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Farmaci antifungini

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Farmaci antifungini. Farmaci per uso sistemico. micosi profonde. micosi superficiali. Farmaci per uso topico. (David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003). THE NEWER ANTIFUNGAL DRUGS. x. Dermatofiti Pityrosporum Candidosi Aspergillus Blastomicosi Coccidioidomicosi - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Farmaci antifungini

Farmaci antifungini

Page 2: Farmaci antifungini

micosi profonde

micosi superficiali

Farmaci per uso sistemico

Farmaci per uso topico

Page 3: Farmaci antifungini

(David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003)

THE NEWER ANTIFUNGAL DRUGS

Page 4: Farmaci antifungini

Dermatofiti

Pityrosporum

Candidosi

Aspergillus

Blastomicosi

Coccidioidomicosi

Criptococcosi

Istoplasmosi

Paracoccidioidomicosi

Cromoblastomicosi

Sporotricosi

Mucormicosi

Toluropsia

Pseudoallescheriasi

Zigomicosi

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Griseo

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Infezione

Indicazioni cliniche degliagenti antimicotici

Indicazioni cliniche degliagenti antimicotici

Page-CurtisFarmacologiaIntegrata

Page 5: Farmaci antifungini

Parete cellulareEchinocandine

Membrana cellulare

Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana,

alterandone l’integrità

Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo P-450Allilammine inibitori delle demetilasi-bloccano la sintesi di ergosterolo

A livello nucleareGriseofulvinainibisce la mitosi fungina

5-flucitosina trasformata in 5-fluorouracile inibisce la sintesi

Degli acidi nucleici.(David S. McKinsey, MD Infect Med 20, 392-399,2003)

Page 6: Farmaci antifungini

Acetyl CoA

Squalene

Lanosterol

(ergosterol)

AllilamineTerbinafina (1996)

Azoli Fluconazolo (1960)Voriconazolo (2000)

Squalene-2,3 oxide

Squalene monooxygenase

14--demethylase

Meccanismo d’azione

PolieniAmfotericina B (1955)

Page 7: Farmaci antifungini

Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel doppio strato lipidico della membrana

Page 8: Farmaci antifungini
Page 9: Farmaci antifungini

Doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare

fungina

Parete cellulare fungina

-(1,3)-glucano

-(1,6)-glucan

-(1,3)-glucano sintetasi Ergosterolo

Caspofungin: Meccanismo di azione

•Il caspofungin inibisce in maniera selettiva la sintesi del beta (1-3)-D-glucano, essenziale per l’integrità della parete cellulare di molti funghi, inclusi Aspergillus e Candida spp, danneggiandone perciò l’integrità

•Come risultato, la parete cellulare del fungo diventa permeabile, e subisce lisi

•La sintesi del beta (1-3)-D-glucano non si verifica nelle cellule umane

Page 10: Farmaci antifungini

Meccanismo d'azione degli ANTIMICOTICI Polienici: si fissano all'ergosterolo alterando la permeabilità della membrana cellulare Imidazolici: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo inibiscono enzimi ossidativi Allilamine: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo

Echinocandine: inibiscono la sintesi di un componente essenziale della parete cellulare fungina Griseofulvina: disorganizzazione del fuso mitotico Flucitosina: blocca la sintesi degli acidi nucleici

Page 11: Farmaci antifungini
Page 12: Farmaci antifungini

Mortality Due to Invasive Mycoses

0

0,2

0,4

0,6

Rate

per

100

,000

pop

ulat

ion

Candida Aspergillus Other Mycoses

McNeil MM, et al. Clin Infect Dis 2001;33:641-7

United States, 1980-1997

Page 13: Farmaci antifungini
Page 14: Farmaci antifungini

IDSA Practice Guidelines for Aspergillus

• Early management– Prompt, aggressive diagnosis – Therapy initiated on suspicion of diagnosis

• Antifungal therapy– Intravenous therapy initiated – AmB deoxycholate at maximum doses (1-1.5

mg/kg/d)– Lipid AmB: impaired renal function or intolerance

Itraconazole: oral therapy, sequential use

IDSA= Infectious Diseases Society of America

Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:696-709

Page 15: Farmaci antifungini

Anni ’50 Anni ’60 Anni ’70 Anni ’80 Anni ’90

Amfotericina liposomiale

Preparazione Preparazione liposomiale liposomiale di di amfotericina amfotericina B B appositamente studiata per risolvere i problemi appositamente studiata per risolvere i problemi correlati all’uso della forma convenzionalecorrelati all’uso della forma convenzionale

LiposomiLiposomi: vescicole lipidiche : vescicole lipidiche submicroscopichesubmicroscopicheche incapsulano il farmaco migliorandone rilascio che incapsulano il farmaco migliorandone rilascio e tollerabilitàe tollerabilità

Amfotericina desossicolato

Page 16: Farmaci antifungini

AMFOTERICINA B

amfotericina B desossicolatoamfotericina B liposomale

  

farmacocinetica: assorbimento orale nullo, legame farmacoproteico 95%, emivita > 24h, escrezione renale molto lenta (15 gg). 

Page 17: Farmaci antifungini

Indicazioni cliniche

Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici via intratecale (meningite criptococcica) Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale,

intestinale), instillazione vescicale, aerosol In associazione alla Flucitosina (os; iv) Candidosi viscerale Candidosi mucocutanea Aspergillosi invasiva Meningite criptococcica

AMFOTERICINA B

Page 18: Farmaci antifungini

Adverse effects following intravenous infusion of amphotericin B

• Fever, chills, hypotension

• Vomiting

• Dyspnea

• Headache

• Thrombophlebitis at the site of injection

• Renal toxicity

Page 19: Farmaci antifungini

Adverse effects of flucytosine *

• Vomiting, diarrhea

• Allergic reactions

• Epatic toxicity

• Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia

* Usually administered with amphotericin B

Page 20: Farmaci antifungini

Itraconazolo

Aspergillus, istoplasma,

blastomices, Coccidioides,

sporothrix, dermatofiti

Fluconazolo

Candida

Criptococcus

MEDSCAPE 2003

Page 21: Farmaci antifungini

Azole-resistant Aspergillus and Candida species

Emerging fungi (Fusarium, Scedosporium)

(NL Stitt, Organ Transplant 2003 Medscape)(R Bag, Curr Opin Pulm Med, 9, 193-198, 2003)

Page 22: Farmaci antifungini

(Groll AH et al., Adv Pharmacol. 1998;44:343-500)

(Chiou CC et al., Oncologist. 2000;5:120-135)

Page 23: Farmaci antifungini

Voriconazolo

N N

N N N

MeHO

F

F

F

Fluconazolo

N N N

N

HO

F

F N

N

VoriconazoloAumento dello spettroe della potenza

Aumento dell’efficaciain vivo

Aumento della potenza

Page 24: Farmaci antifungini

Voriconazolo• Efficacia in vitro 60-volte più intensa del

fluconazolo

• Attività fungicida verso l’Aspergillus, confermata nell’uomo nella terapia della aspergillosi acuta ed invasiva

• Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium

• Efficace nelle infezioni da Candida • Meglio tollerato dell’Amfotericina B

Page 25: Farmaci antifungini

(Herbrecht R et al. N Engl J Med. 2002)

Survival curves for amphotericin B and voriconazole for primary therapy for invasive aspergillosis

Page 26: Farmaci antifungini

Keto Itra Fluco

picco sierico (mg/l) 3-4 5-6 1

emivita 8-9 17-20 22-25

legame farm-proteico 95 99.8 12

concentrazione nel liquor (% conc. serica)

10 10 70-90

metabololismo epatico ++ ++ ±

elimininazione urinaria (% 24 h)

2-4 --- 60-90

Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici

Page 27: Farmaci antifungini

 

* reazioni locali* tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.)* tossicità epatica (ketoconazolo per trattamenti prolungati)* ginecomastia, effetti antiandrogeni * rash cutanei* cefalea, vertigini   controindicazioni: gravidanza, allattamento

Effetti indesiderati degli AZOLICI

Page 28: Farmaci antifungini

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)

  Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti

Teofillina   livelli plasmatici di teofillina

 

Ca antagonisti (diidropiridine)

Insorgenza di edema    

Sulfaniluree ipoglicemia i livelli plasmatici di tolbutamide, glipizide e glibenclamide

Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree.

Inibitori delle proteasi, AZT 

livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir

livelli plasmatici di AZT

 

Statine livelli plasmatici di alcune statine Rischio di rabdiomiolisi

   

Idroclorotiazide   livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale

 

Chinidina Comparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva

   

Sildenafil livelli plasmatici di Itr sino al 200%

  Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil.

= aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.  

Page 29: Farmaci antifungini

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)  Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti

Antiacidi, inibitori pompa protonica,

antistaminici H2

assorbimento di Itr   Assumere Itr lontano dai pasti

Warfarina livelli plasmatici livelli plasmatici rischio di emorragia

Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina

livelli plasmatici di Itr livelli plasmatici di fenitoina

 

Benzodiazepine livelli plasmatici di midazolam e alprazolam

  Cautela. Si sconsiglia la co-somministrazione

Rifampicina,Rifabutina 

livelli plasmatici di Itr  

 

livelli plasmatici di Flc  

Astemizolo TerfenadinaCisapride

livelli plasmatici Rischio di torsione di punta

livelli plasmatici Rischio di torsione di punta

Estrema cautelaSi sconsiglia la co-somministrazione

Buspirone livelli plasmatici di buspirone

   

Ciclosporina e Tacrolimus

livelli plasmatici dei due farmaci

livelli plasmatici dei due farmaci

Attento monitoraggio

Digossina dei livelli plasmatici di digossina

   

= aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

Page 30: Farmaci antifungini

Voriconazolo Fattori che influenzano la Farmacocinetica

• Insufficenza epatica

• Insufficenza renale

• Farmaci concomitanti

dimezzare la dose di mantenimento

uso orale non necessarie modifiche

in pazienti con creatinina sierica >

2.5 mg/dL

Page 31: Farmaci antifungini

Voriconazolo

CYP2C19* CYP2C9 CYP3A4

(72% N-ossidazione) 8 metaboliti con modesta attività antifungina

*I metabolizzatori lenti (2% della nostra popolazione)Possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma

Eliminazione epatica

Voriconazolo: Metabolismo

Page 32: Farmaci antifungini

Voriconazolo: Interazioni con altri farmaci

I seguenti farmaci sono controindicati:

• Rifampicina*, rifabutina, barbiturici (a lento rilascio), carbamazepina (riduzione degli effetti del voriconazolo)

• Sirolimus*, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, derivati ergotaminici (il voriconazolo aumenta la sua efficacia con questi farmaci)

* Studiato in volontari, altre interazioni previste

Page 33: Farmaci antifungini

Voriconazolo: disturbi visivi

• Aumentata percezione della luce

• Visione offuscata

• Fotofobia

• Alterazioni dei colori

Page 34: Farmaci antifungini

Voriconazolo Effetti avversi: fegato

• Aumento enzimatico reversibile dopo riduzione e/o sospensione della dose

• E’ raccomandato il monitoraggio della funzione epatica

Page 35: Farmaci antifungini

Voriconazolo: Eventi avversi cutanei

Rash“rash del tronco e braccia”, “eritema del viso”, “esantema”, “eritemi generalizzati”, “eritemi su testa, collo e spalle”, “dermatiti”.

Fotosensibilità“fotosensibilità del viso”, “rash da fotosensibilità”, “eritemi solari”

Page 36: Farmaci antifungini

Caspofungin acetato

OH

N

NH

HN

OHHNO

NH

OH

O

HN

NH

HO

N

HO

HO

H

HH

H

O

HO

OH

O

O

HO

OH2N

H2N

Peso Molecolare =1213.45

Caspofungin acetato (MK-0991, Cancidas) è il primo di una nuova classe di antifungini, inibitori della sintesi del glucano.

Page 37: Farmaci antifungini

Meccanismo di azione: Caspofungin

Ampio Spettro di Attività In Vitro

E’ stata osservata potente attività nei confronti di:

Aspergillus spp, Aspergillus fumigatus, flavus, niger, nidulans,terreus

diverse specie di Candida (albicans, dubliniensis, glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis)

Page 38: Farmaci antifungini

Established and New Antifungals:Activity Against Candida spp.

AL

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ampho-B

nystatin

flucytosine

fluconazole

itraconazole

new triazoles

Caspofungin

?

?

?

?

?

?

?

susceptible/sensitive

resistant

resistance not uncommon

limited clinical data, but problems occur

indicates the frequency of occurrence

Page 39: Farmaci antifungini

Caspofungin

• Tasso di risposta favorevole del 49% in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia standard– amfotericina B– amfotericina B lipidica– itraconazolo– altri azoli

Page 40: Farmaci antifungini

Caspofungin: Farmacocinetica

• Scarsa biodisponibilità orale

• Non è nè substrato nè potente inibitore del P-450

• >95% di legame con le proteine plasmatiche

• Ampiamente distribuito nei tessuti animali

• Eliminazione epatica e renale

Page 41: Farmaci antifungini

Caspofungin: Eventi avversi

• Variazioni dei parametri ematochimici reversibili dopo riduzione e/o sospensione della dose

(ALT , AST , fosfatasi alcalina , ematocrito , conta dei GB , creatinina sierica , potassio sierico )

• EpatotossicitàStessa incidenza del fluconazolo e minore dell’amfotericina B Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica

Page 42: Farmaci antifungini

Caspofungin: interazioni farmacologiche

• Caspofungin non inibisce alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP)

• Ciclosporina:– I livelli plasmatici di caspofungin sono aumentati

dalla Ciclosporina

– Non è raccomandato l’uso concomitante di ciclosporine a meno che i benefici non superino i potenziali rischi

Page 43: Farmaci antifungini

ALLILAMINE: naftifina, terbinafinanaftifina, terbinafina  

naftifinanaftifinaimpiego topico nelle infezioni da dermatofiti terbinafinaterbinafinaimpiego topico e orale nelle infezioni da tinea corporis, t. cruris, t. pediscandidosi cutaneapityriasis versicolor 

Page 44: Farmaci antifungini

ALLILAMINE: naftifina, terbinafina farmacocineticabuon assorbimento orale, T\2 13-16 h, concentrazioni elevate nello strato corneo, unghie, capelli, tessuto adiposo. Accumulo tissutale. Ampiamente metabolizzato a livello epatico, si elimina lentamente per via renale.  effetti collaterali irritazione locale, eritema, lievi disturbi gastrointestinali 

Page 45: Farmaci antifungini

Impiego clinico: tigne, onicomicosi ( trattamento di mesi) 

Reazioni avverse:     intolleranza gastrointestinale, nausea, diarrea,

coliche, esantemi, fotosensibilizzazione·   epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita

della memoria, della capacità intellettiva 

Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali, estroprogestinici  

GRISEOFULVINA