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Strategien für die Behandlung
pathogener Keime im
Gastrointestinaltrakt
Priv. Doz. Dr. med. H.-J. Epple
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Campus Benjamin Franklin
Med. Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie, Rheumatologie
43. Fortbildungswoche – PHARMACON – der Bundesapothekerkammer
3. Februar 2013
WHO Todesursachenstatistik, 2008
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Risikofaktoren für infektiöse Diarrhoe...
Quellen: Ärzteblatt, UNICEF, news experten.de
Quelle: Hannoversche Allgemeine Zeitung
Quelle:
Stern.de
Ausbrüche auf
Kreuzfahrtschiffen
und in Hotels
haben für Schlag-
zeilen gesorgt
Therapeutische Strategien
1. Prophylaxe Expositionsprophylaxe
Impfprophylaxe
Medikamentöse Prophylaxe
2. Supportive Therapie
3. Spezifische (= Erreger-gerichtete) Therapie
Expositionsprophylaxe
• Fäkal-orale T.: „peel it, boil it, cook it ... or forget it“
• Hygienische Speisezubereitung:
– Kühlkette ( 4 °C)
– Waschen von Früchten und Gemüse
– Hände waschen
– Kreuz-Kontamination vermeiden (Messer, Brettchen etc.)
– Fleisch durchgaren (Kerntemperatur > 70-80°C)
• Hygienemaßnahmen i. e. S.
Impfprophylaxe: Rotavirus
Meist Kinder betroffen (6 Mo bis 2 Jahre)
> 5 Jahre: Rotaviruskontakt fast 100%
Erwachsene meist oligo-/asymptomatisch
Quelle: RKI
Vakzination:
• orale Lebendvakzine (Rotarix®, RotaTeq®)
• Impfung zwischen 6. und 24./26. Lebenswoche
• Effektivität 80-90% (schwere Infektion)
• Kosten Grundimmunisierung 130-140 €
• Keine STIKO-Empfehlung
Impfprophylaxe: Norovirus???
Atmar et al.
NEJM 2011
Zheng et al. J Virol 2006 Siebenga et al. J Virol 2007
Eine effektive Norovirusvakzine
ist nicht in Sicht!
Choleravakzine (Dukoral®)
Impfantigene: Abgetötete V. cholerae und rekombinante Choleratoxin B Untereinheit
Impfschema: 2 Impfdosen (oral) ≥ 7 Tage getrennt, Auffrischung nach 2 Jahren, Kosten ca. 60€
Effektivität: ca. 80% in ersten 6 Monaten nach Vakzinierung Sanchez JL et al. Lancet, 1994, 344:1273–1276.
Lucas ME et al. New England Journal of Medicine, 2005, 352:757–767.
Schutz gegen ETEC: inkonsistent, kurze Dauer Hill et al. Lancet Infect Dis 2006
Indikationen: • Arbeit in Flüchtlingslagern o. ä. • Reise in Epidemiegebiet • Immunsuppression, Komorbidität
Weinke et al. Travel Med Inf Dis 2008
Medikamentöse Prophylaxe der Reisediarrhoe??
• Ausnahme(!)-Indikationen für Hochrisikogruppen:
– Schwere Grunderkrankung
– Immunsuppression
• Nicht-antibiotische Ansätze: Bismuth, Probiotika ???
• Antibiotika: Ciprofloxazin, Rifaximin (off label)
DuPont et al.
Clin Inf Dis 2005
Rifaximin (Xifaxan®) ein „GI-selektives“ Antibiotikum
Pharmokokinetik - keine intestinale Resorption
- hohe Stuhlkonzentration nach oraler Gabe
Wirkspektrum - gram+ (u.a. Staphylo-, Strepto-, Enterokokken)
- gram- (u.a. Salmonella, Campylobacter, Shigella, E. coli)
- Anaerobier (u.a. C. diff., Bacteroides)
Verträglichkeit - UEW auf Placebo-Niveau
Indikationen - zugelassen für Therapie der Reisediarrhoe durch nicht-invasive Errreger
- andere Indikationen (keine Zulassung): Intestinale Fehlbesiedelung, Hepatische Enzephalopathie, Rezidivierende C. difficile-Infektion, Präoperative Darmdekontamination
Preis - 200 mg Tbl, 12 Stck: 39,63 €
Therapie der infektiösen Diarrhoe
Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist...
Quelle: Ärztezeitung
Therapie der infektiösen Diarrhoe
Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist...
... die Substitution von Wasser und Elektrolyten!
Quelle: UNICEF
Orale Rehydrierung
WHO-Lösung (Angaben für 1 l Wasser)
• 3.5 g Natriumchlorid
• 2.9 g Natriumcitrat
• 1.5 g Kaliumchlorid
• 20 g Glucose
Rezeptur zur Selbstherstellung (für 1 l Wasser)
• 1/4 Teelöffel Salz (NaCl)
• 2 Esslöffel Zucker oder Honig (Glukose)
• 1/4 Teelöffel Backpulver (NaHCO3)
• 1/2 Tasse Orangensaft oder 1–2 zerdrückte Bananen (K+)
Wann Therapie-Eskalation?
Schwerer Verlauf – Hypovolämie
– > 6 ungeformte Stühle / 24 h
– Fieber
– Blutige Stühle
– abdominelle Schmerzen
– Keine orale Flüssigkeitszufuhr möglich
Risikopatienten – Kinder, alte Patienten
– schwere Komorbiditäten
– Immunsuppression
i.v. Volumen- und Elektrolytsubstitution
diagnostische Abklärung?
spezifische Therapie?
Nichtentzündliche versus entzündliche Diarrhoe
Entzündliche Diarrhoe:
Zerstörung der Integrität des Darmepithels
Epple Internist 2011
Experimentelle Shigellose
Marteyn Nature 2010, 465: 355
Bakterieller Erreger wahrscheinlich bei entzündlicher Diarrhoe (Fieber, Dysenterie, Blut, Schleim)
Campylobacter und Antibiotikaresistenz
„Antibiotic treatment shortened the duration of intestinal
symptoms by 1.32 days. [...]
Because of problems with drug resistance, a restrictive
attitude towards the administration of antibiotics in
uncomplicated cases is advised.“
Ternhag et al. CID 2007
Indikation zur Antibiotikatherapie:
schwerer / prolongierter Verlauf
Mittel der Wahl:
Azithromycin (o.a. Makrolidantibiotikum)
Antibiotikatherapie der Salmonellose I
Outcome: Dauer der Diarrhoe
Onwuezobe et al. Cochrane Library 2012, 11
Antibiotikatherapie der Salmonellose II
Outcome: Salmonellennachweis 1 Monat nach Therapie
Onwuezobe et al. Cochrane Library 2012, 11
Indikation zur Antibiotikatherapie:
schwerer / prolongierter Verlauf
Immunsuppression
Mittel der Wahl:
Ciprofloxazin
EHEC-Epidemie 2011
• Größter EHEC-Ausbruch der Geschichte mit 3816 Fällen
• Mortalität 1.4 % (4,1% mit HUS)
• Hämolytisch-Urämisches Syndrom in 22% (gewohnt 6%)
• 88% Erwachsene (mittleres Alter 42 J), v.a. Frauen (68%)
• Kardinalsymptome – Blutige Diarrhoe, Bauchschmerzen
• Kein Fieber, keine Leukozytose
Frank et al 2011 NEJM
Definition: Thrombozytopenie, Hämolytische Anämie, Nierenversagen
Antibiotika und Stx-Freisetzung
Ciprofloxazin induziert Stx-Prophagen und stimuliert Stx-Produktion in O157/H7
Ciprofloxazin erhöht Stx-Stuhlkonzentration in der experimenteller EHEC-Infektion
Zhang et al. JID 2000, 181
Erhöhen Antibiotika das HUS-Risiko?
Wong et al. CID 2012, 55
Kohortendaten 259 Kinder mit O157:H7 25 Antibiotika, 34 HUS (Cotrim, Cefotaxim, Ampi, Mtn)
Geerdes-Fenge et al.
Infection 2012, 181
Kohortendaten 18 Erwachsene, 6 Kinder mit O104:H4 7 Pat. Antibiotika, 21 Pat. HUS Cipro: HUS bei 2/5; kein Cipro 17/19
Ciprofloxazin und Stx-Produktion bei 0104:H4
Bielaszewska et al.
Antimicrob Agent Chemoth 2012, 56
Nutzen / Risiko einer Antibiotikatherapie bei EHEC-Infektion derzeit unklar
• EHEC-Stamm?
• Kinder versus Erwachsene?
• Antibiotikaklasse?
Therapie der infektiösen Diarrhoe: bei leichtem Verlauf keine Antibiotika
1. (Orale) Rehydrierung
2. Motilitätshemmer in Ausnahmefällen bei nicht-entzündlicher Diarrhoe
3. keine Antibiotikatherapie bei leichtem Verlauf
• Ihre Effektivität ist fraglich
Sie können
• die Situation (vielleicht) verschlimmern (EHEC)
• Dauerausscheidung fördern (Salmonellen)
• Erkrankung erst ermöglichen (Clostridium difficile)
AB-Therapie der Infektiösen Diarrhoe
(Empirische) Therapie erwägen bei:
• Schwerem / prolongiertem Verlauf
• Schwerer Grunderkrankung
• Immunsuppression
Mittel der Wahl: Ciprofloxazin, Azithromycin (Campylobacter!)
Gesicherte Indikationen:
• Shigellenruhr (Ciprofloxazin)
• Giarda lamblia (Nitroimidazol)
• Entamoeba histolytica (Metronidazol, dann Paromomycin)
Antibiotika-assoziierte Diarrhoe, Pathogenese
1. Toxische / allergische Mukosaschädigung
(z. B. Penicillin)
2. Störung des intestinalen Kohlenhydrat- und Gallensäuremetabolismus
3. Sekundärinfektion nach Antibiotika-induzierter Störung der Kolonisationsresistenz
• Clostridium difficile
• Clostridium perfringens
• Klebsiella oxytoca
• Staphylococcus aureus
Häufigkeit von C. difficile bei AAD
Nachweis von C. difficile
Antibiotika-assoziierte Diarrhoe Antibiotika-assoziierte Kolitis Pseudomembranöse Kolitis
20 – 25% 50 – 70% > 90%
CDI-Letalität 1-2%
Letalität 6-30%
Epidemiologie der C. difficile Infektion (CDI)
Lessa F C et al. Clin Infect Dis. 2012
Epidemiol. Bulletin 2008, 15
Quelle: www.cdiff-support.co.uk
Gestörte „Kolonisationsresistenz“
durch Antibiotika
Aktories Nat Rev Microbiol 2005
verminderter „pH-Schutz“
durch Protonenpumpenhemmer
Histologie der Pseudomembranösen Kolitis
Pseudomembranöse Kolitis mit
Erosion und Granulozyten-
Fibrinexsudat, ”volcano lesions“
(H&E)
Normale Dickdarmschleimhaut mit
regelhafter Kryptenarchitektur (H&E)
Therapie der CDI
AB absetzen?
Keine Motilitätshemmer
Supportive Therapie
Therapie-Indikation?
Metronidazol 3 x 400 mg (10 d)
(Vancomycin 4x125-250 mg/d bei KI)
Vancomycin (evtl. über Sonde)
± Metronidazol (i.v.)
Tägliche Einschätzung
Klinik, Labor, ggfs. Röntgen
schwerer Verlauf milder/moderater Verlauf
Chirurgische Intervention?
Nachweis / Verdacht
CDI
Problem: Rezidive
Ansprechrate Rezidivrate
Pepin et al.
Clin Inf Dis 2005;40
1991 – 2002
90%
15%
2003 – 2004
74% 34%
Musher et al.
Clin Inf Dis 2005;40
2003 – 2004
78% 29%
Rezidiv-Risiko bei > 2 Episoden 50-65%!
Therapie der rezidivierenden Infektion
• Erstes Rezidiv: Re-Therapie mit Erstlinientherapie in Standarddosierung für 10-14 Tage
• Bei mehreren Rezidiven (3-5% > 6 Rezidive)
– Vancomycin 4 x 125-250 mg po für 28 d
– Vancomycin-Dosisreduktionsschema
500 250 125 mg/d für je 7d
dann jeden 3.Tag 125 mg für 14 - 21
Neue Therapieansätze
„Neue“ Antibiotika
• Rifaximin
• Tigecyclin
• Fidaxomicin
• andere: Nitaxozanid, Ramoplanin, ...
Nicht-antibiotische Ansätze
• Probiotika, Präbiotika
• „Intestinal Microbiota Transplant“
• Vakzination (passiv / aktiv)
• andere: Toxinbinder, Toxin-neg. Stämme, ...
„Neue“ Antibiotika: Rifaximin (RXM)
Sequenztherapie nach Vanco bei rez. CDI (im Mittel 6)
2 x 400 mg/d für 14 d
• 11/14 ohne weitere Rezidive
• aber RXM-Resistenz in 2/3 Therapieversager Johnson Clin Infect Dis 2007;44
Johnson et al. Anaerobe 2009;15
Prolongiertes Rifaximinschema bei rez. CDI ( 1)
Rifaximin 3 x 400 mg, dann 3 x 200 mg/d für je 14 d
• 5/6 ohne weitere Rezidive
• 1/6 kein Ansprechen, bereits RXM-Vortherapie Garey Journal of Clinical Gastroenterology 2009;43
„Neue“ Antibiotika: Fidaxomicin (FDX)
RDB-Studie
Nicht-Unterlegenheit
97,5% KI
Vanco n=309
FDX n=287
Louie et al. N Engl J Med 2011;364;5
Fidaxomicin (Dificlir®), das erste Makrozyklin neuer „Goldstandard“ in der Therapie der CDI?
Pharmokokinetik - sehr geringe intestinale Resorption
Wirkspektrum - sehr schmal , gegen Clostridien bakterizid, Hemmung von Toxin- und Sporenbildung
- minimale Wirkung auf Darmflora, keine Reduktion von Bacteroides
Verträglichkeit - UEW gering: Übelkeit (2,7%), Erbrechen (1,2%), Obstipation (1,2%)
Indikationen - C. difficile-Infektion von Erwachsenen
Dosis - 2 x 20m mg/d für 10 Tage
Fidaxomicin (Dificlir®), das erste Makrozyklin neuer „Goldstandard“ in der Therapie der CDI?
Pharmokokinetik - sehr geringe intestinale Resorption
Wirkspektrum - sehr schmal , gegen Clostridien bakterizid, Hemmung von Toxin- und Sporenbildung
- minimale Wirkung auf Darmflora, keine Reduktion von Bacteroides
Verträglichkeit - UEW gering: Übelkeit (2,7%), Erbrechen (1,2%), Obstipation (1,2%)
Indikationen - C. difficile-Infektion von Erwachsenen
Dosis - 2 x 20m mg/d für 10 Tage
Preis - 20 Tbl.: ca. 2200 € (Metronidazol 400, 30 Tbl., 20-30 €, Vancomycin-enterocaps 250, 30 Kps 570,59€)
Probiotika und CDAD-Sekundärprävention
McFarland
Am J Gastroenterol 2006
Nutzen prophylaktischen Probiotikagabe zur Prävention der CDI derzeit nicht sicher belegt.
„Intestinal Microbiota Transplantation“ =
Fecal Biotherapy Fecal Bacteriotherapy
Human Probiotic Infusion =
Stuhltransplantation
Fäkotherapie – Humane Mikrobiotatransplantation
N=12, Refraktäre CDAD (79 – 1532) Tage
Keine Unerwünschten Wirkungen
12/12 Toxin-negativ
12/12 Sofortige und anhaltende Symptomfreiheit (FU 3 Wochen - 8 Jahre)
Yoon et al. J Clin Gastroenterol 2010;44
Stool substitute transplant: RePOOPulating study
Petrof et al. Microbiom 2013
61 Isolate aus Stuhl gesunder Spenderin
Davon 33 Kommensale ohne AB-Resistenzen
→ synthetische Stuhlmixtur über Koloskop
Modulation der Darmflora
Probiotika
Pro: Ästhetisch ansprechend
Contra: unwirksam
Intestinale Mikrobiota Transplantation
Pro: Effektiv
Contra: Ästhetisch fragwürdig, Sicherheit
Der Spiegel
10/2011 Lancet Infect Dis 2009
Zusammenfassung
Infektiöse Gastroenteritis
• Prophylaxe: Nahrungsmittelhygiene, (Rota-Vakzinierung)
• Supportive Therapie: Rehydrierung
• Spezifische Therapie: nur in Ausnahmefällen, Resistenzen beachten
Clostridium difficile Infektion (CDI)
• Antibiotika-assoziierte Diarrhoe ≠ CDI
• Therapie: Metronidazol / Vancomycin oral / Chirurgie
• Rezidive: Vanco-Taper, Rifaximin?, Microbiotatherapie
• Neues Antibiotikum: Fidaxomicin (Dificlir®)