SEZIONE CALABRIA

I Farmaci “Off-Label” in Pediatria

a cura di

Pierandrea Rende, Francesca Saullo, Mimma Caloiero, Emilio Russo, Luca Gallelli

Centro Regionale di Documentazione e Informazione sul Farmaco

Con il Patrocinio della Scuola di Specializzazione in Pediatria

Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro

Febbraio 2014

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La SIP-Calabria prosegue la pubblicazione di brevi monografie

su argomenti di interesse pratico per i pediatri. Questo fascicolo

vuole contribuire a fare chiarezza su una problematica che il

pediatra affronta quotidianamente delineandone anche i profili

giuridici medico-legali.

Il Direttivo SIP Calabria

Giampaolo De Luca-Presidente

Anastasia Cirisano- Vice Presidente, Mimma Caloiero- Segretario e Tesoriere

Consiglieri: Salvatore Braghò, Chiara Lolli, Sergio Luceri, Roberto Miniero

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“I bambini non sono piccoli adulti quando prendono un farmaco. Le modalità di assunzione, l’assorbimento,

il metabolismo e l’escrezione dei farmaci nel bambino sono diversi da quelli dell’adulto.

Questi fattori non sono costanti, ma variano con l’età. La maggioranza dei farmaci nel mondo non sono stati messi in

commercio per essere somministrati ai bambini”

(rapporto congiunto OMS-UNICEF “Essential medicines for children” Agosto 2006)

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Farmaci “Off-label”, cosa sono?

Per Off-Label, si intende l'impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati ma utilizzati in

situazioni che, per patologia, popolazione o posologia vengono prescritti in maniera non conforme

rispetto a quanto previsto dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) autorizzato dal

Ministero della Salute.

In pediatria, può capitare, di “adattare” un farmaco indicato per l’età adulta nel bambino, in tal caso,

si effettua un trattamento off-label.

Ad oggi, esistono poche formulazioni nate e studiate appositamente per l’età pediatrica, per la

maggior parte dei farmaci, la dose viene sempre derivata considerando il volume di distribuzione e

quindi il peso del bambino. Ciò spiega l’attribuzione posologica pro-chilo in questa fascia di età.

Purtroppo, ci si deve scontrare con una realtà in cui:

- Molte formulazioni pediatriche non possono essere utilizzate in quanto il peso del bambino

è superiore rispetto a quello indicato nella scheda tecnica del farmaco, per cui si deve

ricorrere alle formulazioni dell’adulto (es. antibiotici);

- A causa della carenza di studi specifici, molti bambini devono assumere farmaci non indicati

per la loro età (es. utilizzo di fluorochinoloni o tetracicline).

Queste difficoltà, insieme ad altre, lasciano i piccoli pazienti “orfani terapeutici” ed i Pediatri nel

difficile compito della prescrizione off-label.

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Normative nazionali di riferimento

La Legge 648/1996 consente, in mancanza di valida alternativa terapeutica, di erogare a

carico del SSN, medicinali inclusi in specifici elenchi predisposti ed aggiornati dalla

Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Sono

inseriti in questi elenchi:

- Farmaci innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non in

Italia;

- Farmaci non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica, di cui sono già

disponibili risultati di fase 2;

- Farmaci da impiegare per un’indicazione diversa da quella autorizzata.

Il medico che utilizza un farmaco inserito nell’elenco deve dichiarare l’assunzione di

responsabilità del trattamento e acquisire il consenso informato del paziente. Dal 2007, con

determinazione AIFA, l’elenco è stato integrato con l’aggiunta di una specifica sezione

riguardante i farmaci che, sulla base di un uso consolidato e di dati presenti in letteratura

scientifica, possono essere utilizzati per una o più indicazioni d’uso diverse da quelle

autorizzate, per tali farmaci non è richiesta la trasmissione dei dati di monitoraggio e di

spesa.

La Legge 94/1998 consente la prescrizione di medicinali al di fuori delle indicazioni

terapeutiche, vie o modalità di somministrazione, nel caso in cui il medico, sotto la propria

responsabilità e su basi documentabili, ritenga che un paziente non possa essere trattato in

Legge 648/1996: Medicinali Erogabili a Totale Carico del SSN

Legge 94/1998: Normativa sull’Uso Speciale di Farmaci “Legge Di Bella”

DM 8 Maggio 2003: Accesso anticipato/allargato (uso terapeutico dei

medicinali sottoposti a sperimentazione clinica) “Uso Compassionevole”

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maniera utile con farmaci già approvati per una determinata indicazione terapeutica, via o

modalità di somministrazione. Questo tipo di prescrizione è sempre a carico del cittadino.

Il Decreto Ministeriale 08/05/2003 disciplina le procedure che garantiscono l’accesso a

terapie farmacologiche sperimentali a pazienti per i quali non esiste una valida alternativa

terapeutica per patologie gravi, malattie rare o condizioni che mettono in pericolo di vita.

Rispondono di lesioni ai sensi degli art. 582 e 590 c.p. ed il codice deontologico agli artt. 6 e 13

disciplinano la responsabilità legale del medico. Il medico è SEMPRE l’unico responsabile della

prescrizione, ed in casi di utilizzo di farmaci off-label dovrebbe attenersi ad alcune semplici norme

indicate di seguito.

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ESSERE SICURO CHE IL TRATTAMENTO ON LABEL SIA STATO EFFETTUATO ADEGUATAMENTE E CHE LA DIAGNOSI SIA CORRETTA

ESSERE SICURO CHE NON ESISTE ALTRO TRATTAMENTO

TROVARE LAVORI SCIENTIFICI A SUPPORTO DELL'UTILIZZO DEL FARMACO NELLA PATOLOGIA

INFORMARE DETTAGLIATAMENTE I GENITORI O TUTORI LEGALI DELL'ASSENZA DI ALTRI TRATTAMENTI IDONEI PER IL BAMBINO, DELLA

PRESENZA DI STUDI A CONFRONTO E DEI POSSIBILI EFFETTI AVVERSI CUI IL BAMBINO POTREBBE INCORRERE

ACQUISIRE IL CONSENSO INFORMATO SCRITTO DA PARTE DI ENTRAMBI I GENITORI O DEL TUTORE LEGALE

SEGUIRE IL BAMBINO NEI GIORNI DI TRATTAMENTO PER EVENTUALE SVILUPPO DI REAZIONI AVVERSE

IN PRESENZA DI EVENTI AVVERSI INTERROMPERE IL TRATTAMENTO E SE DOVEROSO TRATTARE LO STESSO

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Consenso Informato

Il consenso informato esprime la volontà di entrambi i genitori o tutori

legali del paziente di autorizzare gli operatori sanitari ad effettuare un

trattamento, per il quale, i dati relativi a sicurezza ed efficacia

dell’indicazione terapeutica sono incompleti. Prima di acquisire il

consenso, gli operatori sanitari sono tenuti ad informare dettagliatamente

entrambi i genitori o il tutore legale dei rischi connessi all’utilizzo di tale medicinale.

Quali sono i rischi legati all’utilizzo

“Off-label”dei farmaci?

Le sperimentazioni cliniche dei farmaci effettuate nella popolazione adulta (>18 anni) non tengono

conto delle differenze farmacocinetiche (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione)

esistenti tra il bambino e l’adulto. Pertanto l’utilizzo di tali farmaci in età pediatrica, può

comportare rischi di:

SOVRADOSAGGIO (possibile aumento di reazioni avverse, interazioni farmacologiche ed

errori terapeutici);

SOTTODOSAGGIO (inefficacia clinica o sviluppo di resistenze in caso di terapia

antibiotica);

INCREMENTO DELLA SPESA SANITARIA (correlata sia allo sviluppo di eventi avversi

sia ad associazione di nuova terapia per inefficacia terapeutica).

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Cosa devo fare se somministro/prescrivo un farmaco

Off Label?

TERAPIA PEDIATRICA INDICATA

TERAPIA OFF-LABEL

ESISTONO EVIDENZE SCIENTIFICHE RELATIVE AL FARMACO CHE SI VUOLE

PRESCRIVERE?

INFORMARE I GENITORI/TUTOR SUI RISCHI/BENEFICI DEL TRATTAMENTO

ACQUISIRE IL LORO CONSENSO INFORMATO SCRITTO

SEGUIRE IL PAZIENTE DURANTE IL PERIODO DI TRATTAMENTO

TERAPIA ON LABEL

NO

NO

SI

SI

IN AMBULATORIO

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TERAPIA PEDIATRICA INDICATA

TERAPIA OFF-LABEL

EMERGENZA

INFORMARE I GENITORI SU

RISCHI/BENEFICI DEL TRATTAMENTO

TRATTAMENTO

RICOVERO

INFORMARE IL COMITATO ETICO

ATTENDERE RISPOSTA

INFORMARE I GENITORI SUI

RISCHI/BENEFICI DEL TRATTAMENTO

ACQUISIRE IL CONSENSO

INFORMATO

TRATTAMENTO

TERAPIA ON LABEL

NO SI

IN OSPEDALE

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Cosa fare in caso di reazione avversa?

In presenza di una sospetta reazione avversa associata all’utilizzo di un farmaco off-label, sarebbe

buona norma ed obbligo deontologico segnalare tale reazione, mediante apposita scheda di

segnalazione, al responsabile di farmacovigilanza territoriale. La segnalazione è utile per tracciare il

profilo rischio/beneficio del farmaco all’interno della popolazione pediatrica, dal momento che, le

singole caratteristiche sociali e geografiche potrebbero variare la risposta individuale ai farmaci.

Come segnalare?

Si può compilare la scheda cartacea (scaricabile dal sito www.fvcalabria.unicz.it) o la scheda

elettronica compilabile on-line (www.agenziafarmaco.gov.it), in entrambi i casi va inviata per

posta, via fax o tramite mail al responsabile di Farmacovigilanza della Struttura Sanitaria di

appartenenza (ASP, Azienda Ospedaliera o IRCSS; per un elenco completo vedi

www.fvcalabria.unicz.it), che provvederà all’inserimento delle segnalazioni di sospetta reazione

avversa nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza.

In pediatria quali farmaci “Off-label”utilizziamo?

Molti farmaci utilizzati in modalità off-label in pediatria sono ormai entrati a far parte della normale

pratica clinica. Infatti, molti di questi sono stati inseriti in specifici elenchi e relativi allegati istituiti

dalla Legge 648/96, che ne prevedono l’utilizzo sulla base di un uso consolidato

(http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-sperimentazione-clinica).

Nella tabella sottostante riportiamo alcuni di questi principi attivi:

PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE PEDIATRICA

AUTORIZZATA

ESTENSIONE DI INDICAZIONE

ADRENALINA

Shock anafilattico,

angioedema, rianimazione

cardio-polmonare bassa gittata

cardiaca, laringospasmo

(somministrazione aerosol)

Nebulizzazione nel trattamento della

bronchiolite grave e laringite acuta e

severa

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PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE PEDIATRICA

AUTORIZZATA

ESTENSIONE DI INDICAZIONE

AMINOFILLINA Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

Forma orale: prevenzione

dell'asma

Forma i.v.: asma severa

ATORVASTATINA*,

PRAVASTATINA e

SIMVASTATINA

Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

* è in via di autorizzazione una

formulazione pediatrica (età superiore a

10 anni)

Ipercolesterolemie familiari nei

pazienti che non rispondono alla

dieta ed altri presidi, con valore di

colesterolemia >300 mg/dl;

ipercolesterolemia severa nel post-

trapianto, sindrome nefrosica

BECLOMETASONE Asma Broncospasmo recidivante e bronco

displasia

CAPTOPRIL ed ENALAPRIL

Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

Ipertensione arteriosa, scompenso

cardiaco, proteinuria nelle nefriti o

diabete

CARVEDILOLO Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

Ipertensione arteriosa, scompenso

cardiaco

CLOZAPINA

Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

Psicosi acute e croniche

nell'adolescente e nel bambino di età

superiore ai 7 anni

DICLOFENAC

Indicato in pazienti di età

superiore ai 14 anni nelle

malattie reumatiche a

localizzazione articolare: artrite

reumatoide, osteoartrosi.

Malattie reumatiche a

localizzazione

extra-articolare: periartriti,

borsiti, tendiniti, miositi,

lombo sciatalgie. Flogosi ed

edemi di origine post-

traumatica.

Trattamento dell'artrite idiopatica

giovanile (età superiore a 6 mesi);

Trattamento del dolore post

operatorio (uso orale o rettale)

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PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE PEDIATRICA

AUTORIZZATA

ESTENSIONE DI INDICAZIONE

ENOXAPARINA Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

Profilassi e terapia delle

trombosi venose profonde e

della embolia polmonare, anche

correlate a catetere venoso

centrale anche con

somministrazione endovenosa.

Trattamento della trombosi

arteriosa. Profilassi della

coagulazione extracorporea

nell'emodialisi e

nell' emofiltrazione fino alle 4 ore

di durata

ESOMEPRAZOLO 40 MG

CPR

Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

prevenzione e terapia di reflusso ed

ulcere gastroduodenali

FERROSO SOLFATO PER

OS

Indicato in bambini di età

superiore a 10 anni nella

terapia marziale delle

anemie da carenza di ferro,

anemie dovute a perdite

ematiche acute o croniche, a

deficiente apporto od

assorbimento di ferro, ad

aumento del fabbisogno di

ferro nell'accrescimento. Nelle

anemie dovute a malattie

infettive.

Stesse indicazioni di quelle

autorizzate estese a bambini di età

inferiore ai 10 anni.

Carenza su territorio nazionale

di una specialità contenente

ferro bivalente modulabile per

dosaggi pediatrici (disponibili

solo integratori)

FUROSEMIDE Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

Insufficienza renale acuta e cronica,

sindrome nefrosica, edemi: di genesi

cardiaca, di origine renale, periferici,

polmonare cronico

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PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE PEDIATRICA

AUTORIZZATA

ESTENSIONE DI INDICAZIONE

GLUCAGONE Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

Trattamento degli episodi

ipoglicemici gravi

KETOPROFENE

Trattamento sintomatico della

febbre e del dolore lieve o

moderato nei bambini di

età superiore a 6 anni

Nessuna

IDROCORTISONE

BUTIRRATO

Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

Dermopatie acute, subacute e

croniche di origine infiammatoria,

allergica o eczematosa

ITRACONAZOLO Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

Trattamento delle infezioni fungine

cutanee, trattamento delle infezioni

micotiche sistemiche inefficaci ad

altri antimicotici, candidosi orale e/o

esofagea dei pazienti HIV-positivi o

di altri pazienti

immunocompromessi non

rispondenti ad altre terapie, profilassi

delle infezioni fungine profonde in

pazienti con neoplasie ematologiche

o sottoposti a BMT a rischio di

neutropenia, profilassi aspergillosi

in malattia granulomatosa cronica

LEVOFLOXACINA

Nessuna indicazione in scheda

tecnica, sconsigliato a bambini

ed adolescenti in crescita

Infezioni gravi da Gram+ e Gram- in

pazienti immunocompromessi a

gestione ospedaliera, TBC

LIDOCAINA Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

Aritmia ventricolare, fibrillazione

ventricolare durante rianimazione

Cardiopolmonare

MAGNESIO IDROSSIDO Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica Nessuna

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PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE PEDIATRICA

AUTORIZZATA

ESTENSIONE DI INDICAZIONE

METFORMINA

Trattamento del Diabete

mellito di tipo 2, in

monoterapia o in associazione

all’insulina in pazienti di età

superiore a 10 anni

Nessuna

MIDAZOLAM

Premedicazione, induzione di

AG, sedazione in ICU e

per procedure

chirurgiche/diagnostiche

Trattamento dello stato di male

epilettico o delle crisi subentranti in

pazienti di età superiore ad 1 mese

NIMESULIDE Controindicato nei bambini

di età inferiore ai 12 anni

Trattamento del dolore acuto e della

dismenorrea

PANTOPRAZOLO

Indicato in pazienti di età

superiore ai 12 anni nel

reflusso gastroesofageo,

trattamento a lungo termine e

prevenzione delle recidive

delle esofagiti da reflusso.

reflusso gastroesofageo e

esofagiti da reflusso in bambini di

età inferiore ai 12 anni

SALBUTAMOLO Nessuna indicazione riportata

in scheda tecnica

broncospasmo recidivante,

bronchiolite, broncodisplasia

TOPIRAMATO

monoterapia negli adulti, negli

adolescenti e nei

bambini da 2 anni in su che

hanno convulsioni

generalizzate con crisi tonico-

cloniche e/o convulsioni

parziali

Assenze tipiche farmaco-resistenti