Reazioni cutanee avverse dafarmaci

GiovanniGaetti

CONGRESSO STUDENTESCOMoReMED 12-13Aprile 2016

Dott.ssaMariangela Francomano

•Definizione•Epidemiologia•Eziologia•Patogenesi•Manifestazioni cliniche•Diagnosi•Terapia

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Definizione

“An adverse cutaneous reaction caused by a drug is anyundesirable change in the structure or function of the skin, itsappendages, or mucous membranes. A drug is defined as achemical substance or combination of substances that areingested, injected, inhaled, inserted, instilled, or topically appliedto the skin or mucousmembranes.”

Drakeetal,Guidelines ofcareforcutaneous adversedrug reactions J Am Acad Dermatol 1996;35:458-61.

È una reazione conseguente alla somministrazione di farmaci alledosi abitualmente impiegate, non includendo le reazioni cutaneo-mucose da sovradosaggio farmacologico

Trattato didermatologia Serri - Giannetti , Piccin , Edizione: IIed 2001GiovanniGaetti

EpidemiologiaPrevalenza stimata: Inpazienti ambulatoriali 2,2%– 3%[1]

Inpazienti ospedalizzati fino al14%[2]

Fattori dirischio:

• Alcuni HLA[3]

• HIV+:rischio aumenta di5-15volte[4]

[1]Bigby Metal,Drug-inducedcutaneousreactions.AreportfromtheBostonCollaborativeDrugSurveillanceProgramon15,438consecutiveinpatients,1975to1982.JAMA.1986Dec26;256(24):3358-63.[2]Trattato didermatologia Serri - Giannetti , Piccin , Edizione: IIed 2001[3]RobertS.Stern,M.D.Exanthematous DrugEruptions,NEngl JMed2012;366:2492-501.[4] Coopman SA, SternRS.Cutaneous drug reactions inhumanimmunodeficiency virusinfection.Arch Dermatol 127:714, 1991.

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Eziologia

1. Principioattivo delfarmaco

2. Metabolita delfarmaco

3. Impurità introdotta nella preparazionedelfarmaco (es.ACTHelevotriptofano)

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Farmaci principalmentecoinvolti:

• Antibiotici soprattutto beta-lattamici• Sulfonamidi• FANS• Analgesici• Anticonvulsivanti• Anticoagulanti• Mezzi dicontrasto radiografico• Farmaci biologici

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Drug Prevalence%

Amoxicillina 5.1

Trimethoprim sulfamethoxazole 4.7

Ampicillin 4.2

Semisynthetic penicillin 2.9

Blood (whole human) 2.8

Penicillin G 1.6

Cephalosporins 1.3

Gentamicin sulfate 1

Heparin 0.7

Bigby Metal,Drug-inducedcutaneousreactions.AreportfromtheBostonCollaborativeDrugSurveillanceProgramon15,438consecutiveinpatients,1975to1982.JAMA.1986Dec26;256(24):3358-63.

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CutaneousdiseaseanddrugreactionsinHIVinfection.

NEnglJMed.1993Jun 10;328(23):1670-4.

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Immunomediata

IgE Orticaria,angioedema,shockanafilattico

Anticorpicitolesivi Porporatrombocitopenica

Immunocomplessi Orticaria,angioedema,malattiadasiero,porporapalpabilevasculitica,eruzioniesantematiche,eritemapolimorfo

Cellulo-mediata Eruzionieczematiformi,fotodermatitiallergiche,eruzioniesantematiche,eruzionelichenoide,necrolisiepidermicatossica

Patogenesi

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• Necessitano diunperiodo diinduzione:

• Breveperi farmaci adaltopesomolecolare (AgCompleti)

• Lungo peri farmaci abassopesomolecolare (Apteni)

• Nonsono prevedibili

• Nonsono dosedipendenti

Lereazioni conpatogenesi immunomediata:

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Non-immunomediate

Daliberazionedirettadi mediatoridamastocitiebasofili

Oppiacei, codeina, mdc Orticaria, angioedema

Da attivazionedirettadelcomplemento Mezzi di contrasto Orticaria, angioedema

Dasbilanciamento LOX/COX FANS Orticaria, angioedema

Daridottaeliminazionederivatidelfarmaco

Cotrimoxazolo in HIV+ Orticaria, angioedema

Daidiosincrasia Molti farmaci Sindrome les-simile

Daesacerbazionedimalattiecutanee ASA, pirazolonici Orticaria, porfirie, psoriasi

Dadannodirettocellulare Coumarinici,eparina Necrosicutanea

Daaccumulo Allopurinolo Discromie

Da alterazioni degli annessi cutanei Chemioterapiciclassici Alopecia,ipertricosi,xerosi

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Principali manifestazioni clinicheLievi:• Discromie• Sindrome Orticaria-Angioedema• Reazioni esantematiche• Reazioni esantemiformi• Fotodermatiti• Eritema fisso• Eritema nodoso

Gravi:• Eritema polimorfo (omultiforme)• Sindrome diStevens-Johnson• Necrolisi Epitermica Tossica• Necrosi daanticoagulanti• Pemfigo ePemfigoide

AvolteleCADRsaccompagnano ADRsextracutanee.NONesiste corrispondenza tra manifestazione clinica efarmaco

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Reazioni esantematichePatogenesi Da immunocomplessi

ocellulo-mediata

Latenza 7-21 giorni1-3giorni segiàsensibilizzato

Manifestazioni Varie:Morbilliformi,scarlattiniformi,polimorfosimili,pustolosi esantematicaacuta generalizzata

NEngl JMed2012;366:2492-501.GiovanniGaetti

Farmaci

FANS Propifenazone,naprossene,piroxicam

Antibiotici Ampicillina,amoxicillina,minociciclina

Sulfonamidi Cotrimoxazolo,dapsone

Anticonvulsivanti Carbamazepina,fenitoina,fenobarbital

Altri Allopurinolo, Rituximab,mdc

Chem Immunol Allergy.Basel,Karger, 2012;97GiovanniGaetti

Orticaria - Angioedemadafarmaci

Patogenesi Entrambi

Latenza Varia inrelazione almeccanismopatogenetico- IgE mediata:minuti- Attivazione diretta:minuti- Immunocomplessi:36h

Manifestazioni Pomfi grandi,fortementeeritematosi ed edematosi,adistribuzione centrifuga

NEngl JMed2006;354:601-9. GiovanniGaetti

Farmaci

FANS ASA,metamizolo,propifenazone,ketoprofene,naprossene,diclofenac

Antibiotici Penicilline eCefalosporine diIGen

Sulfonamidi Cotrimoxazolo

ACE-Inibitori Captopril

Miorilassanti Tubocurarina

Mezzi dicontrastoradiografico

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Fotodermatiti

Patogenesi Entrambi (Allergica eTossica)

Manifestazioni Distribuzione simmetrica sullearee fotoesposte,morfologiamonomorfa che richiamal’ustione solare

Farmaci FANS,Tetracicline,Sulfonamidi,Griseofulvina,Fenotiazine,Furosemide,diuretici tiazidici.

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Rappresentanoduevariati della stessa condizione:

I. SJS: Distacco cutaneo <10%

II. SindromedaoverlapSJS/TEN: Distacco cutaneo 10-30%

III. TEN(osindromediLyell): Distacco cutaneo >30%

Sindrome di Stevens-Johnson /Necrolisi epidermica tossica

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Patogenesi Reazione citotossica cellulomediata versoi cheratinociti

Latenza 4-30 giorni

Sintomi Sistemici Febbre >38°C,dolore,astenia,faringodinia,disfagia,congiuntivite,cheilite,stomatite,diarrea.à ICU

Sintomi Cutanei Macule diffuse,eritema diffuso,vesciche flaccide che rompendosiespongono derma

Complicanze Sepsi,disidratazione,ulcere,shock, MOF,CID

Mortalità SJS 5%,TEN30% GiovanniGaetti

Farmaci principali ingradodiindurre SJS/TEN

Sulfonamidi Cotrimoxazolo

Antibiotici Betalattamici(ampicillina,cefalosporine)

Anticonvulsivanti Fenitoina,fenobarbitale,carbamazepina

FANS Oxicam (isoxicam,piroxicam),fenilbutazonediclofenac

Antiretrovirali Nevirapina

Allopurinolo

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SJS

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TEN

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Ladiagnosi è prevalentementeclinica

Difficoltà legatea:• Varietàmanifestazioni cliniche• Periodi dilatenza anche lunghi• Numerosi farmaci assunti dalpaziente• Scarsità strumenti diagnostici

Diagnosi

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Atutti i pazienti

Funz.epatica Funz.renale Sehareazioneesantematica

VES

PCR

Titoloantistreptolisinico

Anticorpi antivirali

Biopsia eistologia

Patogenesiimmunomediata

Indagini dilaboratorio

Conta eosinofili

Dosaggio Igsieriche

DosaggioImmunocomplessi

Dosaggiocomplemento

Testinvivo

Patchtest

Prick test(letturaa20minuti)

Testintradermico(lettura a24-48h)

Testditolleranzaorale

Testinvitro

RAST

Patogenesi nonimmunomediata

Testditolleranzaorale

Indagini emonitoraggio delpaziente conprobabileCADR

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SSSS:scollamento subcorneo TEN:scollamento dermo-epidermico

L’Istologia hadei limiti:• Nonpermette riconoscimento delfarmaco• Spesso nonèdirimente

Arch Dermatol.2005;141:683-687GiovanniGaetti

Terapia• Relazionata agravità manifestazione• Sospensione farmaco responsabile esostituzione conclassedifferente• Farmaci utilizzati[1]:• Corticosteroidi sistemici• Antistaminici• Cortisonoci topici /Emollienti

• PerSJS/TEN:Cortisonici sistemici +IVIG[2]

[1]Drakeetal,Guidelines ofcareforcutaneous adversedrug reactions JAmAcad Dermatol 1996;35:458-61.[2]S.Fromowitz etal.Practical guidelines forthemanagementoftoxic epidermal necrolysis andStevens–Johnsonsyndrome,InternationalJournal ofDermatology 2007, 46,1092–1094

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Nel futuro• Riconoscimento diHLAche predispongonoadalcune CADRs

• WangJetal.HLA-B*1502alleleisassociatedwithacross-reactivitypatternofcutaneousadversereactionstoantiepilepticdrugs. JInt MedRes.2012;40(1):377-82.

• McCormackMetal.Genome-widemappingforclinicallyrelevantpredictorsoflamotrigine- andphenytoin-inducedhypersensitivityreactions.Pharmacogenomics.2012Mar;13(4):399-405

• Studio/diffusionedimezzi diagnostici più efficaci

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Keyconcepts

• Sono reazioni frequenti 2-3%,+inospedalizzati,+inHIV+• Principali agenti:betalattamici,sulfonamidi,FANS,allopurinolo• Possono indicare ADRsextracutanee• Alcune formegravi:ricovero inICU/burnunits• Latenze anche di30giorni (nonsoloimmediate)• Importanza anamnesi farmacologica eallergica• Farmacovigilanza

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