oleh interaksi antara sub-situen pada cincin A (gugus gula amiino) dengan celah kecil ari heliks.

Fosfomisin

Fosfomisin merupakan antibiotik kuat, yang berasal dari Streptomyces Fradiae. Fosfomisin bekerja khususnya pada dinding sel bakteri, dimana akan memblokade/menghambat biosintesis struktur komponen penting

Aktivitas secara in vitro yaitu melawan bakteri gram positif dan gram negatif

Fosfomisin telah di laporkan memiliki aktivitas sinergis dengan antibiotik lain seperti antibiotik golongan beta lactam, aminoglikosida, makrolida, tetracycline, klorampenicol, , rifampisin dan linomisinn.

• Fosfomisin merupakan antibiotik phosphonic acid dimana pemberian peroral dalam bentuk calcium atau garam trometamol dan pemberian intra muscular atau intravena sebagai garam disodium digunakan untuk pengobatan infeksi berbagai bakteri yang peka terhadap fosfomisin

• Molekul fosfomisin paling kecil dapat menembus area seperti tulang dan abses. Fosfomisin tidak berikatan dengan protein dan tidak toksik