Los productos naturales en la innovación farmacológica

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Abstract

This article is focused on the therapeutic noveltiesof natural origin, mainly the ones coming from thevegetal world, as well as on its application in threedifferent fields, relevant for its high prevalence orthe gravity of the pathology to which they are des-tined: cancer, hyperlipemias and climactericsymptomatology.

Key words

Vegetal products, cancer, hyperlipemia, climac-teric, prevention.

Resumen

El presente artículo se centra en las novedadesterapéuticas de origen natural, en especial lasprocedentes del mundo vegetal, y su aplicaciónen tres ámbitos cuyo especial interés viene mar-cado por la elevada prevalencia o la gravedad dela patología a la que se destinan, como es el casode los procesos cancerosos, las hiperlipidemias yla sintomatología climatérica.

Palabras clave

Productos de origen vegetal, cáncer, hiperlipide-mias, climaterio, prevención.

Los productos naturales en la innovación farmacológica

FIGURA 1. Camellia sinensis. Foto: B. Vanaclocha.

Mª Concepción Navarro Moll

Departamento de FarmacologíaFacultad de Farmacia, Universidad de Granada

Resumen del discurso de ingreso comoAcadémico Correspondiente en la RealAcademia Iberoamericana de Farmacia,leído en Granada el 19 de noviembre de2004.

Fuente: www.fitoterapia.net

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/

http://www.fitoterapia.net/revista/revista_desglose.php?rev=5&num=4

IntroducciónHasta fechas relativamente recientes, los produc-tos naturales y, en particular, los de origen vege-tal, han constituido los únicos recursos de los queha dispuesto la Humanidad para combatir la enfer-medad. Esta circunstancia se mantiene hasta bienavanzado el siglo XIX, época en la que la QuímicaOrgánica añade a su capacidad analítica la de sín-tesis, y se alcanza, en un corto espacio de tiem-po un grado de desarrollo más que suficiente paradar a luz nuevos compuestos con posibilidadesterapéuticas en distintos campos de la Patología.Estos hechos tuvieron una consecuencia inmedia-ta en cuanto a la utilización de los remedios queofertaba la Naturaleza, traducida tanto en unimportante descenso en su empleo como, lo quees más importante, en los esfuerzos dedicados ala investigación sobre los mismos. Esta situación,mantenida hasta mediados del Siglo XX, muestrahoy una clara tendencia a mejorar. Entre las diver-sas causas que han influido en este cambio deorientación, destacan los sucesivos llamamientosde la OMS hacia la necesidad de validación deluso de las especies vegetales empleadas enMedicina Tradicional. Al mismo tiempo, distintasinstituciones científicas de gran renombre, comoel Instituto Nacional del Cáncer de Estados Uni-dos, vuelven sus ojos y sus esfuerzos hacia laNaturaleza como fuente de posibles remediospara el tratamiento de distintas enfermedades.Los éxitos obtenidos en este campo (descubri-miento de moléculas tales como el paclitaxel,ciclosporina, estatinas, etc.), conjuntamente conla validación científica de numerosas especiesvegetales, empleadas desde antiguo por distintascivilizaciones (hipérico, valeriana, melisa, agno-casto, sábal, etc. ), han tenido como corolario elincremento del interés del gran público hacia losremedios de origen natural y, lo que es másimportante, un muy favorable cambio de posiciónde la industria farmacéutica hacia los mismos.Tanto es así que, en el momento actual, la casitotalidad de los grandes nombres que tienen algoque decir en el campo farmacéutico disponen deDepartamentos de I+D+I relacionados con pro-ductos naturales, a los cuales destinan importan-tes recursos humanos y económicos. Los frutosde esta investigación por parte de la industria,conjuntamente con la que, a pesar de las pocofavorables circunstancias, siguieron desarrollandolos departamentos universitarios, se han traduci-

do en importantísimos logros que se unen a losanteriormente citados, de tal forma que, hoy porhoy, es rara la patología en la que no se dispongade algún producto natural que la prevenga, alivieo corrija.Ante la imposibilidad de abundar sobre las másimportantes aportaciones en cada uno de loscampos, el presente artículo se centra en lasnovedades terapéuticas de origen natural, espe-cialmente las procedentes del mundo vegetal, entres ámbitos cuyo especial interés viene marcadobien por la gravedad de la patología a la que sedestinan, como es el caso de los procesos can-cerosos, bien por las amplias capas de poblaciónsusceptibles de beneficiarse de las mismas, tal ycomo ocurre con los antihipercolesterolemianteso los productos destinados al tratamiento de lasintomatología climatérica.

Productos naturales y cáncerEn relación con la terapia antineoplásica, a nadiese le escapa el gran esfuerzo que se está dedi-cando a la investigación de nuevos fármacos anti-tumorales, con la esperanza de encontrar com-puestos que unan a su potencia farmacológicaescasos efectos tóxicos para el paciente. Conesta intencionalidad, desde las últimas décadasdel siglo XX, se vienen realizando ensayos seria-dos, con dianas farmacológicas preestablecidas,sobre un gran número de especies vegetales.Dichas investigaciones han dado lugar al descu-brimiento de moléculas de origen natural, conactividad antineoplásica más o menos marcada,pertenecientes a distintos grupos fitoquímicos ycon mecanismos de acción variados. Dentro deestos productos, obtenidos a partir de distintasespecies vegetales, tanto terrestres como mari-nas, así como de animales marinos, destacan losnuevos derivados semisintéticos del taxano,como es el caso del metil-tio-metil-éter del paclita-xel (1), recientemente introducidos en terapéutica,activos frente a procesos paclitaxel-resistentes,con idéntico mecanismo al mostrado por dichamolécula y cuya principal aplicación, al igual queen el caso del paclitaxel, es el tratamiento de loscánceres de mama.

TerpenosDentro del grupo de los derivados terpénicosencontramos distintos productos, entre los que sepueden citar moléculas tan sencillas estructural-mente como el limoneno, presente en los aceites

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esenciales de un gran número de plantas aromá-ticas e inductor de la apoptosis de las células can-cerosas; otro derivado terpénico con actividadantineoplásica es el alcohol de perilla (Perilla fru-tescens) (2), que actúa mediante inducción de laapoptosis de las células cancerosas vía caspasa-3 por activación de la misma, de manera dosis-dependiente. Y todavía se puede añadir otra molé-cula terpénica dotada de un indudable interés,como es el costunólido (3), de naturaleza lactónicasesquiterpénica, cuyos efectos beneficiosos sebasan en su interacción con los microtúbulos y laposterior estabilización de los mismos, así comoen su actuación inhibitoria del factor angiogénico.A todo lo anterior hay que añadir el interés des-pertado por los extractos ricos en triterpenos delhongo Ganoderma lucidum (4), que se distinguenpor la inhibición de la PKC, proteína reguladoradel crecimiento celular, y la activación de distintascinasas, de lo cual resulta un alargamiento de lafase G2 del ciclo celular y una importante inhibi-ción del crecimiento neoplásico. Englobado den-tro de los derivados triterpénicos se encuentraigualmente el ácido betulínico, obtenido por inves-tigadores del Instituto Nacional del Cáncer deEstados Unidos a partir de extractos alcohólicosde la corteza de Zizyphus mauritana (5). El interésde esta molécula reside en su actuación sobre losmelanomas y, a diferencia de otros antineoplási-cos, en su reducida toxicidad. Se comporta comoinductor de la apoptosis, mediada por la libera-ción de caspasas. En el momento actual se obtie-ne a partir de un precursor presente en el abedul,la betulina, debido a la baja cantidad en que seencuentra en Z. mauritana.Además de los triterpenos ya citados, existenotros que merecen nuestra atención debido a suactividad antiangiogénica, como es el caso de losginsenósidos Rg3 y Rb2, presentes en Panax gin-seng, y los ácidos oleanólico y ursólico (6), ambosde amplia distribución en la naturaleza.

AlcaloidesDentro de los alcaloides, que tantas y tan impor-tantes moléculas han aportado a la Terapéutica,se encuentran las ecteinascidinas (7), aisladas apartir de un tunicado del Caribe, Ecteinascidia tur-binata, dotadas de actividad antineoplásica, yentre las que destaca la ecteinascidina 743, obje-to de ensayos clínicos en fase II en numerosospaíses de la Unión europea frente a distintos pro-


FIGURA 2. Ganoderma lucidum. Foto: S. Foster.

cesos cancerosos. Su efecto sobre las célulascancerosas se debe a su actuación sobre la redde microtúbulos originando su desorganización y,al mismo tiempo, se comportan como agentesalquilantes de la guanina en el proceso de divisióncelular.Uno de los compuestos más interesantes en elámbito de los antineoplásicos, disponible ya en elmercado, y perteneciente igualmente al grupo delos alcaloides, es la camptotecina, obtenida a par-tir de Camptotheca acuminata Decne (8), árbolprocedente de China. Su actividad antineoplásicafue descubierta gracias a que distintos extractosrealizados en la década de los 50 del pasadosiglo, con el objetivo de descubrir nuevos precur-sores de la cortisona, fueron sometidos pocosaños después a un ensayo de actividad antitumo-ral. El interés que despertaron los resultados pre-liminares obtenidos con estos extractos, condujoa su fraccionamiento biodirigido, posterior aisla-miento de la camptotecina y de la 10-hidroxi-camptotecina y, finalmente, a la elucidaciónestructural de ambos compuestos, alcaloidescaracterizados por la presencia de una agrupa-ción lactónica, y con un amplio espectro antineo-plásico. Su actividad se encuentra centrada en lainhibición de la topoisomerasa I, hecho que moti-va la imposibilidad de replicación del DNA y la inhi-bición de la división celular. A partir de la camp-totecina se han obtenido diversos derivadoscaracterizados por una marcada hidrosolubilidad,a diferencia de lo que ocurre con la molécula deorigen, manteniendo el mismo mecanismo deacción, y que constituyen la denominada familiade los tecanes. Entre estos derivados destacan elirinotecán y topotecán, cuyas propiedades farma-


cocinéticas han favorecido que su empleo en tera-péutica sea mucho más amplio que el de la propiacamptotecina (9).

PolifenolesOtro grupo que hay que considerar es el de losderivados polifenólicos, dentro del cual se encuen-tran distintas moléculas con posibilidades en elcampo de los antineoplásicos, tales como el fla-vopiridol (10), que actúa sobre el ciclo celular,mediante inhibición de múltiples factores relacio-nados con la regulación del mismo; la genisteína,isoflavona presente en distintas especies vegeta-les (Trifolium pratense, Glycine max) para la quese han puesto de manifiesto distintos mecanis-mos de acción sobre el crecimiento de célulastumorales, que implican tanto a la inhibición defactores de crecimiento interesados en los proce-sos de proliferación y división celular, así como enla angiogénesis (11); auronas aisladas de Uvariahamiltonii, que actúan uniéndose a la tubulina (12);distintas benzoquinonas favorecedoras del proce-so apoptótico al inducir la expresión de la proteí-na pro-apoptótica BAD (13), etc.Dentro de este grupo de los polifenoles y comoconsecuencia de ensayos realizados por el Insti-tuto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, cuyoobjetivo era la búsqueda de nuevas moléculas conactividad antiangiogénica, se aisló, a partir de unamezcla de compuestos polifenólicos obtenidosdel árbol africano Combretum caffrum, la com-brestatina A-4 (14), actualmente en fase de ensayoclínico.El te (Camellia sinensis), especie a la que se dedi-can las siguientes consideraciones, es una plantabien conocida por su uso como bebida, que esmilenario en las sociedades orientales y centena-rio en las occidentales. Sin embargo, en elmomento actual, el interés que despiertan la hojade te, supera ampliamente el papel recreativo ysocial que ha desempeñado hasta bien entrado elsiglo XX, y ello no sólo en relación a hechos bienconocidos como son el efecto estimulante de susbases xánticas sobre el sistema nervioso central,o la actuación de los preparados de teofilina en eltratamiento de procesos asmáticos, sino tambiénen lo que se refiere a otros aspectos de indudableinterés fármacoterapeutico, entre los que desta-ca, al lado de su marcada actividad antioxidante ymodificadora del perfil lipídico, su más que posi-ble efecto beneficioso sobre procesos cancero-

sos de distinta índole. Esta hipótesis, que seencuentra en vías de convertirse en tesis al estaren curso distintos ensayos clínicos, tiene su ori-gen en estudios epidemiológicos en los cuales seestableció una correlación negativa entre el con-sumo habitual de infusiones de té verde y la inci-dencia de cánceres de estómago, de esófago yde próstata (15), lo que condujo a la realización deun importante número de trabajos de investigacióntendentes a demostrar las posibilidades de losextractos de te verde y de los principios activosque contienen, en el campo de los procesos neo-plásicos. Entre los compuestos del te re s p o n s a b l e sde su interés en el ámbito de los fármacos antitu-morales, sobresalen los derivados polifenólicos y,en part i c u l a r, el galato de epigalocatequina (GEGC)( 1 6 ), cuya actuación en los procesos tumoralesincluye distintas vías, dentro de las cuales cabedestacar la estabilización de la proteína p53 ( 1 7 ),que conduce a la activación de sus dianas, lascinasas inhibitorias WAF-1/p21 y Bax ; esta esta-bilización ocasiona una regulación al alza en suactividad transcripcional, con la consiguiente des-regulación del ciclo celular y regulación a la bajade la actividad del NF-κB (factor nuclear-κB). Elefecto concurrente del GEGC sobre estas dosimportantes dianas (p53 y NF-κB), desemboca enla activación de la vía de las caspasas e inducciónde apoptosis caspasa 3-dependiente (18). Los pro-cesos de desregulación del ciclo celular y apop-tosis de las células tumorales se encuentranacompañados por la inhibición del factor de creci-miento vásculo-endotelial (VEGF) que interviene enfunciones relacionadas con el crecimiento y proli-feración celular, así como en un aspecto de vitalimportancia en los procesos tumorales como esla ang i o g é n e s i s ( 1 5 ). Esta inhibición del VEGF trans-c u r re, al menos en parte, a través de la supre s i ó nde la fosforilación de la cadherina vásculo endote-lial, molécula que participa en el re c o n o c i m i e n t océlula-célula en el proceso de morfogénesis vas-c u l a r ( 1 9 ). Igualmente, el GEGC inhibe a distintasm e t a l o p roteinasas [MMP-2 y MMP-9] ( 2 0 ), implica-das en procesos metastásicos. Además de estasactuaciones debidas al GEGC, se ha demostradoque el aminoácido teanina ( 2 1 ), presente en el tév e rde, favorece el incremento de la concentracióndel antineoplásico doxorrubicina, mediante inhibi-ción del flujo de esta antraciclina desde el interiorde las células tumorales, lo cual se traduce en eli n c remento de la eficacia de la doxorubicina en las



células cancerosas y disminución de su concen-tración en los tejidos normales, con la consiguien-te atenuación de sus efectos secundarios ( 2 2 ).

OtrosEntre los curcuminoides, destacan los galanales Ay B (Zingiber mioga Roscoe), que modulan a labaja la proteína antiapoptótica Bcl-2, así como el6 - g i n g e rol y otros curcuminoides, inhibidore sestos últimos de ciclo- y lipooxigenasa, como con-secuencia de lo cual se produce una activacióndel proceso apoptótico de las células tumorales(23).Cabe citar igualmente el interés que presentanotras moléculas, pertenecientes a distintos gru-pos fitoquímicos, entre las que, a modo de ejem-plo, se encuentran el discodermólido, policétidode origen marino, con mecanismo de acción simi-lar al del paclitaxel; el polisacárido ácido GA3P(sulfo-D-galactana asociada con ácido láctico),producido por la microalga Gymnodinium sp., einhibidor de las topoisomerasas I y II, y las carra-geninas κ, λ y τ cuyo interés radica en su efectoantiangiogénico (24).En conclusión, y a la vista de lo expuesto, cabeafirmar que los productos naturales siguen siendoen estos inicios del siglo XXI una importante fuen-te de remedios en la lucha contra este enemigoque es el cáncer en sus distintas modalidades.

Productos naturales e hipercolesterolemiaAl igual que en el caso de los antineoplásicos, laNaturaleza ha aportado durante los últimos añosagentes antihipercolesterolemiantes pertenecien-tes a distintas categorías fitoquímicas. Dichosagentes corresponden, en muchos casos, a prin-cipios activos presentes en especies vegetalesempleadas desde antiguo con distintos fines enmedicina tradicional, tal y como ocurre con losderivados azufrados de Allium sativum (25, 26) y lalecitina de soja (27), objeto de amplios y profundosestudios farmacológicos y clínicos, que handemostrado su actividad en pacientes hipercoles-terolémicos, acompañada en ambos casos deuna toxicidad prácticamente nula. Algo similarocurre con otras especies medicinales de usohabitual en Fitoterapia, tales como el te (Theasinensis), cuya actuación no queda restringida asu papel como quimiopreventivo en distintos pro-cesos cancerosos, sino que se extiende al ámbi-to de los productos activos sobre el perfil lipídico,


FIGURA 3. Allium sativum. Foto: B. Vanaclocha.

en tanto en cuanto disminuye la absorción de lípi-dos por inhibición de las lipasas e impide la oxi-dación del LDLc. Su consumo regular produceuna disminución de parámetros tales como lastasas de colesterol y de triglicéridos en sangre yla relación LDL/HDL (28, 29). Otras especies deinterés en el tratamiento de las hipercolesterole-mias son las caracterizadas por su contenido enfibra, especialmente mucílagos (glucomanano,ispágula, fucus, zaragatona, etc.) (30, 31), al ladode las cuales se pueden incluir distintas especiesde uso habitual en alimentación ricas en fitostero-les.

FitosterolesLos fitosteroles, abundantes en semillas de dis-tintas leguminosas, en el insaponificable de acei-tes vegetales de distinta procedencia, maíz yotros cereales, son compuestos cuya eficacia enel tratamiento de hipercolesterolemias leves y/omoderadas está fuera de discusión y cuya actua-ción se encuentra basada en su gran analogíaestructural con el colesterol (32). Como es biensabido, el proceso de absorción intestinal delcolesterol presente en la ingesta precisa de suincorporación a las micelas, paso imprescindible


para su solubilización y posterior absorción intes-tinal y es en este proceso donde actúan, de formadosis-dependiente, las moléculas de fitosterolesdotadas de un mayor grado de lipofilia que elcolesterol (sitostanol, campesterol y β-sitosterol),dando como resultado una disminución en lastasas de absorción del colesterol presente en ladieta y el incremento tanto de las tasas de excre-ción fecal de colesterol como de la conversiónhepática de colesterol en ácidos biliares (33, 34).Este último hecho determina la disminución de losniveles plasmáticos de colesterol, lo cual se tra-duce, de acuerdo con los ensayos clínicos reali-zados, en una disminución del 11% en la concen-tración plasmática de LDLc (35-37). Esta capacidadantihipercolesterolemiante de los fitosteroles seencuentra acompañada de una escasa toxicidad,debido a que estos compuestos, a pesar deincorporarse a las micelas, son absorbidos enmuy baja proporción por la mucosa intestinal. Aello se añade el interés que presentan algunos deellos, y en particular el β-sitosterol, en otros ámbi-tos de la innovación farmacológica, especialmen-te en lo que se refiere a su posible aplicacióncomo preventivos en el cáncer de colon, como yaapuntaban los estudios epidemiológicos realiza-dos sobre poblaciones cuya ingesta contaba conun alto contenido en fitosteroles (38-41). Este efec-to preventivo en el citado proceso cancerosoparece estar en relación con la modificación delos niveles de distintos factores carcinógenoscomo son el colesterol fecal, sus metabolitos ylos ácidos biliares.

EstatinasEspecial relevancia cobra dentro del tratamientode las hipercolesterolemias la incorporación delas estatinas, cuya introducción en el arsenal tera-péutico ha supuesto un importantísimo avance enla prevención de las severas alteraciones cardio-vasculares derivadas de las dislipemias. Estos compuestos, al igual que ha ocurrido conlas nuevas moléculas antineoplásicas, son el pro-ducto de la aplicación de protocolos de ensayosseriados. En este caso, el experimento se diseñócon el fin de detectar la presencia de principiosactivos frente a una determinada diana farmaco-lógica de gran interés en el control de la hiperco-lesterolemia, la 3-hidroxi-metil-glutaril coenzima Areductasa, enzima que desempeña un papel cru-cial en las fases iniciales de la síntesis del coles-


FIGURA 4. Zea mays. Foto: B. Vanaclocha.

terol, y cuya inhibición tiene como consecuenciael bloqueo del paso del sustrato 3-hidroxi-3-gluta-ril-CoA a mevalonato (42). Tomando como baseesta diana de actuación farmacológica, y a partirde cultivos de Penicillum citrinum y de P. brevi-compactum (43), se aisló un compuesto dotado deuna importante actividad frente al citado enzima,y al que se dio inicialmente la denominación decompactina, si bien hoy se conoce bajo el nombrede mevastatina. Investigaciones realizadas conposterioridad sobre distintas especies de hongosmicroscópicos, han permitido aislar nuevas molé-culas dotadas con esta misma actividad inhibidorade la enzima diana, como es el caso de la lovasta-tina, procedente de cultivos del hongo A s p e rg i l l u st e r re u s. Ambas moléculas, mevastatina y lovastati-na son las cabezas de serie de este nuevo grupofarmacológico designado con el nombre genéricode estatinas. A nadie se le escapa que el descubri-miento de estos compuestos ha supuesto uni m p o rtante paso en el tratamiento de los pacientesafectados de hiperc o l e s t e rolemia e hiperlipidemiasseveras y, en consecuencia, de la prevención deaccidentes card i o v a s c u l a re s ( 4 4 ). Ahora bien, laactuación de las estatinas en la prevención de


accidentes card i o v a s c u l a res no se encuentra cir-cunscrita a una simple disminución de los nivelesde colesterol por interferir en su síntesis. Muy alcontrario, los resultados obtenidos por distintosi n v e s t i g a d o res muestran que su actuación sobrelos vasos va más allá, de tal forma que, debido asu actividad antioxidante (45, 46), traducida funda-mentalmente en la inhibición de la formación deradical superóxido, previenen la modificación delas LDL. Además, favorecen la destrucción deestas lipoproteínas por estimulación del receptorhepático de las mismas, originando también unadisminución de la esterificación y acumulación delcolesterol. A todo lo anterior se añaden otrasacciones (estabilización de la placa de ateroma,modificación de la función endotelial, regulación alalza de la formación de óxido nítrico [NO], reduc-ción de la formación de trombos) que contribuyensin lugar a dudas al efecto protector cardiovascu-lar de las estatinas, puesto de manifiesto ennumerosos ensayos clínicos. Pero las posibilidades de este grupo no parecenterminar en esa actuación sobre el perfil lipídico,ya que estudios posteriores han abierto las puer-tas a otras posibles aplicaciones de este innova-dor grupo farmacológico. En este sentido, existenabundantes datos clínicos que apuntan hacia elpotencial terapéutico de las estatinas en procesospatológicos tan importantes en las sociedadesoccidentales como la osteoporosis y la enferme-dad de Alzheimer. La actuación favorable sobre lafunción cognitiva observada en pacientes aqueja-dos de dicho mal u otros tipos de demencias seni-les, puede ser atribuida al efecto neuroprotectorque presentan las estatinas y que podría estar enrelación con diversas acciones detectadas paralas mismas tales como la antiinflamatoria y laantioxidante (47-50), así como las que ejercen enprocesos de gran importancia para el manteni-miento de la adecuada funcionalidad cerebral,entre las que se incluyen su actuación positivasobre la neurogénesis y la sinaptogénesis. Encuanto a su papel beneficioso en el proceso oste-oporótico, está demostrado (al menos para flu-vastatina y mevastatina) que ejercen su acciónsobre los dos tipos de células implicados en elremodelado óseo, osteoblastos y osteoclastos:mientras que inhiben la migración de los prime-ros, responsables de la formación del hueso, inhi-ben también la diferenciación de los segundos,

responsables de la resorción ósea y favorecen suapoptosis (51-57). Y no podemos obviar las investi-gaciones en curso sobre las estatinas por partede un grupo de investigadores de nuestro país,que han abierto las puertas a la posibilidad deempleo de estas moléculas en el tratamiento deinfecciones por VIH. Es por tanto fácil concluir, a la vista de las intere-santes moléculas que acabamos de someter aconsideración, y al igual que hacíamos tras elapartado de los antineoplásicos de origen natural,que también la Naturaleza sigue siendo fuente deinnovación en el tratamiento y prevención de lashipercolesterolemias y sus graves secuelas.

Productos naturales y climaterioOtro aspecto importante que hay que tener encuenta en el papel que están desempeñando losproductos naturales en la innovación farmacológi-ca, es el relativo a las últimos novedades aporta-das por el mundo vegetal en el tratamiento de dis-tintos trastornos ginecológicos, como son elsíndrome premenstrual, la dismenorrea, la mas-talgia cíclica y, en particular, el proceso meno-páusico. En este sentido, no se puede perder de vista quelos grandes avances alcanzados desde la segun-da mitad del siglo XX en el tratamiento de distin-tas enfermedades, conjuntamente con la impor-tante mejoría que, en términos generales, hanexperimentado las condiciones de desarrollo delas sociedades occidentales, han dado lugar a unincremento sustancial en cuanto a las expectati-vas de vida. Ello ha traído como consecuencia unmás que notable y progresivo aumento de lapoblación femenina en edad climatérica, de talforma que, en nuestro país, una de cada tresmujeres ha alcanzado la etapa menopausica. Y sibien el climaterio debe ser considerado como unproceso fisiológico, caracterizado por la depriva-ción estrogénica a resultas del cese de la funciónovárica, esto no significa que, en un importanteporcentaje de mujeres, no se encuentre acompa-ñado por una amplia cohorte de alteraciones,tanto a corto como a largo plazo. Sin duda, losmodernos fármacos empleados en terapia hor-monal sustitutiva (THS) han supuesto un granavance, tanto en el alivio de los síntomas como enla prevención de las consecuencias negativas alargo plazo. Sin embargo, debido a distintas cir-cunstancias (miedo a los posibles efectos secun-



darios del tratamiento, temor a que el mismopueda producir cáncer, consideración de la THScomo una manipulación farmacológica de seguri-dad incierta), los índices de seguimiento del trata-miento por parte de las pacientes es relativamen-te bajo. Estos hechos, unidos a la repercusión enlos medios de la interrupción del estudio Women´sHealth Initiative Trial (WHI) o el impacto del MillionWomen Study, o los mensajes sobre el uso de laTHS emitidos por la Agencia Española del Medi-camento, están conduciendo a un reforzamientoen la búsqueda de alternativas terapéuticas eneste campo. Y si bien hasta fechas recientes nose contaba con una terapia alternativa a la THS,los estudios epidemiológicos realizados en pobla-ciones asiáticas han ofrecido unos resultados delos cuales se puede inferir que las dietas en lasque habitualmente entran a formar parte alimen-tos ricos en fitoestrógenos, como es el caso dela soja y sus derivados (shoyu, tofu, proteínas tex-turizadas de soja, etc.), podrían desempeñar unpapel beneficioso en vertientes bien distintascomo son, en primer lugar, los aspectos relativosa la sintomatología menopausica, ya que se haevidenciado en las mujeres orientales que seencontraban en esta etapa de la vida, una menorincidencia de sofocos, dolores articulares y mus-culares erráticos, irritabilidad, cambios de humor,etc. (58). Por otra parte, los resultados obtenidoscon estos estudios parecen indicar que las pobla-ciones sometidas a dietas con un aporte regularde soja disfrutan de un menor riesgo de apariciónde enfermedades cardiovasculares y fracturasosteoporóticas, así como de padecer ciertostipos de cáncer, como son los de mama, prósta-ta y colon, de mayor incidencia en los países deoccidente. Al mismo tiempo, se ha podido esta-blecer que los efectos positivos observadoscomo consecuencia del consumo diario y regularde soja, se deben a la presencia en la misma, enconcentraciones aproximadas al 0,3%, de unoscompuestos isoflavónicos con actividad estrogé-nica: genisteína y daidzeína (59). Estas isoflavonasse incluyen dentro del grupo de los fitoestróge-nos, el cual abarca principios activos de distintanaturaleza (lignanos, cumestanos, derivados delestilbeno e isoflavonas) los cuales, a diferencia delo que ocurre con los estrógenos naturales, noderivan del núcleo esteroide.Dentro de los cuatro grupos de fitoestrógenoscitados, son las isoflavonas, y en particular lagenisteína y la daidzeína, las que en el momento

actual ofrecen un mayor interés en cuanto a susposibilidades terapéuticas, basadas por una parteen los estudios epidemiológicos previos y, porotra, en el importantísimo número de investiga-ciones farmacológicas y clínicas de que han sidoobjeto en la última década. Hoy por hoy se conoce que muchas de las accio-nes tisulares de las isoflavonas derivan de sucapacidad de unión con los receptores estrogéni-cos (60), ya que la distancia entre sus grupos hidro-xilo es igual a la existente entre los que posee el17β-estradiol. Esto da lugar a la formación de uncomplejo ligando-receptor funcionalmente equiva-lente al formado por 17β-estradiol con el mismoreceptor, en el sentido de que es capaz de induciractividad transcripcional (61-66). Esta unión de lasisoflavonas con los receptores estrogénicos vienedefinida por una serie de características, entre lasque destacan:· El menor grado de afinidad hacia los receptores

estrogénicos en comparación con el 17β-estra-diol.

· Su unión preferente con el receptor β estrogéni-co y la práctica ausencia de afinidad frente al α,a la vez que la actividad transcripcional sobre elreceptor β es 1000 veces superior a la que pre-senta sobre el receptor α estrogénico, así comola existencia de diferencias cuali y cuantitativasen la actividad transcripcional con respecto al17β-estradiol.

Estas características de las isoflavonas seencuentran apoyadas en los siguientes hechos: · La diferencia de afinidad de estos compuestos

hacia las dos isoformas parece ser debida a ladiferente secuencia de aminoácidos de la regiónF del dominio de unión de ambos tipos de recep-tores estrogénicos.

· La mayor actividad transcripcional que muestransobre el receptor β en relación con el α, está asu vez relacionada con la mayor capacidad dereclutamiento de factores coactivadores para elreceptor β.

· Las variaciones en la actividad transcripcionals o b re el receptor β de las isoflavonas con re s p e c-to al 17β-estradiol, pueden tener su explicación e nel hecho de que la estructura del complejo iso-flavona - receptor es diferente conformacional-mente a la del complejo 17β- e s t r a d i o l - re c e p t o r,dado que la hélice 12 de la superficie AF-2 seencuentra en distinta posición.



Esta serie de circunstancias pueden explicar elhecho de que, a pesar de que la unión de las iso-flavonas con el receptor β origina un complejo fun-cionalmente equivalente al que resulta de la unióncon el 17β-estradiol, y en los mismos lugares queéste, la concentración requerida para inducir acti-vidad transcripcional es 104 mayor para la genis-teína que para el 17β-estradiol.Estas características de las isoflavonas motivanque se las pueda considerar como moduladorasselectivas de los re c e p t o res de estrógenos(SERM), cuyas acciones se realizarían básicamen-te en los órganos y tejidos diana en los que losreceptores β se encuentran en cantidades rele-vantes (sistema nervioso central, vasos y hueso),no actuando en órganos con expresión preferentede receptores α (mama y endometrio).Con independencia de la actuación sobre losreceptores estrogénicos nucleares, se propone laposibilidad de actuación sobre receptores demembrana, que mediarían algunas de las res-puestas rápidas (modulación en liberación de pro-lactina, liberación de NO, etc.). Esta afirmaciónparece poco consistente si se tiene en cuenta quelos receptores de membrana se encuentran enmuy baja proporción (2% del total) (67).Ahora bien, las actuaciones de las isoflavonas noterminan en su interacción con los receptoresestrogénicos, sino que abarcan una amplia gamade posibilidades, entre las que destaca su capaci-dad inhibitoria frente a distintos enzimas. Inicial-mente se demostró dicha actividad para la genis-teína sobre la familia de las tirosín kinasas (68),enzimas que desempeñan un papel relevante enuna amplia serie de eventos, relacionados, entreotros, con la división celular y la carcinogénesis ymodulación de la expresión de diversos factoresde crecimiento y de sus receptores. Además de su actuación sobre la tirosín kinasa, lagenisteína ejerce un efecto inhibitorio sobre unaamplia cohorte de enzimas, tales como la topoi-somerasa II, y actúa igualmente sobre otras invo-lucradas en el ciclo celular, a la vez que se com-porta como inhibidora de enzimas implicados enprocesos inflamatorios y de otras que intervienenen la formación de 17β-estradiol y dihidrotestos-terona, como son la aromatasa y la 5 α-reducta-sa, respectivamente, incidiendo de esta forma enel entorno hormonal (69-71). Dicho entorno puedeverse también afectado por los efectos inhibito-

rios que ejerce la genisteína sobre enzimas impli-cadas en el metabolismo de las hormonas sexua-les (sulfotransferasas y 17β-hidroxiesteroide dehi-drogenasa), así como por el incremento inducidopor la genisteína en la producción de la globulinatransportadora de hormonas sexuales (SHBG) (72,

73).Al igual que otros muchos componentes de laamplia familia de los derivados polifenólicos, lagenisteína exhibe propiedades antioxidantes invitro e in vivo, demostradas frente a distintosagentes prooxidantes (radiaciones UV y sistemasgeneradores de radical peroxilo y de radical hidro-xilo) (74-77); esto da lugar a una inhibición de la pro-pagación de la cadena de reacciones radicalarias,al mismo tiempo que incrementa la eficacia deotros antioxidantes, como el ácido ascórbico. Aello se añade el importante papel que en este sen-tido juega el equol, principal metabolito de la daid-zeína, el cual se comporta como inhibidor de laformación de O2

-. Este descenso en la producciónde radicales superóxido ocasiona un incrementode los niveles de NO libre (78), acompañado de unadisminución del radical LDL-.Además de los mecanismos ya relacionados, seha demostrado que las isoflavonas pueden actuarmediante otras vías, tales como la inhibición de launión del tromboxano A2 a su receptor plaqueta-rio, incremento de la respuesta vasodilatadora ala acetil colina, disminución de la concentracióndel Ca2+, y descenso del péptido vasoconstrictorendotelina-1 (79), entre otros. A la vista de estos mecanismos, en unión de losanteriormente expuestos, cabe pensar que lasisoflavonas, además de ocasionar un descenso enel número e intensidad de las reacciones vaso-motoras propias de la menopausia, pueden des-empeñar un importante papel en la protección car-diovascular.Entre los mecanismos más directamente implica-dos en el efecto preventivo de la arteriosclerosisy, en consecuencia, de las alteraciones cardiacasy coronarias, cabe destacar su actuación sobrelas LDL, cuya estructura estabilizan las isoflavo-nas, disminuyendo el depósito de LDL peroxida-das en la pared arterial y, por tanto, el procesoaterogénico (80). Este mismo efecto antioxidante,sobre todo de genisteína y de equol, es el quepermite que se mantengan los niveles de NO(óxido nítrico), al impedir la actuación del radical



superóxido sobre dicho agente vasodilatador y suconsiguiente transformación en el radical peroxi-nitrito (ONOO..)Además, la genisteína es capaz de suprimir el pro-ceso de formación del trombo a través de la inhi-bición de la activación y agregación plaquetaria(81), así como mediante reducción de la recapta-ción de serotonina. Igualmente destaca el hecho de que, en ensayosin vitro, se ha puesto de manifiesto el efecto rela-jante de la genisteína independiente del endoteliosobre el músculo liso vascular, en el que seencuentra implicada la inhibición reversible delincremento de Ca2+ intracelular y la regulación dela actuación de dicho catión sobre el aparato con-tráctil del músculo liso vascular. Asimismo, lagenisteína ejerce un efecto modulador en la pro-ducción de NO por la NOS inducible y/o la NOSconstitutiva, lo cual puede contribuir al efecto rela-jador sobre los vasos de esta isoflavona (82-84).Si bien estos mecanismos de protección card i o-vascular transcurren por vías independientes de lainteracción de las isoflavonas sobre el receptor βe s t rogénico, hay que tener en cuenta que la inter-acción con el citado re c e p t o r, cuya expresión seencuentra incrementada en el endotelio vasculardañado, puede estar implicada en dos hechosrelevantes: de un lado, la capacidad de la geniste-ína de favorecer la liberación de prostaciclinas y,de otro, la inhibición de la producción y migraciónde las células del músculo liso vascular, pro c e s o sambos de evidente importancia en la promoción yp ro g resión del daño atero s c l e r ó t i c o (85, 86).La consideración de estos eventos y, sobre todo,los interesantes hallazgos [disminución de losniveles plasmáticos de LDLc, descenso deTBAR´s (sustancias reactivas al ácido tiobarbitúri-co)] encontrados en distintos ensayos clínicos, yen particular en los realizados sobre mujeresmenopausicas hiperc o l e s t e rolémicas, hablan afavor de los efectos positivos de las isoflavonasen la protección cardiovascular (87-89).Y si importante es la actuación de estos com-puestos en la prevención de los procesos ateros-cleróticos, no se puede dejar de considerar suposible contribución al tratamiento de una altera-ción íntimamente relacionada con la deprivaciónestrogénica cómo es la osteoporosis. En estesentido, mediante distintos estudios in vitro se hapodido demostrar como las isoflavonas incremen-

tan la proliferación y diferenciación osteoblástica,así como la síntesis de colágeno en cultivos tisu-lares. Por otra parte, la adición de genisteína almedio de cultivo de hueso femoral de rata, tuvoun efecto anabólico, a juzgar por el contenidoóseo de calcio y fosfatasa alcalina. Con respectoa la reabsorción ósea, en ensayos realizadossobre cultivo de osteoclastos, se apreció una inhi-bición del reclutamiento osteoclástico y de su acti-vidad (90-95). También esperanzadores han sido losresultados obtenidos in vivo, que muestran comola suplementación dietética con soja previene lap é rdida ósea en ratas ovariectomizadas, al mismotiempo que se observa un aumento de osteoblas-tos y de la actividad formadora de hueso, sin apre-ciarse efectos sobre la re a b s o rción ósea medidapor el número de osteoclastos o los niveles depiridinolinas urinarias. En lo que se re f i e re a laactuación sobre el hueso en humanos, apuntan,en términos generales, en el sentido de un ciert oefecto protector de las isoflavonas ( 9 6 - 1 0 5 ).A la vista de estas consideraciones, cabe afirmarque los mecanismos a través de los cuales trans-curren las distintas actuaciones de las isoflavonasy los distintos efectos a que dan lugar, justificanel interés despertado por este grupo de com-puestos tanto en lo que se refiere a su empleoterapéutico en el síndrome climatérico y las com-plicaciones que pueden acompañarle (alteracio-nes cardiovasculares y osteoporosis), como en lorelativo al posible papel que en un futuro puedandesempeñar, en especial la genisteína, en el tra-tamiento de las enfermedades cancerosas.

ConclusiónEl recorrido realizado sobre las innovadoras apor-taciones de los productos naturales, en un ámbitotan importante como es la prevención y trata-miento de algunas de las situaciones o patologíasque inciden negativamente en nuestra calidad devidaes demostrativo de las posibilidades terapéu-ticas que, hoy por hoy, sigue ofertando la Natura-leza y, en particular, el mundo vegetal. Todo loexpuesto no es más que una pequeña parte de losresultados obtenidos como consecuencia delrelanzamiento de la investigación sobre multitudde especies vegetales, posibles portadoras, tal ycomo ha quedado refrendado en un importantenúmero de ocasiones, de indudables beneficiosterapéuticos.



Dirección de contactoMª Concepción Navarro MollDepartamento de farmacologíaFacultad de Farmacia, Universidad de GranadaCampus de Cartuja18071 [email protected]

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Los productos naturales en la innovación farmacológica