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Alteraciones del desarrollo sexual en pediatría.Estados intersexuales.
Asesor:
Dr. Luis Zelaya.Endocrinólogo internista.
Ponente:Dr. Jorge Luis Aragón Ruiz.
Residente de 2do año de pediatría.
Tener en
cuenta:
Sexo Genético o
CromosómicoSexo Gonadal
Sexo Genital Sexo crianza social
Sexo y personalidad
Sexogenético
Sexogonadal Hormonas
Genitalesinternos
Genitalesexternos
S.N.C.
EducaciónInfluencia del medio
Individuo=
Identidad sexual
Conducta
La presencia de una conformación anormal de los genitales externos,
noacorde al sexo genético.
Diferenciación de los Genitales ExternosLos G. externos se originan de las mismas
estructuras en ambos sexos; estos primordios neutros evolucionan x hormonas Esteroides
Gonadales
EL desarrollo masculina se da x DIHIDROTESTOSTERONA q proviene de las cel.
Leydig del testículo (5α reductasa)
Desarrollo de los Genitales Internos
Conductos de Wollf- Muller primordios transitorios en ambos sexos, y 1 sufre regresión al 3º mes de
vida fetal.
HAM(hormona antimulleriana) MIF (antiguo factor inhibidor de los conductos de Muller); actúa sobre el
primordio indiferenciado = feminizacion
Diferenciación Gonadal:
Gónada indiferenciada 4º semana de vida fetal, La migración de las cel. Germinales desde el
endodermo del S. vitelino – Gónadas 4-6 semana
=Gónada rudimentaria. Las gónadas bipotenciales a7º semana evolucionan (ovario, testículo)
Embriología:
Estructuras XY XX
Seno Urogenital Próstata y Uretra Prostática
2/3 de la vagina y uretra
Tubérculo Genital Glande Clítoris
Protuberancia Genital
Escroto Labios Mayores
Pliegues Genitales Resto del pene Labios menores
Clasificación
Pseudo hermafroditismo Femenino
Pseudo hermafroditismo
Masculino
Hermafroditismo Verdadero
Disgenesias Gonadal
Epidemiología
Disgenesias gonadales
44%
Anomalías Müllerianas
37.3%
Pseudo hermafroditismos masculinos 14%
Pseudo hermafroditismos femeninos 4.2%
Pseudohermafroditismo
Femenino
Cariotipo 46xx
Genitales externos ambiguos
Genitales Internos Normales
Tubérculo Genital Hipertrófico, Sobrepasa el clítoris
Las Formaciones labio escrotales con distintos grados de fusión, pigmentación y rugosidad
Independencia urogenital/presencia de seno urogenital
Ausencia de Gónadas en labio escrotos y canal inguinal
HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGENITA
Deficiencia de 11B-hidroxilasa (P450c11)
Deficiencia de 3B-hidroxiesterideshidrogenasa (3B-OH dedehidrogenasa Λ-4,5-isomerasa
Deficiencia de 21-hidroxilasa (P450c21)
Deficiencia de 17 α-hidroxilasa
CAUSAS:
HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGENITA
Forma + común de la ambigüedad 40-45% y causa endocrina de muerte neonatal
Resulta por el déficit de algunas de las enzimas corticales suprarrenales
Se hereda en forma autosómica recesiva El cuadro clínico son consecuencia de la ausencia de los productos
enzimáticos y del aumento de los precursores esteroides que no pueden sobrepasar el bloqueo enzimático.
La presencia excesiva de andrógenos se manifestará por crecimiento del clítoris, grados variables de fusión de los pliegues labioescrotales y cambios anatómicos de la uretra y la vagina, que en ciertas ocasiones conllevan a la formación de un seno urogenital
El grado de deformidad del seno urogenital se encuentra relacionado con el momento de la instalación del efecto androgénico masculinizante durante el desarrollo prenatal, siendo más marcado antes de las 12 semanas de gestación.
Deficiencia de 21-hidroxilasa (P450c21)
Constituye la causa más frecuente de hiperplasia suprarrenal congénita (90%). Produce una falla en la síntesis del cortisol.
Falta la retroalimentación normal hacia el hipotálamo y aparecen cantidades elevadas de ACTH, lo que estimula a la zona reticular para que secrete cantidades anormalmente grandes de andrógenos que producen virilización. Pubertad no mestruan.
Clásica: ausencia completa de la enzima en el momento del nacimiento. En estas circunstancias es común la clitoromegalia, con grados variables de fusión de los labios.
No clásica o leve: puede producir amenorrea e hirsutismo poco después de la menarquía.
Diagnostico:
Niveles elevados de 17 α-hidroxiprogesterona en el suero de una paciente con el síndrome clínico
Administración de corticosteroides exógenos, los cuales suprimen la producción de ACTH hasta niveles normales; esto reduce la estimulación suprarrenal y disminuye la producción de esteroides sexuales
Tratamiento:
Deficiencia de 11B-hidroxilasa (P450c11)
Forma de 11 dexosicortisol (DOC) no es convertido en corticosterona.
El bloqueo se asocia con hipertensión e hipopotasemia inducido por el DOC aumentado y la renina y la aldosterona reducida. El déficit de cortisol origina un aumento compensador de la producción de ATCH.
La producción de andrógenos está aumentada por lo que se aprecia una virilización de los fetos femeninos
Deficiencia de 3ß-hidroxiesterideshidrogenasa (3B-OH dedehidrogenasa
Menos común de hiperplasia suprarrenal congénita. Afecta la corteza suprarrenal y el ovario.
La síntesis de corticoides, andrógenos y estrógenos está disminuida con este bloqueo enzimático.
Se asocia con la virilización más leve, pero si es completa, produce una insuficiencia suprarrenal grave
Deficiencia de 17 α-hidroxilasa
Si esta es deficiente, la pregnenolona no puede ser convertida a 17 α-hidroxipregnenolona.
Si el defecto es completo, entonces la síntesis de cortisol, andrógenos y estrógenos no puede ser realizada.
Sólo se forman corticoides no 17 hidroxilados, DOC y corticosterona. Seobserva hipertensión, hipopotasemia, genitales femeninos infantiles que no maduran en la pubertad, amenorrea primaria y niveles elevados de hormonas foliculoestimulante y luteinizante
Sustancias Teratogenicas
(inducido)
Enfermedad Materna
Anomalías Congénitas
Admon de
andrógenos o ci
ertas
progesteronas,
en el
embarazoTu
mor o
váric
o viril
izante
en
el em
barazo
, mayo
r
producc
ión de testo
stero
na
ováric
a, tum
os supra
rrenal
Neurofibromas,
linfagiomas,
fibromas.
Tumores m
aternos
secre
tores de
andrógenos
PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
sexo genético y gonadal masculinos
la diferenciación Masculina del sexo genital interno o externo no se ha producido o es incompleta
LAS CARACTERÍSTICAS DE GE VARÍAN DE ACUERDO A LA ETIOLOGÍA
AMBIGUOS
Tubérculo genital hipertrófico
Formaciones labioescrotales con distintos grados de fusión, pigmentación y rugosidad
Presencia de seno urogenital
Gónadas palpables uni o bilaterales, en labioescrotos o región inguinal
FEMENINOS
Insensibilidad periférica a los andrógenos por defecto del
órgano terminal
Error en el metabolismo de la testosterona:
deficiencia de 5α-reductasa (Hipospadia pseudovaginal
perineoescrotal)
Errores en la síntesis de testosterona
Gonadogénesis anormal
Agenesia de las células de Leydig
Persistencia de los derivados de los conductos müllerianos
CLASIFICACION
Insensibilidad periférica a los andrógenos por defecto del órgano
terminal
Representa la primera causa de pseudohermafroditismo masculino
Fue descrito por Morris en 1953
Su frecuencia es 1 en 20 000-60 000 recién nacidos masculinos
COMPLETA
PARCIAL
2 VARIEDADES
COMPLETAFEMINIZACION TESTICULAR
90%
Ausencia de receptores citosólicos para los andrógenos
Se hereda como un rasgo autosómico recesivo ligado al cromosoma X
Desarrollo incompleto de los genitales externos
Aspecto femenino ~ Labios menores hipertróficos, no existe membrana himeneal y
la vagina no supera 2 cm
Completa
Presencia de hernia inguinal uni o bilateral, cuyo contenido es la gónada
En la adolescencia se observa desarrollo mamario adecuado por la cantidad limitada de estrógenos y la conversión periférica de los andrógenos
Aréolas hipopigmentadas y pezones pequeños
Amenorrea primaria
Completa El perfil hormonal ~ LH sérica elevada y niveles masculinos normales testosterona
La paciente debe ser tratada como una mujer fenotípica
Trauma psicológico o de conflicto grave de identidad Sexual
La paciente debe ser informada de que sus gónadas no se desarrollaron adecuadamente y que, por esta razón carece de útero y no podrá tener hijos.
Los testículos, que pueden estar localizados en el abdomen, el conducto inguinal o los labios, tienen potencial de malignidad (gonadoblastoma y disgerminoma)
La gonadectomía debe realizarse después de la pubertad para permitir los cambios hormonales de esta etapa
Tto de reposición hormonal con estrógenos
Parcial
La presentación clínica varía de una falta casi completa de virilización hasta una masculinización fenotípica prácticamente completa.
A diferencia de la total, se debe practicar gonadectomía bilateral para el momento del diagnóstico
Este andrógeno es el que masculiniza a los genitales externos
Error en el metabolismo de la testosterona:deficiencia de 5α-reductasa
La enzima 5∂ reductasa
Testosterona
Dihidrotestosterona
DEFECTO
AUTOSOMICO
RECESIVO
Conducto de Wolff se viriliza en forma masculina normal pero el seno urogenital y el tubérculo genital persisten como estructuras femeninas.
Los labios pueden parecer normales.
Los derivados de los conductos de Müller están ausentes
Estructuras dependientes de testosterona están presentes
• Vesículas seminales• Conductos eyaculadores• Epidídimo• Conducto deferente
Estructuras dependientes de la dihidrotestosterona no se desarrollan
• Genitales externos• Uretra • Próstata
Son mujeres hasta que se produce masculinización de los genitales en la
pubertad
Voz más grave
Incremento de la masa muscular y vello pubiano y axilar de patrón masculino
Se manifiesta clínicamente como una hipospadia perineoescrotal
pseudovaginal
La gonadectomía antes de la pubertad permite continuar con su identidad
femenina
ERRORES EN LA SÍNTESIS DE TESTOSTERONA
Defectos en cualquiera de los pasos que conducen a la producción de
testosterona
Defectos anatómicos pueden variar desde una separación mínima del
fenotipo masculino normal hasta un pseudohermafroditismo completo
17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa
7-20 desmolasa (P450c17)
17-hidroxilasa (P50c17)
3ß-hidroxiesteroideshidrogenasa
20-22 desmolasa (P450 scc) HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA LIPOIDEA
DEFICIENCIAS
ENZIMATICAS
Son heredadas en forma autosómica recesiva
El diagnóstico se realiza por la demostración de niveles elevados en sangre de androstenediona y estrógenos
Nivel de testosterona es bajo
La pérdida de la función gonadal fetal conduce a la aparición de:
Gonadogénesis anormal
Disgenesia testicular bilateral Agonadia Anorquia
AGONADIA (Síndrome de regresión testicular)
• Trastorno autosómico recesivo ligado al cromosoma X
• Degeneración testicular completa entre las 6-12 semanas de gestación
• Los genitales externos son anormales• Gónadas están ausentes
ANORQUIA (testículo evanescente)
• Genitales externos masculinos infantiles• No se detectan testículos• La asignación del sexo depende de la extensión del
desarrollo de los genitales externos
Agenesia de las células de Leydig
Cariotipo masculino 46,Xy normal
Genitales externos son femeninos
No existen derivados müllerianos
Epidídimo y los conductos deferentes están presentes
Testículos muestran ausencia completa de las células de
Leydig
Persistencia de los derivados de los conductos müllerianos
pseudohermafroditismo
masculino interno
Ubicados en un saco herniario
inguinal
Varones normales con
restos de útero y tercio
superior de vagina
Ocurre durante el desarrollo embrionario debido a una alteración de la síntesis, liberación o acción del factor inhibidor müleriano
No ocurre la involución de los conductos de Müller y generalmente se produce un descenso testicular anormal
HERMAFRODITISMO
VERDADERO
Hermafroditismo verdadero
Cariotipo variable
Con mayor frecuencia se presenta 46,XX (60%), 46,XX/45,XY y 46,XY.
Se ha postulado que los genes determinantes de lostestículos en el cromosoma Y han sido traslocados alcromosoma X.
Son ambiguos y las características más importantes son:
a. Tubérculo genital hipertrófico.b. Formaciones labioescrotales con distintosgrados de fusión, pigmentación y rugosidad.c. Presencia de seno urogenital.d. Gónadas palpables en labioescrotos o canalinguinal.
GENITALES EXTERNOS
Hermafroditismo verdadero
Los genitales internos pueden variar:
Testículo en un lado y ovario en otro
Gónada bilobulada (ovotestis) bilateral, ovostestis en un lado y testículo u ovario en el otro; hemiútero ipsilateral al ovario u ovotestis y vagina
Los genitales internos pueden variar:
Testículo en un lado y ovario en otro
Gónada bilobulada (ovotestis) bilateral, ovostestis en un lado y testículo u ovario en el otro; hemiútero ipsilateral al ovario u ovotestis y vagina
DISGENESIAS
GONADALES
hace referencia sólo a la gónadahace referencia sólo a la gónada
la mayoría de las veces se encuentran estructuras de la gónada tales como estroma ovárico, células hiliares y formaciones reticulares
la mayoría de las veces se encuentran estructuras de la gónada tales como estroma ovárico, células hiliares y formaciones reticulares
Se asocia con falta de migración de las células germinales primitivas hastala cresta gonadal o con involución de las células germinales después de la migración hasta la gónada indiferenciada durante la vida embrionaria temprana
Se asocia con falta de migración de las células germinales primitivas hastala cresta gonadal o con involución de las células germinales después de la migración hasta la gónada indiferenciada durante la vida embrionaria temprana
DISGENESIAS GONADALES
Incluye a los individuos en cuyas gónadas no se observan células germinales ni elementos de la vía germinal, es decir, formaciones foliculares, independientemente de los caracteres somáticos y de la estructura de los cromosomas.
Incluye a los individuos en cuyas gónadas no se observan células germinales ni elementos de la vía germinal, es decir, formaciones foliculares, independientemente de los caracteres somáticos y de la estructura de los cromosomas.
Las gónadas que no se desarrollan, persisten como tejido rudimentario que no produce hormonas.
Este conjunto de entidades tienen en común la presencia de una gónada disgenética, con ausencia de folículos, y las características de los genitales internos y externos varían de acuerdo al cariotipo .
DISGENESIAS GONADALES
constituye la primera causa de amenorrea primaria
Se caracteriza por un estado de hipogonadismo hipergonadotrófico
Síndrome de Turner
Es la forma clínica más frecuente de disgenesiagonadal, cuyo cariotipo es 45,XO. Este síndrome, se presenta en 1 de cada 7 000 nacimientos femeninos.El 60% de los pacientes con disgenesia gonadal presenta ausencia total del cromosoma X.
Disgenesia gonadal mixta
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
Disgenesia gonadal pura XY
(Síndrome de Swyer)
Síndrome de Klinefelter.
Nombres alternativos: *Síndrome de Bonnevie-Ullrich
*Disgenesia gonadal
*monosomía X
Síndrome de Turner Se presenta como fenotipo peculiar con presencia de talla baja y los denominados estigmas turnerianos:
Cuello corto, cuello alado, implantación baja del cabello, hipertelorismo mamario, cubitus valgus, infantilismo genital, etc.
Disgenesia gonadal mixta
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
Disgenesia gonadal pura XY
(Síndrome de Swyer)
Síndrome de Klinefelter.
DIAGNÓSTICOSíndrome de Turner
Disgenesia gonadal mixta
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
Disgenesia gonadal pura XY
(Síndrome de Swyer)
Síndrome de Klinefelter.
Detección prenatal: Prueba del triple marcador Hormonal.Hallazgo ecográfico de higroma quístico: ha sido relacionado con el síndrome de Turner.
El diagnóstico es común al momento del nacimientoo durante la lactancia debido al fenotipo característico.
DIAGNÓSTICOSíndrome de Turner
Disgenesia gonadal mixta
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
Disgenesia gonadal pura XY
(Síndrome de Swyer)
Síndrome de Klinefelter.
En la pubertad la paciente puede presentarse con amenorrea primaria o inmadurez sexual como resultado de deficiencia de estrógenos.
Las gonadotropinas elevadas son un elemento importante para el diagnóstico. El manejo comprende asesoramiento y la administración de tratamiento de reposición hormonal
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
El cariotipo es 46, XX.
Se caracteriza por genitales internos y externos normales al momento del nacimiento, pero ausencia del desarrollo de estos durante la pubertad, los cuales mantienen características infantiles.
Disgenesia gonadal mixta
SINDROME DE TURNER
Disgenesia gonadal pura XY
(Síndrome de Swyer)
Síndrome de Klinefelter.
La talla es normal, pero en ocasiones pueden presentarse proporciones eunucoides, la presencia de estigmas turnerianos es infrecuente.
En ocasiones se acompaña de sordera neurosensorial.
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
Se ha descrito una herencia autosómica recesiva y se ha reportado incidencia familiar del síndrome.
En la adolescencia estas pacientes consultan por falta dedesarrollo de los caracteres sexuales secundarios.
Disgenesia gonadal mixta
SINDROME DE TURNER
Disgenesia gonadal pura XY
(Síndrome de Swyer)
Síndrome de Klinefelter.
Estos individuos tienen un cariotipo masculino normal 46,XY.
Está caracterizado por falta del desarrollo testicular que conduce a la aparición de genitales externos e internos femeninos.
En el sitio en que normalmente se encuentran los ovarios hay bandas fibrosas.
Disgenesia gonadal mixta
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
Síndrome de Turner
Síndrome de Klinefelter.
Nombres alternativos: Síndrome de Swyer
Disgenesia gonadal pura XY
El diagnóstico se efectúa en la pubertad debido a la amenorrea primaria y la falta de desarrollo de las características sexuales secundarias.
La presencia de vagina, útero y trompas de Falopio normales se produce debido a falta de MIF en el medio ambiente fetal temprano.
Disgenesia gonadal mixta
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
Síndrome de Turner
Síndrome de Klinefelter.
Nombres alternativos: Síndrome de Swyer
Disgenesia gonadal pura XY
Tienen un fenotipo completamente femenino, la talla es normal y en ocasiones con proporciones eunucoides y pueden presentarse estigmas turnerianos. Al igual que las pacientes con insensibilidad a los andrógenos deben ser manejadas cuidadosamente para mantener su identidad femenina.
Está indicado en el tratamiento de reposición hormonal cíclico para permitir el desarrollo de las característicassexuales secundarias y una menstruación normal.
Debe realizarse gonadectomía para prevenir la malignización (riesgo de 30%).
Disgenesia gonadal mixta
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
Síndrome de Turner
Síndrome de Klinefelter.
Disgenesia gonadal pura XY
Disgenesia gonadalmixta
Es la segunda causa de ambigüedad sexual.
El cariotipo más frecuente es 45XO/46,XY y al igual que en síndrome de Turner cursa con :
oTalla baja pero generalmente con ambigüedad de los genitales externos.
oEl desarrollo gonadal es asimétrico y puede existir una mezcla de derivadosmüllerianos y wolffianos.
En vista del riesgo de malignización (25%) las gónadas deben extirparse al realizar el diagnóstico.
El principal diagnóstico diferencial es con el hermafroditismo verdadero
Síndrome de Turner
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
Disgenesia gonadal pura XY
(Síndrome de Swyer)
Síndrome de Klinefelter.
Síndrome de Klinefelter. Este síndrome se presenta en 1 de cada 400
nacimientos masculinos, se caracteriza por genitales externos e internos completamente masculinos.Síndrome de Turner
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
Disgenesia gonadal pura XY
(Síndrome de Swyer)
Disgenesia gonadalmixta
Los varones con síndrome de Klinefelter 47,XXY muestran talla alta, hábito eunucoide, ginecomastia, hipogonadismo, hiperplasia de las células de Leydig e infertilidad.
Los niveles de gonadotrofinas séricas se encuentranelevados y la testosterona muy por debajo de losniveles normales.
Síndrome de Klinefelter.
Estos individuos son azoospérmicos.
El manejo comprende asesoramiento y la administración de tratamiento con testosterona si está indicado.
Síndrome de Turner
Disgenesia gonadal (ovárica) 46,XX.
Disgenesia gonadal pura XY
(Síndrome de Swyer)
Disgenesia gonadalmixta
MANEJO MULTIDISCIPLINARIO
El pediatra GinecólogoEndocrinólogo UrólogoPsiquiatra Trabajador social
Precisar en la anamnesis la ocurrencia de muertes repentinas en otros miembros de la familia, la presencia de otros familiares con ambigüedad genital, el uso de antiabortivos u otros medicamentos con efecto androgenizante.
CONDUCTA Al analizar la historia clínica se debe calmar la angustia y la ansiedad de los representantes y recordarles no presentar al niño en el registro civil hasta tanto no se haya acordado el sexo del niño.
2. Durante el examen físico, tener presente las características semiológicas lo cual nos permitirá una aproximación diagnóstica óptima y estimar aproximadamente la edad gestacional en la cual actuó la noxa.
3. Exámenes complementarios:
a. Cariotipo
b. Pruebas hormonales: determinación de FSH, LH, estradiol. 17OH-progesterona, sulfato de dehidroepiandrosterona, testosterona y androstenediona.
c. Ultrasonido abdominal y pélvico.
d. Endoscopia genital y laparoscopia
e. Estudio histológico y citogenético de las gónadas.
CONDUCTA
Hiperplasia suprarrenal congénita: Tratamiento hormonal con glucocorticoides y mineralocorticoides.
Estrógenos y progestágenos en la pubertad: para las disgenesias gonadales, así como los pseudohermafroditismos masculinos que lo ameriten y suplemento de calcio.
CONDUCTA
Si la identificación sexual es del género femenino se debe programar:
1. Clitoroplastia antes de los 18 meses.
2. Vulvoplastia o vulvovaginoplastia en edad puberal.
3. Gonadectomía en casos seleccionados.
Si la identificación sexual es del género masculino, el manejo debe llevarse a cabo por urología.
CONDUCTA
Gracias!!!
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