Productos Naturales en farmacologia

41Revista de Fitoterapia 2005; 5 (1): 41-53

Abstract

This article is focused on the therapeutic noveltiesof natural origin, mainly the ones coming from thevegetal world, as well as on its application in threedifferent fields, relevant for its high prevalence orthe gravity of the pathology to which they are des-tined: cancer, hyperlipemias and climactericsymptomatology.

Key words

Vegetal products, cancer, hyperlipemia, climac-teric, prevention.

Resumen

El presente artculo se centra en las novedadesteraputicas de origen natural, en especial lasprocedentes del mundo vegetal, y su aplicacinen tres mbitos cuyo especial inters viene mar-cado por la elevada prevalencia o la gravedad dela patologa a la que se destinan, como es el casode los procesos cancerosos, las hiperlipidemias yla sintomatologa climatrica.

Palabras clave

Productos de origen vegetal, cncer, hiperlipide-mias, climaterio, prevencin.

Los productos naturales en la innovacin farmacolgica

FIGURA 1. Camellia sinensis. Foto: B. Vanaclocha.

M Concepcin Navarro Moll

Departamento de FarmacologaFacultad de Farmacia, Universidad de Granada

Resumen del discurso de ingreso comoAcadmico Correspondiente en la RealAcademia Iberoamericana de Farmacia,ledo en Granada el 19 de noviembre de2004.

Fuente: www.fitoterapia.net

IntroduccinHasta fechas relativamente recientes, los produc-tos naturales y, en particular, los de origen vege-tal, han constituido los nicos recursos de los queha dispuesto la Humanidad para combatir la enfer-medad. Esta circunstancia se mantiene hasta bienavanzado el siglo XIX, poca en la que la QumicaOrgnica aade a su capacidad analtica la de sn-tesis, y se alcanza, en un corto espacio de tiem-po un grado de desarrollo ms que suficiente paradar a luz nuevos compuestos con posibilidadesteraputicas en distintos campos de la Patologa.Estos hechos tuvieron una consecuencia inmedia-ta en cuanto a la utilizacin de los remedios queofertaba la Naturaleza, traducida tanto en unimportante descenso en su empleo como, lo quees ms importante, en los esfuerzos dedicados ala investigacin sobre los mismos. Esta situacin,mantenida hasta mediados del Siglo XX, muestrahoy una clara tendencia a mejorar. Entre las diver-sas causas que han influido en este cambio deorientacin, destacan los sucesivos llamamientosde la OMS hacia la necesidad de validacin deluso de las especies vegetales empleadas enMedicina Tradicional. Al mismo tiempo, distintasinstituciones cientficas de gran renombre, comoel Instituto Nacional del Cncer de Estados Uni-dos, vuelven sus ojos y sus esfuerzos hacia laNaturaleza como fuente de posibles remediospara el tratamiento de distintas enfermedades.Los xitos obtenidos en este campo (descubri-miento de molculas tales como el paclitaxel,ciclosporina, estatinas, etc.), conjuntamente conla validacin cientfica de numerosas especiesvegetales, empleadas desde antiguo por distintascivilizaciones (hiprico, valeriana, melisa, agno-casto, sbal, etc. ), han tenido como corolario elincremento del inters del gran pblico hacia losremedios de origen natural y, lo que es msimportante, un muy favorable cambio de posicinde la industria farmacutica hacia los mismos.Tanto es as que, en el momento actual, la casitotalidad de los grandes nombres que tienen algoque decir en el campo farmacutico disponen deDepartamentos de I+D+I relacionados con pro-ductos naturales, a los cuales destinan importan-tes recursos humanos y econmicos. Los frutosde esta investigacin por parte de la industria,conjuntamente con la que, a pesar de las pocofavorables circunstancias, siguieron desarrollandolos departamentos universitarios, se han traduci-

do en importantsimos logros que se unen a losanteriormente citados, de tal forma que, hoy porhoy, es rara la patologa en la que no se dispongade algn producto natural que la prevenga, alivieo corrija.Ante la imposibilidad de abundar sobre las msimportantes aportaciones en cada uno de loscampos, el presente artculo se centra en lasnovedades teraputicas de origen natural, espe-cialmente las procedentes del mundo vegetal, entres mbitos cuyo especial inters viene marcadobien por la gravedad de la patologa a la que sedestinan, como es el caso de los procesos can-cerosos, bien por las amplias capas de poblacinsusceptibles de beneficiarse de las mismas, tal ycomo ocurre con los antihipercolesterolemianteso los productos destinados al tratamiento de lasintomatologa climatrica.

Productos naturales y cncerEn relacin con la terapia antineoplsica, a nadiese le escapa el gran esfuerzo que se est dedi-cando a la investigacin de nuevos frmacos anti-tumorales, con la esperanza de encontrar com-puestos que unan a su potencia farmacolgicaescasos efectos txicos para el paciente. Conesta intencionalidad, desde las ltimas dcadasdel siglo XX, se vienen realizando ensayos seria-dos, con dianas farmacolgicas preestablecidas,sobre un gran nmero de especies vegetales.Dichas investigaciones han dado lugar al descu-brimiento de molculas de origen natural, conactividad antineoplsica ms o menos marcada,pertenecientes a distintos grupos fitoqumicos ycon mecanismos de accin variados. Dentro deestos productos, obtenidos a partir de distintasespecies vegetales, tanto terrestres como mari-nas, as como de animales marinos, destacan losnuevos derivados semisintticos del taxano,como es el caso del metil-tio-metil-ter del paclita-xel (1), recientemente introducidos en teraputica,activos frente a procesos paclitaxel-resistentes,con idntico mecanismo al mostrado por dichamolcula y cuya principal aplicacin, al igual queen el caso del paclitaxel, es el tratamiento de loscnceres de mama.

TerpenosDentro del grupo de los derivados terpnicosencontramos distintos productos, entre los que sepueden citar molculas tan sencillas estructural-mente como el limoneno, presente en los aceites

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esenciales de un gran nmero de plantas arom-ticas e inductor de la apoptosis de las clulas can-cerosas; otro derivado terpnico con actividadantineoplsica es el alcohol de perilla (Perilla fru-tescens) (2), que acta mediante induccin de laapoptosis de las clulas cancerosas va caspasa-3 por activacin de la misma, de manera dosis-dependiente. Y todava se puede aadir otra mol-cula terpnica dotada de un indudable inters,como es el costunlido (3), de naturaleza lactnicasesquiterpnica, cuyos efectos beneficiosos sebasan en su interaccin con los microtbulos y laposterior estabilizacin de los mismos, as comoen su actuacin inhibitoria del factor angiognico.A todo lo anterior hay que aadir el inters des-pertado por los extractos ricos en triterpenos delhongo Ganoderma lucidum (4), que se distinguenpor la inhibicin de la PKC, protena reguladoradel crecimiento celular, y la activacin de distintascinasas, de lo cual resulta un alargamiento de lafase G2 del ciclo celular y una importante inhibi-cin del crecimiento neoplsico. Englobado den-tro de los derivados triterpnicos se encuentraigualmente el cido betulnico, obtenido por inves-tigadores del Instituto Nacional del Cncer deEstados Unidos a partir de extractos alcohlicosde la corteza de Zizyphus mauritana (5). El intersde esta molcula reside en su actuacin sobre losmelanomas y, a diferencia de otros antineoplsi-cos, en su reducida toxicidad. Se comporta comoinductor de la apoptosis, mediada por la libera-cin de caspasas. En el momento actual se obtie-ne a partir de un precursor presente en el abedul,la betulina, debido a la baja cantidad en que seencuentra en Z. mauritana.Adems de los triterpenos ya citados, existenotros que merecen nuestra atencin debido a suactividad antiangiognica, como es el caso de losginsensidos Rg3 y Rb2, presentes en Panax gin-seng, y los cidos oleanlico y urslico (6), ambosde amplia distribucin en la naturaleza.

AlcaloidesDentro de los alcaloides, que tantas y tan impor-tantes molculas han aportado a la Teraputica,se encuentran las ecteinascidinas (7), aisladas apartir de un tunicado del Caribe, Ecteinascidia tur-binata, dotadas de actividad antineoplsica, yentre las que destaca la ecteinascidina 743, obje-to de ensayos clnicos en fase II en numerosospases de la Unin europea frente a distintos pro-


FIGURA 2. Ganoderma lucidum. Foto: S. Foster.

cesos cancerosos. Su efecto sobre las clulascancerosas se debe a su actuacin sobre la redde microtbulos originando su desorganizacin y,al mismo tiempo, se comportan como agentesalquilantes de la guanina en el proceso de divisincelular.Uno de los compuestos ms interesantes en elmbito de los antineoplsicos, disponible ya en elmercado, y perteneciente igualmente al grupo delos alcaloides, es la camptotecina, obtenida a par-tir de Camptotheca acuminata Decne (8), rbolprocedente de China. Su actividad antineoplsicafue descubierta gracias a que distintos extractosrealizados en la dcada de los 50 del pasadosiglo, con el objetivo de descubrir nuevos precur-sores de la cortisona, fueron sometidos pocosaos despus a un ensayo de actividad antitumo-ral. El inters que despertaron los resultados pre-liminares obtenidos con estos extractos, condujoa su fraccionamiento biodirigido, posterior aisla-miento de la camptotecina y de la 10-hidroxi-camptotecina y, finalmente, a la elucidacinestructural de ambos compuestos, alcaloidescaracterizados por la presencia de una agrupa-cin lactnica, y con un amplio espectro antineo-plsico. Su actividad se encuentra centrada en lainhibicin de la topoisomerasa I, hecho que moti-va la imposibilidad de replicacin del DNA y la inhi-bicin de la divisin celular. A partir de la camp-totecina se han obtenido diversos derivadoscaracterizados por una marcada hidrosolubilidad,a diferencia de lo que ocurre con la molcula deorigen, manteniendo el mismo mecanismo deaccin, y que constituyen la denominada familiade los tecanes. Entre estos derivados destacan elirinotecn y topotecn, cuyas propiedades farma-


cocinticas han favorecido que su empleo en tera-putica sea mucho ms amplio que el de la propiacamptotecina (9).

PolifenolesOtro grupo que hay que considerar es el de losderivados polifenlicos, dentro del cual se encuen-tran distintas molculas con posibilidades en elcampo de los antineoplsicos, tales como el fla-vopiridol (10), que acta sobre el ciclo celular,mediante inhibicin de mltiples factores relacio-nados con la regulacin del mismo; la genistena,isoflavona presente en distintas especies vegeta-les (Trifolium pratense, Glycine max) para la quese han puesto de manifiesto distintos mecanis-mos de accin sobre el crecimiento de clulastumorales, que implican tanto a la inhibicin defactores de crecimiento interesados en los proce-sos de proliferacin y divisin celular, as como enla angiognesis (11); auronas aisladas de Uvariahamiltonii, que actan unindose a la tubulina (12);distintas benzoquinonas favorecedoras del proce-so apopttico al inducir la expresin de la prote-na pro-apopttica BAD (13), etc.Dentro de este grupo de los polifenoles y comoconsecuencia de ensayos realizados por el Insti-tuto Nacional del Cncer de Estados Unidos, cuyoobjetivo era la bsqueda de nuevas molculas conactividad antiangiognica, se aisl, a partir de unamezcla de compuestos polifenlicos obtenidosdel rbol africano Combretum caffrum, la com-brestatina A-4 (14), actualmente en fase de ensayoclnico.El te (Camellia sinensis), especie a la que se dedi-can las siguientes consideraciones, es una plantabien conocida por su uso como bebida, que esmilenario en las sociedades orientales y centena-rio en las occidentales. Sin embargo, en elmomento actual, el inters que despiertan la hojade te, supera ampliamente el papel recreativo ysocial que ha desempeado hasta bien entrado elsiglo XX, y ello no slo en relacin a hechos bienconocidos como son el efecto estimulante de susbases xnticas sobre el sistema nervioso central,o la actuacin de los preparados de teofilina en eltratamiento de procesos asmticos, sino tambinen lo que se refiere a otros aspectos de indudableinters frmacoterapeutico, entre los que desta-ca, al lado de su marcada actividad antioxidante ymodificadora del perfil lipdico, su ms que posi-ble efecto beneficioso sobre procesos cancero-

sos de distinta ndole. Esta hiptesis, que seencuentra en vas de convertirse en tesis al estaren curso distintos ensayos clnicos, tiene su ori-gen en estudios epidemiolgicos en los cuales seestableci una correlacin negativa entre el con-sumo habitual de infusiones de t verde y la inci-dencia de cnceres de estmago, de esfago yde prstata (15), lo que condujo a la realizacin deun importante nmero de trabajos de investigacintendentes a demostrar las posibilidades de losextractos de te verde y de los principios activosque contienen, en el campo de los procesos neo-plsicos. Entre los compuestos del te re s p o n s a b l e sde su inters en el mbito de los frmacos antitu-morales, sobresalen los derivados polifenlicos y,en part i c u l a r, el galato de epigalocatequina (GEGC)( 1 6 ), cuya actuacin en los procesos tumoralesincluye distintas vas, dentro de las cuales cabedestacar la estabilizacin de la protena p53 ( 1 7 ),que conduce a la activacin de sus dianas, lascinasas inhibitorias WAF-1/p21 y Bax ; esta esta-bilizacin ocasiona una regulacin al alza en suactividad transcripcional, con la consiguiente des-regulacin del ciclo celular y regulacin a la bajade la actividad del NF-B (factor nuclear-B). Elefecto concurrente del GEGC sobre estas dosimportantes dianas (p53 y NF-B), desemboca enla activacin de la va de las caspasas e induccinde apoptosis caspasa 3-dependiente (18). Los pro-cesos de desregulacin del ciclo celular y apop-tosis de las clulas tumorales se encuentranacompaados por la inhibicin del factor de creci-miento vsculo-endotelial (VEGF) que interviene enfunciones relacionadas con el crecimiento y proli-feracin celular, as como en un aspecto de vitalimportancia en los procesos tumorales como esla ang i o g n e s i s ( 1 5 ). Esta inhibicin del VEGF trans-c u r re, al menos en parte, a travs de la supre s i nde la fosforilacin de la cadherina vsculo endote-lial, molcula que participa en el re c o n o c i m i e n t oclula-clula en el proceso de morfognesis vas-c u l a r ( 1 9 ). Igualmente, el GEGC inhibe a distintasm e t a l o p roteinasas [MMP-2 y MMP-9] ( 2 0 ), implica-das en procesos metastsicos. Adems de estasactuaciones debidas al GEGC, se ha demostradoque el aminocido teanina ( 2 1 ), presente en el tv e rde, favorece el incremento de la concentracindel antineoplsico doxorrubicina, mediante inhibi-cin del flujo de esta antraciclina desde el interiorde las clulas tumorales, lo cual se traduce en eli n c remento de la eficacia de la doxorubicina en las



clulas cancerosas y disminucin de su concen-tracin en los tejidos normales, con la consiguien-te atenuacin de sus efectos secundarios ( 2 2 ).

OtrosEntre los curcuminoides, destacan los galanales Ay B (Zingiber mioga Roscoe), que modulan a labaja la protena antiapopttica Bcl-2, as como el6 - g i n g e rol y otros curcuminoides, inhibidore sestos ltimos de ciclo- y lipooxigenasa, como con-secuencia de lo cual se produce una activacindel proceso apopttico de las clulas tumorales(23).Cabe citar igualmente el inters que presentanotras molculas, pertenecientes a distintos gru-pos fitoqumicos, entre las que, a modo de ejem-plo, se encuentran el discodermlido, polictidode origen marino, con mecanismo de accin simi-lar al del paclitaxel; el polisacrido cido GA3P(sulfo-D-galactana asociada con cido lctico),producido por la microalga Gymnodinium sp., einhibidor de las topoisomerasas I y II, y las carra-geninas , y cuyo inters radica en su efectoantiangiognico (24).En conclusin, y a la vista de lo expuesto, cabeafirmar que los productos naturales siguen siendoen estos inicios del siglo XXI una importante fuen-te de remedios en la lucha contra este enemigoque es el cncer en sus distintas modalidades.

Productos naturales e hipercolesterolemiaAl igual que en el caso de los antineoplsicos, laNaturaleza ha aportado durante los ltimos aosagentes antihipercolesterolemiantes pertenecien-tes a distintas categoras fitoqumicas. Dichosagentes corresponden, en muchos casos, a prin-cipios activos presentes en especies vegetalesempleadas desde antiguo con distintos fines enmedicina tradicional, tal y como ocurre con losderivados azufrados de Allium sativum (25, 26) y lalecitina de soja (27), objeto de amplios y profundosestudios farmacolgicos y clnicos, que handemostrado su actividad en pacientes hipercoles-terolmicos, acompaada en ambos casos deuna toxicidad prcticamente nula. Algo similarocurre con otras especies medicinales de usohabitual en Fitoterapia, tales como el te (Theasinensis), cuya actuacin no queda restringida asu papel como quimiopreventivo en distintos pro-cesos cancerosos, sino que se extiende al mbi-to de los productos activos sobre el perfil lipdico,


FIGURA 3. Allium sativum. Foto: B. Vanaclocha.

en tanto en cuanto disminuye la absorcin de lpi-dos por inhibicin de las lipasas e impide la oxi-dacin del LDLc. Su consumo regular produceuna disminucin de parmetros tales como lastasas de colesterol y de triglicridos en sangre yla relacin LDL/HDL (28, 29). Otras especies deinters en el tratamiento de las hipercolesterole-mias son las caracterizadas por su contenido enfibra, especialmente muclagos (glucomanano,ispgula, fucus, zaragatona, etc.) (30, 31), al ladode las cuales se pueden incluir distintas especiesde uso habitual en alimentacin ricas en fitostero-les.

FitosterolesLos fitosteroles, abundantes en semillas de dis-tintas leguminosas, en el insaponificable de acei-tes vegetales de distinta procedencia, maz yotros cereales, son compuestos cuya eficacia enel tratamiento de hipercolesterolemias leves y/omoderadas est fuera de discusin y cuya actua-cin se encuentra basada en su gran analogaestructural con el colesterol (32). Como es biensabido, el proceso de absorcin intestinal delcolesterol presente en la ingesta precisa de suincorporacin a las micelas, paso imprescindible


para su solubilizacin y posterior absorcin intes-tinal y es en este proceso donde actan, de formadosis-dependiente, las molculas de fitosterolesdotadas de un mayor grado de lipofilia que elcolesterol (sitostanol, campesterol y -sitosterol),dando como resultado una disminucin en lastasas de absorcin del colesterol presente en ladieta y el incremento tanto de las tasas de excre-cin fecal de colesterol como de la conversinheptica de colesterol en cidos biliares (33, 34).Este ltimo hecho determina la disminucin de losniveles plasmticos de colesterol, lo cual se tra-duce, de acuerdo con los ensayos clnicos reali-zados, en una disminucin del 11% en la concen-tracin plasmtica de LDLc (35-37). Esta capacidadantihipercolesterolemiante de los fitosteroles seencuentra acompaada de una escasa toxicidad,debido a que estos compuestos, a pesar deincorporarse a las micelas, son absorbidos enmuy baja proporcin por la mucosa intestinal. Aello se aade el inters que presentan algunos deellos, y en particular el -sitosterol, en otros mbi-tos de la innovacin farmacolgica, especialmen-te en lo que se refiere a su posible aplicacincomo preventivos en el cncer de colon, como yaapuntaban los estudios epidemiolgicos realiza-dos sobre poblaciones cuya ingesta contaba conun alto contenido en fitosteroles (38-41). Este efec-to preventivo en el citado proceso cancerosoparece estar en relacin con la modificacin delos niveles de distintos factores carcingenoscomo son el colesterol fecal, sus metabolitos ylos cidos biliares.

EstatinasEspecial relevancia cobra dentro del tratamientode las hipercolesterolemias la incorporacin delas estatinas, cuya introduccin en el arsenal tera-putico ha supuesto un importantsimo avance enla prevencin de las severas alteraciones cardio-vasculares derivadas de las dislipemias. Estos compuestos, al igual que ha ocurrido conlas nuevas molculas antineoplsicas, son el pro-ducto de la aplicacin de protocolos de ensayosseriados. En este caso, el experimento se disecon el fin de detectar la presencia de principiosactivos frente a una determinada diana farmaco-lgica de gran inters en el control de la hiperco-lesterolemia, la 3-hidroxi-metil-glutaril coenzima Areductasa, enzima que desempea un papel cru-cial en las fases iniciales de la sntesis del coles-


FIGURA 4. Zea mays. Foto: B. Vanaclocha.

terol, y cuya inhibicin tiene como consecuenciael bloqueo del paso del sustrato 3-hidroxi-3-gluta-ril-CoA a mevalonato (42). Tomando como baseesta diana de actuacin farmacolgica, y a partirde cultivos de Penicillum citrinum y de P. brevi-compactum (43), se aisl un compuesto dotado deuna importante actividad frente al citado enzima,y al que se dio inicialmente la denominacin decompactina, si bien hoy se conoce bajo el nombrede mevastatina. Investigaciones realizadas conposterioridad sobre distintas especies de hongosmicroscpicos, han permitido aislar nuevas mol-culas dotadas con esta misma actividad inhibidorade la enzima diana, como es el caso de la lovasta-tina, procedente de cultivos del hongo A s p e rg i l l u st e r re u s. Ambas molculas, mevastatina y lovastati-na son las cabezas de serie de este nuevo grupofarmacolgico designado con el nombre genricode estatinas. A nadie se le escapa que el descubri-miento de estos compuestos ha supuesto uni m p o rtante paso en el tratamiento de los pacientesafectados de hiperc o l e s t e rolemia e hiperlipidemiasseveras y, en consecuencia, de la prevencin deaccidentes card i o v a s c u l a re s ( 4 4 ). Ahora bien, laactuacin de las estatinas en la prevencin de


accidentes card i o v a s c u l a res no se encuentra cir-cunscrita a una simple disminucin de los nivelesde colesterol por interferir en su sntesis. Muy alcontrario, los resultados obtenidos por distintosi n v e s t i g a d o res muestran que su actuacin sobrelos vasos va ms all, de tal forma que, debido asu actividad antioxidante (45, 46), traducida funda-mentalmente en la inhibicin de la formacin deradical superxido, previenen la modificacin delas LDL. Adems, favorecen la destruccin deestas lipoprotenas por estimulacin del receptorheptico de las mismas, originando tambin unadisminucin de la esterificacin y acumulacin delcolesterol. A todo lo anterior se aaden otrasacciones (estabilizacin de la placa de ateroma,modificacin de la funcin endotelial, regulacin alalza de la formacin de xido ntrico [NO], reduc-cin de la formacin de trombos) que contribuyensin lugar a dudas al efecto protector cardiovascu-lar de las estatinas, puesto de manifiesto ennumerosos ensayos clnicos. Pero las posibilidades de este grupo no parecenterminar en esa actuacin sobre el perfil lipdico,ya que estudios posteriores han abierto las puer-tas a otras posibles aplicaciones de este innova-dor grupo farmacolgico. En este sentido, existenabundantes datos clnicos que apuntan hacia elpotencial teraputico de las estatinas en procesospatolgicos tan importantes en las sociedadesoccidentales como la osteoporosis y la enferme-dad de Alzheimer. La actuacin favorable sobre lafuncin cognitiva observada en pacientes aqueja-dos de dicho mal u otros tipos de demencias seni-les, puede ser atribuida al efecto neuroprotectorque presentan las estatinas y que podra estar enrelacin con diversas acciones detectadas paralas mismas tales como la antiinflamatoria y laantioxidante (47-50), as como las que ejercen enprocesos de gran importancia para el manteni-miento de la adecuada funcionalidad cerebral,entre las que se incluyen su actuacin positivasobre la neurognesis y la sinaptognesis. Encuanto a su papel beneficioso en el proceso oste-oportico, est demostrado (al menos para flu-vastatina y mevastatina) que ejercen su accinsobre los dos tipos de clulas implicados en elremodelado seo, osteoblastos y osteoclastos:mientras que inhiben la migracin de los prime-ros, responsables de la formacin del hueso, inhi-ben tambin la diferenciacin de los segundos,

responsables de la resorcin sea y favorecen suapoptosis (51-57). Y no podemos obviar las investi-gaciones en curso sobre las estatinas por partede un grupo de investigadores de nuestro pas,que han abierto las puertas a la posibilidad deempleo de estas molculas en el tratamiento deinfecciones por VIH. Es por tanto fcil concluir, a la vista de las intere-santes molculas que acabamos de someter aconsideracin, y al igual que hacamos tras elapartado de los antineoplsicos de origen natural,que tambin la Naturaleza sigue siendo fuente deinnovacin en el tratamiento y prevencin de lashipercolesterolemias y sus graves secuelas.

Productos naturales y climaterioOtro aspecto importante que hay que tener encuenta en el papel que estn desempeando losproductos naturales en la innovacin farmacolgi-ca, es el relativo a las ltimos novedades aporta-das por el mundo vegetal en el tratamiento de dis-tintos trastornos ginecolgicos, como son elsndrome premenstrual, la dismenorrea, la mas-talgia cclica y, en particular, el proceso meno-pusico. En este sentido, no se puede perder de vista quelos grandes avances alcanzados desde la segun-da mitad del siglo XX en el tratamiento de distin-tas enfermedades, conjuntamente con la impor-tante mejora que, en trminos generales, hanexperimentado las condiciones de desarrollo delas sociedades occidentales, han dado lugar a unincremento sustancial en cuanto a las expectati-vas de vida. Ello ha trado como consecuencia unms que notable y progresivo aumento de lapoblacin femenina en edad climatrica, de talforma que, en nuestro pas, una de cada tresmujeres ha alcanzado la etapa menopausica. Y sibien el climaterio debe ser considerado como unproceso fisiolgico, caracterizado por la depriva-cin estrognica a resultas del cese de la funcinovrica, esto no significa que, en un importanteporcentaje de mujeres, no se encuentre acompa-ado por una amplia cohorte de alteraciones,tanto a corto como a largo plazo. Sin duda, losmodernos frmacos empleados en terapia hor-monal sustitutiva (THS) han supuesto un granavance, tanto en el alivio de los sntomas como enla prevencin de las consecuencias negativas alargo plazo. Sin embargo, debido a distintas cir-cunstancias (miedo a los posibles efectos secun-



darios del tratamiento, temor a que el mismopueda producir cncer, consideracin de la THScomo una manipulacin farmacolgica de seguri-dad incierta), los ndices de seguimiento del trata-miento por parte de las pacientes es relativamen-te bajo. Estos hechos, unidos a la repercusin enlos medios de la interrupcin del estudio WomensHealth Initiative Trial (WHI) o el impacto del MillionWomen Study, o los mensajes sobre el uso de laTHS emitidos por la Agencia Espaola del Medi-camento, estn conduciendo a un reforzamientoen la bsqueda de alternativas teraputicas eneste campo. Y si bien hasta fechas recientes nose contaba con una terapia alternativa a la THS,los estudios epidemiolgicos realizados en pobla-ciones asiticas han ofrecido unos resultados delos cuales se puede inferir que las dietas en lasque habitualmente entran a formar parte alimen-tos ricos en fitoestrgenos, como es el caso dela soja y sus derivados (shoyu, tofu, protenas tex-turizadas de soja, etc.), podran desempear unpapel beneficioso en vertientes bien distintascomo son, en primer lugar, los aspectos relativosa la sintomatologa menopausica, ya que se haevidenciado en las mujeres orientales que seencontraban en esta etapa de la vida, una menorincidencia de sofocos, dolores articulares y mus-culares errticos, irritabilidad, cambios de humor,etc. (58). Por otra parte, los resultados obtenidoscon estos estudios parecen indicar que las pobla-ciones sometidas a dietas con un aporte regularde soja disfrutan de un menor riesgo de aparicinde enfermedades cardiovasculares y fracturasosteoporticas, as como de padecer ciertostipos de cncer, como son los de mama, prsta-ta y colon, de mayor incidencia en los pases deoccidente. Al mismo tiempo, se ha podido esta-blecer que los efectos positivos observadoscomo consecuencia del consumo diario y regularde soja, se deben a la presencia en la misma, enconcentraciones aproximadas al 0,3%, de unoscompuestos isoflavnicos con actividad estrog-nica: genistena y daidzena (59). Estas isoflavonasse incluyen dentro del grupo de los fitoestrge-nos, el cual abarca principios activos de distintanaturaleza (lignanos, cumestanos, derivados delestilbeno e isoflavonas) los cuales, a diferencia delo que ocurre con los estrgenos naturales, noderivan del ncleo esteroide.Dentro de los cuatro grupos de fitoestrgenoscitados, son las isoflavonas, y en particular lagenistena y la daidzena, las que en el momento

actual ofrecen un mayor inters en cuanto a susposibilidades teraputicas, basadas por una parteen los estudios epidemiolgicos previos y, porotra, en el importantsimo nmero de investiga-ciones farmacolgicas y clnicas de que han sidoobjeto en la ltima dcada. Hoy por hoy se conoce que muchas de las accio-nes tisulares de las isoflavonas derivan de sucapacidad de unin con los receptores estrogni-cos (60), ya que la distancia entre sus grupos hidro-xilo es igual a la existente entre los que posee el17-estradiol. Esto da lugar a la formacin de uncomplejo ligando-receptor funcionalmente equiva-lente al formado por 17-estradiol con el mismoreceptor, en el sentido de que es capaz de induciractividad transcripcional (61-66). Esta unin de lasisoflavonas con los receptores estrognicos vienedefinida por una serie de caractersticas, entre lasque destacan: El menor grado de afinidad hacia los receptores

estrognicos en comparacin con el 17-estra-diol.

Su unin preferente con el receptor estrogni-co y la prctica ausencia de afinidad frente al ,a la vez que la actividad transcripcional sobre elreceptor es 1000 veces superior a la que pre-senta sobre el receptor estrognico, as comola existencia de diferencias cuali y cuantitativasen la actividad transcripcional con respecto al17-estradiol.

Estas caractersticas de las isoflavonas seencuentran apoyadas en los siguientes hechos: La diferencia de afinidad de estos compuestos

hacia las dos isoformas parece ser debida a ladiferente secuencia de aminocidos de la reginF del dominio de unin de ambos tipos de recep-tores estrognicos.

La mayor actividad transcripcional que muestransobre el receptor en relacin con el , est asu vez relacionada con la mayor capacidad dereclutamiento de factores coactivadores para elreceptor .

Las variaciones en la actividad transcripcionals o b re el receptor de las isoflavonas con re s p e c-to al 17-estradiol, pueden tener su explicacin e nel hecho de que la estructura del complejo iso-flavona - receptor es diferente conformacional-mente a la del complejo 17- e s t r a d i o l - re c e p t o r,dado que la hlice 12 de la superficie AF-2 seencuentra en distinta posicin.



Esta serie de circunstancias pueden explicar elhecho de que, a pesar de que la unin de las iso-flavonas con el receptor origina un complejo fun-cionalmente equivalente al que resulta de la unincon el 17-estradiol, y en los mismos lugares queste, la concentracin requerida para inducir acti-vidad transcripcional es 104 mayor para la genis-tena que para el 17-estradiol.Estas caractersticas de las isoflavonas motivanque se las pueda considerar como moduladorasselectivas de los re c e p t o res de estrgenos(SERM), cuyas acciones se realizaran bsicamen-te en los rganos y tejidos diana en los que losreceptores se encuentran en cantidades rele-vantes (sistema nervioso central, vasos y hueso),no actuando en rganos con expresin preferentede receptores (mama y endometrio).Con independencia de la actuacin sobre losreceptores estrognicos nucleares, se propone laposibilidad de actuacin sobre receptores demembrana, que mediaran algunas de las res-puestas rpidas (modulacin en liberacin de pro-lactina, liberacin de NO, etc.). Esta afirmacinparece poco consistente si se tiene en cuenta quelos receptores de membrana se encuentran enmuy baja proporcin (2% del total) (67).Ahora bien, las actuaciones de las isoflavonas noterminan en su interaccin con los receptoresestrognicos, sino que abarcan una amplia gamade posibilidades, entre las que destaca su capaci-dad inhibitoria frente a distintos enzimas. Inicial-mente se demostr dicha actividad para la genis-tena sobre la familia de las tirosn kinasas (68),enzimas que desempean un papel relevante enuna amplia serie de eventos, relacionados, entreotros, con la divisin celular y la carcinognesis ymodulacin de la expresin de diversos factoresde crecimiento y de sus receptores. Adems de su actuacin sobre la tirosn kinasa, lagenistena ejerce un efecto inhibitorio sobre unaamplia cohorte de enzimas, tales como la topoi-somerasa II, y acta igualmente sobre otras invo-lucradas en el ciclo celular, a la vez que se com-porta como inhibidora de enzimas implicados enprocesos inflamatorios y de otras que intervienenen la formacin de 17-estradiol y dihidrotestos-terona, como son la aromatasa y la 5 -reducta-sa, respectivamente, incidiendo de esta forma enel entorno hormonal (69-71). Dicho entorno puedeverse tambin afectado por los efectos inhibito-

rios que ejerce la genistena sobre enzimas impli-cadas en el metabolismo de las hormonas sexua-les (sulfotransferasas y 17-hidroxiesteroide dehi-drogenasa), as como por el incremento inducidopor la genistena en la produccin de la globulinatransportadora de hormonas sexuales (SHBG) (72,73).Al igual que otros muchos componentes de laamplia familia de los derivados polifenlicos, lagenistena exhibe propiedades antioxidantes invitro e in vivo, demostradas frente a distintosagentes prooxidantes (radiaciones UV y sistemasgeneradores de radical peroxilo y de radical hidro-xilo) (74-77); esto da lugar a una inhibicin de la pro-pagacin de la cadena de reacciones radicalarias,al mismo tiempo que incrementa la eficacia deotros antioxidantes, como el cido ascrbico. Aello se aade el importante papel que en este sen-tido juega el equol, principal metabolito de la daid-zena, el cual se comporta como inhibidor de laformacin de O2-. Este descenso en la produccinde radicales superxido ocasiona un incrementode los niveles de NO libre (78), acompaado de unadisminucin del radical LDL-.Adems de los mecanismos ya relacionados, seha demostrado que las isoflavonas pueden actuarmediante otras vas, tales como la inhibicin de launin del tromboxano A2 a su receptor plaqueta-rio, incremento de la respuesta vasodilatadora ala acetil colina, disminucin de la concentracindel Ca2+, y descenso del pptido vasoconstrictorendotelina-1 (79), entre otros. A la vista de estos mecanismos, en unin de losanteriormente expuestos, cabe pensar que lasisoflavonas, adems de ocasionar un descenso enel nmero e intensidad de las reacciones vaso-motoras propias de la menopausia, pueden des-empear un importante papel en la proteccin car-diovascular.Entre los mecanismos ms directamente implica-dos en el efecto preventivo de la arteriosclerosisy, en consecuencia, de las alteraciones cardiacasy coronarias, cabe destacar su actuacin sobrelas LDL, cuya estructura estabilizan las isoflavo-nas, disminuyendo el depsito de LDL peroxida-das en la pared arterial y, por tanto, el procesoaterognico (80). Este mismo efecto antioxidante,sobre todo de genistena y de equol, es el quepermite que se mantengan los niveles de NO(xido ntrico), al impedir la actuacin del radical



superxido sobre dicho agente vasodilatador y suconsiguiente transformacin en el radical peroxi-nitrito (ONOO..)Adems, la genistena es capaz de suprimir el pro-ceso de formacin del trombo a travs de la inhi-bicin de la activacin y agregacin plaquetaria(81), as como mediante reduccin de la recapta-cin de serotonina. Igualmente destaca el hecho de que, en ensayosin vitro, se ha puesto de manifiesto el efecto rela-jante de la genistena independiente del endoteliosobre el msculo liso vascular, en el que seencuentra implicada la inhibicin reversible delincremento de Ca2+ intracelular y la regulacin dela actuacin de dicho catin sobre el aparato con-trctil del msculo liso vascular. Asimismo, lagenistena ejerce un efecto modulador en la pro-duccin de NO por la NOS inducible y/o la NOSconstitutiva, lo cual puede contribuir al efecto rela-jador sobre los vasos de esta isoflavona (82-84).Si bien estos mecanismos de proteccin card i o-vascular transcurren por vas independientes de lainteraccin de las isoflavonas sobre el receptor e s t rognico, hay que tener en cuenta que la inter-accin con el citado re c e p t o r, cuya expresin seencuentra incrementada en el endotelio vasculardaado, puede estar implicada en dos hechosrelevantes: de un lado, la capacidad de la geniste-na de favorecer la liberacin de prostaciclinas y,de otro, la inhibicin de la produccin y migracinde las clulas del msculo liso vascular, pro c e s o sambos de evidente importancia en la promocin yp ro g resin del dao atero s c l e r t i c o (85, 86).La consideracin de estos eventos y, sobre todo,los interesantes hallazgos [disminucin de losniveles plasmticos de LDLc, descenso deTBARs (sustancias reactivas al cido tiobarbitri-co)] encontrados en distintos ensayos clnicos, yen particular en los realizados sobre mujeresmenopausicas hiperc o l e s t e rolmicas, hablan afavor de los efectos positivos de las isoflavonasen la proteccin cardiovascular (87-89).Y si importante es la actuacin de estos com-puestos en la prevencin de los procesos ateros-clerticos, no se puede dejar de considerar suposible contribucin al tratamiento de una altera-cin ntimamente relacionada con la deprivacinestrognica cmo es la osteoporosis. En estesentido, mediante distintos estudios in vitro se hapodido demostrar como las isoflavonas incremen-

tan la proliferacin y diferenciacin osteoblstica,as como la sntesis de colgeno en cultivos tisu-lares. Por otra parte, la adicin de genistena almedio de cultivo de hueso femoral de rata, tuvoun efecto anablico, a juzgar por el contenidoseo de calcio y fosfatasa alcalina. Con respectoa la reabsorcin sea, en ensayos realizadossobre cultivo de osteoclastos, se apreci una inhi-bicin del reclutamiento osteoclstico y de su acti-vidad (90-95). Tambin esperanzadores han sido losresultados obtenidos in vivo, que muestran comola suplementacin diettica con soja previene lap rdida sea en ratas ovariectomizadas, al mismotiempo que se observa un aumento de osteoblas-tos y de la actividad formadora de hueso, sin apre-ciarse efectos sobre la re a b s o rcin sea medidapor el nmero de osteoclastos o los niveles depiridinolinas urinarias. En lo que se re f i e re a laactuacin sobre el hueso en humanos, apuntan,en trminos generales, en el sentido de un ciert oefecto protector de las isoflavonas ( 9 6 - 1 0 5 ).A la vista de estas consideraciones, cabe afirmarque los mecanismos a travs de los cuales trans-curren las distintas actuaciones de las isoflavonasy los distintos efectos a que dan lugar, justificanel inters despertado por este grupo de com-puestos tanto en lo que se refiere a su empleoteraputico en el sndrome climatrico y las com-plicaciones que pueden acompaarle (alteracio-nes cardiovasculares y osteoporosis), como en lorelativo al posible papel que en un futuro puedandesempear, en especial la genistena, en el tra-tamiento de las enfermedades cancerosas.

ConclusinEl recorrido realizado sobre las innovadoras apor-taciones de los productos naturales, en un mbitotan importante como es la prevencin y trata-miento de algunas de las situaciones o patologasque inciden negativamente en nuestra calidad devidaes demostrativo de las posibilidades terapu-ticas que, hoy por hoy, sigue ofertando la Natura-leza y, en particular, el mundo vegetal. Todo loexpuesto no es ms que una pequea parte de losresultados obtenidos como consecuencia delrelanzamiento de la investigacin sobre multitudde especies vegetales, posibles portadoras, tal ycomo ha quedado refrendado en un importantenmero de ocasiones, de indudables beneficiosteraputicos.



Direccin de contactoM Concepcin Navarro MollDepartamento de farmacologaFacultad de Farmacia, Universidad de GranadaCampus de Cartuja18071 [email protected]

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