Antivirais Mecanismo de aco e caractersticas gerais

1

2

Tipo Nuclesidos inibidores da transcriptase reversa

Frmaco Abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir, zidovudine Adefovir dipivoxil, entecavir, telbivudine Cidofovir, foscarnet, ganciclovir, valganciclovir Aciclovir, famciclovir, idoxuridine, penciclovir, valaciclovir Amantadine Oseltamivir Zanamivir Interferon-, pegylated interferon- Ribavirin, palivizumab Inosine prabonex

Indicao teraputica comum Principalmente HIV, geralmente em combinao com outros rerovirais. Lamivudina tambm utilizada na hepatite B Hepatitis B Cytomegalovirus Herpes

Principais efeitos adversos Multiplos efeitos incluindo distrbios GI, efeitos no SNC, efeitos musculo-esquelticos e dermatolgicos, desordens sanguneas, efeitos metablicos incluindo pancreatite, dano heptico, acidose lctica e lipodistrofia

Inibidores da DNA polimerase viral

Nefrotoxicidade, desordens sanguneas, problemas oculares Disturbios GI

Inibidores da descapsidao e da neuraminidase Biofarmacuticos e imunomoduladores

Influenza A Influenza A and B Hepatitis B and C Respiratory syncytial virus Herpes

Disturbios GI, efeitos no SNC Disturbios GI, cefaleias Broncospasmos (no habitual) Sintomas de gripe, anorexia e fadiga Febre, efeitos GI Hiperuricmia, efeitos GI

3

Aciclovir e valaciclovir O aciclovir o prottipo de um grupo de agentes antivirais que so fosforilados intracelularmente por uma cinase viral para se tornarem inibidores da sntese de ADN viral. Outros agentes que utilizam esta estratgia so o penciclovir e ganciclovir.

Qumica e Actividade Antiviral Aciclovir um anlogo de nuclesido acclico guanina que no tem um 3'-OH na cadeia lateral. Valaciclovir o pr-frmaco ster L-valil de aciclovir.

O espectro antiviral clinicamente til do Aciclovir est limitado a herpesvrus. In vitro, o aciclovir mais activo contra o HSV-1, aproximadamente metade to activa contra o HSV2, 1/10 da potncia contra VZV e vrus de Epstein-Barr (EBV), e, menos activo contra o citomegalovrus (CMV) e herpesvrus humano (HHV -6). O crescimento de clulas no infectadas de mamferos geralmente no afectada por altas concentraes de aciclovir.

4

Mecanismos de Aco e Resistncia

O aciclovir convertido para o derivado monofosfato (MP) por uma timidina-cinase do herpesvrus. Aciclovir-MP ento fosforilada ao aciclovir-DP e aciclovir-TP por enzimas celulares. As clulas no infectadas convertem muito pouco ou nenhum frmaco para os derivados fosforilados. Assim, o aciclovir selectivamente activado em clulas infectadas com vrus de herpes que codificam cinases da timidina adequadas. Incorporao de aciclovir-MP do aciclovir-TP no primer durante a replicao do ADN viral leva terminao da cadeia e formao de um complexo inactivo com a polimerase de ADN viral. A sua selectividade de aco depende de uma interaco com duas distintas protenas virais: o HSV timidina cinase

5

o

DNA polimerase

O aciclovir inibe trs passos no ciclo replicativo o o o Inibe competitivamente a utilizao de GTP pela DNA polimerase Termina a elongao da cadeia de DNA do HSV A DNA polimerase inactivada pela ligao do ACV-TP ao local do primer denominado de inactivao suicida porque a inactivao irreversvel

A absoro celular e fosforilao inicial so facilitados pelo HSV timidina cinase. A afinidade do aciclovir para HSV timidina cinase de cerca de 200 vezes maior do que para a enzima de mamferos. Enzimas celulares convertem o monofosfato a trifosfato de aciclovir, que est presente em concentraes 40 a 100 vezes mais elevadas em HSV-infectados do que nas clulas no infectadas e compete com o trifosfato de desoxiguanosina endgena (dGTP). O agente imunossupressor micofenolato mofetil potencializa a actividade de agentes antiherpes como aciclovir, diminuindo dGTP intracelular. A resistncia a aciclovir em HSV tem sido associada a um dos trs mecanismos: o o Ausncia ou produo parcial de timidina-cinase viral, Especificidade para o substrato timidina cinase alterada (por exemplo, a fosforilao de timidina mas no aciclovir) Polimerase de DNA viral alterada.

o

Alteraes em enzimas virais so causadas por mutaes pontuais e inseres ou delees de bases nos genes correspondentes. Variantes resistentes esto presentes em populaes de vrus nativas, e misturas heterogneas de vrus ocorrem em isolados de doentes tratados. O mecanismo de resistncia mais comum em isolados clnicos HSV actividade da timidina cinase viral ausente ou deficiente; mutantes de DNA polimerase viral so raros. Resistncia a aciclovir em isolados de VZV causada por mutaes em VZV timidina-cinase e menos frequentemente por mutaes no DNA polimerase viral.

6

Absoro, Distribuio e Eliminao A biodisponibilidade oral de aciclovir varia de 10% a 30% e diminui com o aumento da dose. Valaciclovir convertido rapidamente e virtualmente completamente ao aciclovir aps a administrao oral em adultos saudveis. Pensa-se que esta converso resulta de metabolismo de primeira passagem intestinal e metabolismo heptico atravs de hidrlise enzimtica. Ao contrrio do aciclovir, valaciclovir um substrato para os transportadores de pptidos intestinais e renais. A biodisponibilidade oral relativa de aciclovir aumenta trs a cinco vezes para cerca de 70% aps a administrao de valaciclovir. Menos de 1% de uma dose administrada de valaciclovir recuperada na urina, e a maioria eliminada como o aciclovir. Aciclovir distribui-se amplamente nos fluidos corporais, incluindo lquido vesicular, humor aquoso e no lquido cefalorraquidiano. Em comparao com o plasma, as concentraes salivares so baixas, e as concentraes de secreo vaginal variam amplamente. O aciclovir concentrado no leite materno, fluido amnitico e placenta. Nveis plasmticos de recm-nascidos so semelhantes aos maternos. A absoro percutnea de aciclovir aps a administrao tpica baixa. A excreo renal de aciclovir no metabolizado por filtrao glomerular e secreo tubular a principal via de eliminao. Menos de 15% excretado como 9carboxymethoxymethylguanine ou metabolitos menores. A farmacocintica do aciclovir oral e valaciclovir parecem ser semelhantes em mulheres grvidas e no grvidas.

Efeitos indesejveis O aciclovir geralmente bem tolerado. Aciclovir tpico numa base de polietileno-glicol pode causar irritao da mucosa e queimadura transiente quando aplicado a leses genitais. Aciclovir oral foi associado raramente com nuseas, diarreia, cefaleia, erupes cutneas e muito raramente com insuficincia renal ou neurotoxicidade. Valaciclovir tambm pode estar associado a cefaleias, nuseas, diarreia, nefrotoxicidade, e sintomas do SNC. Altas doses de valaciclovir tm sido associadas com confuso e alucinaes, nefrotoxicidade, e em raros casos, as sndromes trombocitopenia, algumas vezes fatais, em pacientes imunocomprometidos. 7

O aciclovir tem sido associado com a neutropenia em recm-nascidos. Supresso aciclovir crnica de herpes genital tem sido utilizada de forma segura para at 10 anos. Nenhum excesso de frequncia de anomalias congnitas foi reconhecido em crianas nascidas de mulheres expostas ao aciclovir durante a gravidez. As principais toxicidades limitativas da dose de aciclovir intravenosa so a insuficincia renal e efeitos colaterais no SNC. Nefrotoxicidade geralmente resolve-se com a cessao de frmacos e expanso de volume. A neurotoxicidade ocorre em 1% a 4% dos pacientes e pode ser manifestado por sensaes alteradas, tremor, mioclonia, delrio, convulses, ou sinais extrapiramidais. Flebites seguidas de extravasamento, erupo cutnea, diaforese, nusea, hipotenso, e nefrite intersticial tambm tm sido descritos. Hemodilise pode ser til em casos graves. Sonolncia e letargia grave podem ocorrer com combinaes de zidovudina e aciclovir. A administrao concomitante de ciclosporina e provavelmente outros agentes nefrotxicos aumentam o risco de nefrotoxicidade. Probenecide diminui a depurao renal de aciclovir e prolonga o t plasmtico de eliminao. Aciclovir pode diminuir a depurao renal de outros medicamentos eliminados por secreo renal activa, como o metotrexato. Aciclovir em adultos pode causar rinite que pode levar a cegueira

Usos Teraputicos Em pessoas imunocompetentes, os benefcios clnicos de aciclovir e valaciclovir so maiores em infeces iniciais de HSV que nas recorrentes, que tipicamente so mais leves em termos de gravidade. Estes frmacos so particularmente teis em pacientes imunocomprometidos, porque esses indivduos experimentam infeces mais frequentes e mais graves tanto de HSV como de VZV. Uma vez que VZV menos susceptvel que HSV ao aciclovir, doses mais elevadas devem ser utilizadas no tratamento de infeces de varicela zoster do que para as infeces de HSV. Valaciclovir oral to eficaz como o aciclovir oral em infeces de HSV e mais eficaz para o tratamento de herpes zoster. Aciclovir durante o ltimo ms de gestao reduz a probabilidade de transmisso viral e frequncia de cesarianas em mulheres com herpes genital primrio ou recorrente. O aciclovir ineficaz terapeuticamente em citomegalovrus (CMV) estabelecidos, mas tem sido utilizado para a profilaxia de CMV em pacientes imunocomprometidos.

8

GanciclovirQumica Anlogo acclico do nuclesido guanina. Estrutura semelhante ao aciclovir (excepto pela presena de um grupo hidroximetil adicional na cadeia lateral acclica).

Actividade antiviral Actividade inibitria contra todos os herpesvirus mas especialmente activo contra CMV. As concentraes inibitrias so semelhantes s do aciclovir contra o HSV e VZV mas 10 a 100 vezes menores para o CMV. As concentraes inibitrias para as clulas humanas precursoras da medula ssea so similares s necessrias para inibir a replicao do CMV (mielotoxicidade durante o seu uso)

Mecanismos de aco Inibe a sntese do DNA viral. Sofre monofosforilao por uma enzima induzida pelo vrus catalisada por: o Timidinocinase viral durante infeco por HSV o Fosfotransferase viral na infeco por CMV O di e o trifosfato de ganciclovir so formados por enzimas celulares. A concentrao de ganciclovir trifosfato cerca de dez vezes maior em clulas infectadas por CMV do que no infectadas. O trifosfato um inibidor competitivo da incorporao do trifosfato de desoxiguanosina no DNA e inibe preferencialmente as DNA polimerases virais compete com o trifosfato de guanosina para incorporao no DNA viral. O ganciclovir incorporado no DNA tanto viral como celular. A incorporao no DNA viral provoca a interrupo do alongamento da cadeia.

9

Concentrao intracelular de ganciclovir trifosfato cerca de dez vezes maior do que o aciclovir trifosfato e diminuem muito mais lentamente, com um tempo de semi-vida de eliminao que excede as 24 horas Maior actividade anti-CMV e permite dose nica diria nas infeces por CMV

Resistncia O CMV pode tornar-se resistente ao ganciclovir por: o Reduo da fosforilao intracelular do ganciclovir atravs de mutaes na fosfotransferase viral o Mutaes na DNA polimerase. As resistncias tm sido associadas principalmente falta de fosforilao mas por vezes, tambm podem ser devidas unicamente a uma mutao na DNA polimerase. Mutaes na fosfotransferase e na polimerase so responsveis por resistncia cruzada ao cidofovir e por vezes tambm ao foscarnet. O ganciclovir tambm muito menos activo contra HSV deficiente em timidina cinase resistente ao aciclovir.

Farmacocintica Ganciclovir tem baixa biodisponibilidade oral. Administrado sob a forma de pr-frmaco valganciclovir que bem absorvido e rapidamente hidrolisado, o ganciclovir apresenta uma biodisponibilidade muito maior.

10

Na administrao de valganciclovir com alimentos, a biodisponibilidade aumenta cerca de 25%. Pode ser administrado via oral ou IV. Mais de 90% do ganciclovir eliminado inalterado na urina (filtrao glomerular + secreo tubular). O tempo de semi-vida aumenta em casos de insuficincia renal.

Efeitos adversos Mielossupresso o principal efeito adverso limita a dose. Neuropenia. Trombocitopenia. Cefaleia e distrbios GI associados ao valganciclovir oral.

Interaces farmacolgicas Zidovudina e outros citotxicos aumentam risco de mielossupresso. Agentes nefrotxicos comprometem excreo. Probenecid (e possivelmente aciclovir) reduzem depurao renal. Zalcitabina aumenta exposio oral.

Usos teraputicos Efectivo no tratamento e na supresso crnica de retinite por CMV em imunocomprometidos, e na profilaxia de CMV em doentes transplantados. As injeces intravtreas tm sido utilizadas em alguns doentes e os implantes intraoculares de libertao prolongada so mais efectivos que a administrao sistmica na supresso da progresso da retinite. No efectivo em monoterapia em doentes que receberam transplante de medula ssea e com pneumonia por CMV. Por isso, combinado com imunoglobulina intravenosa ou imunoglobulina CMV. Na doena avanada por HIV, o ganciclovir oral poder reduzir o risco de doena por CMV e possivelmente, a mortalidade naqueles que no esto a receber didanosina. Sob a forma de gel oftlmico efectivo no tratamento de queratite por HSV. Por via oral reduz os nveis de DNA de HBV e de aminotransferases na hepatite B crnica.

11

Foscarnet O foscarnet (fosfonoformato trissdico) um anlogo do pirofosfato inorgnico que inibe todos os herpesvrus e o HIV.

Mecanismo de aco e resistncia Inibe a sntese de cidos nucletidos virais atravs da sua interaco directa com a DNA polimerase do herpesvrus ou a transcriptase reversa do HIV. lentamente captado pelas clulas e ao contrrio de nucleosdeos antivirais, o foscarnet no sofre metabolismo intracelular. Bloqueia reversivelmente o local de ligao do pirofosfato da polimerase viral de forma no-competitiva e inibe a clivagem do pirofosfato a partir dos trifosfatos de desoxinucleotdeos. Os seus efeitos inibitrios so cerca de 100x maiores contra a DNA polimerase do herpesvirus do que contra a DNA polimerase celular.

Absoro, distribuio e eliminao Tem baixa biodisponibilidade oral. Os nveis no vtreo aproximam-se daqueles observados no plasma e os nveis no LCR atingem em mdia 66% daqueles no plasma no estado de equilbrio dinmico. Mais de 80% excretado na forma inalterada na urina por flitrao glomerular e, provavelmente, por secreo tubular. A eliminao plasmtica complexa e t1/2 de eliminao que atinge em mdia 3-4 dias. O armazenamento do frmaco no osso, com libertao gradual, responsvel pelo destino de 10-20% de uma dose administrada

Efeitos adversos Os principais efeitos adversos so a nefrotoxicidade e a hipocalcemia. Foi descrita a ocorrncia de necrose tubular aguda, glomerulopatia por cristais, diabetes inspido nefrognico e nefrite intersticial. A sobrecarga com soluo salina pode reduzir o risco de nefrotoxicidade.

12

O foscarnet altamente ionizado a pH fisiolgico, e a ocorrncia de anormalidades metablicas muito comum, incluindo aumento ou diminuio do Ca2+ e do fosfato, hipomagnesemia e hipocalcemia. Os efeitos colaterais do SNC incluem cefaleia em cerca de dos pacientes, tremor, irritabilidade, convulses e alucinaes. Outros dos efeitos colaterais so exantema generalizado, febre, nuseas, vmitos, anemia, leucopenia, anormalidades nos testes da funo heptica, alteraes electrocardiogrficas, tromboflebite e ulceraes genitais dolorosas. Por administrao tpica, pode causar irritao local e ulcerao, enquanto que o foscarnet oral pode provocar distrbios no tracto gastrointestinal. Estudos pr-clnicos realizados indicam que em altas concentraes o foscarnet mutagnico e pode causar anormalidades nos dentes e esqueleto em animais de laboratrio em desenvolvimento. A sua segurana durante a gravidez e na pediatria ainda no clara.

Usos teraputicos O foscarnet intravenoso mostra-se eficaz no tratamento da retinite por CMV, incluindo infeces resistentes ao ganciclovir, e das infeces por HSV e ZVZ resistentes ao aciclovir. pouco solvel em solues aquosas e exige grandes volumes para a sua administrao. Tem actividade anti-HIV intrnseca. Tem grandes efeitos colaterais. A combinao de foscarnet e ganciclovir mais eficaz que qualquer um dos frmacos isoladamente na retinite refractria. O foscarnet mostra-se benfico em outras doenas por CMV em pacientes com SIDA ou submetidos a transplante, porm ineficaz como frmaco isolado no tratamento da pneumonia por CMV em pacientes submetidos a transplante de medula ssea. Em infeces causadas por CMV, reduz o risco de sacorma de Kaposi em pacientes infectados por HIV. Surgiram alguns isolados clnicos de herpesvrus que se revelaram resistentes ao foscarnet, o que pode estar associado a uma resposta clnica precria ao tratamento com foscarnet.

13

Amantadina e RimantadinaEstrutura qumica e actividade antiviral: A amantadina (cloridrato de 1-adamantanamina) e o seu derivado -metil rimantadina (cloridrato de -metil-1-adamantanometilamina) so aminas tricclicas de configurao singular. As estruturas destes dois agentes so as seguintes:

Rimantadina

Mecanismos de aco e resistncia: A amantadina e rimantadina compartilham 2 mecanismos de aco antiviral. Inibem uma etapa inicial da replicao viral, a descapsidao do vrus. Eles ligam-se ao canal de ies formado pela protena transmembranar M2 no envelope. A ligao cria um bloqueio estrico que previne a activao da funo de transporte H+ do canal Para algumas espcies, exercem um efeito sobre uma etapa posterior da montagem viral, provavelmente mediada por uma alterao no processamento da hemaglutinina. Ao interferir na funo da protena M2, os frmacos inibem a dissociao mediada por cido do complexo ribonucleoprotico no inicio da replicao e potencializam alteraes induzidas pelo pH cido na configurao da hemaglutinina durante o seu transporte intracelular numa fase posterior da replicao.

Resistncia: As variantes resistentes so raras: a resistncia est associada a alteraes de um nucleotdeo da protena M2. A amantadina e a rimantadina compartilham sensibilidade e resistncia cruzada.

Absoro, distribuio e eliminao: A amantadina e rimantadina so bem absorvidas aps administrao oral Possuem volumes muito grandes de distribuio Os nveis salivares e da secreo nasal de amantadina aproximam-se daqueles observados no soro 14

A amantadina excretada no leite materno A amantadina excretada em grande parte na forma no metabolizada na urina por filtrao glomerular e provavelmente secreo tubular O t1/2 plasmtico de cerca de 12-18h em adultos jovens Em contrapartida, a rimantadina extensamente metabolizada por hidroxilao, conjugao e glucuronidao antes da sua excreo renal. Aps administrao oral, o t1/2 de eliminao plasmtica da rimantadina atinge-se em mdia 24-36h e 60-90% so excretados na urina sob a forma de metabolitos A depurao renal da rimantadina inalterada assemelha-se da creatinina

Efeitos adversos: Os efeitos colaterais mais comuns relacionados com amantadina e a rimantadina consistem em queixas GI e do SNC de pouca importncia, relacionadas com a dose. Incluem: o Nervosismo o Tontura o Dificuldade de concentrao o Insnia o Perda de apetite o Nuseas Os efeitos colaterais no SNC so menos significativamente menos frequentes com a rimantadina do que com a amantadina As concentraes plasmticas de amantadina tm sido associadas a reaces neurotxicas graves, incluindo delrio, alucinaes, convulses ou coma e arritmias cardacas. Podem ocorrer exacerbaes de distrbios com o uso da amantadina e, possivelmente, da rimantadina. A amantadina teratognica em animais e a segurana de ambos os frmacos durante a gravidez ainda no foi estabelecida Os efeitos neurotxicos da amantadina parecem aumentar com a ingesto concomitante de anti-histamnicos e de psicotrpicos ou anticolinrgicos, especialmente em idosos.

15

Usos teraputicos: Ambos os frmacos mostram-se eficazes na preveno e no tratamento das infeces pelo vrus influenza A A profilaxia sazonal constitui uma alternativa em doentes de alto risco, quando a vacina contra a influenza no pode ser administrada ou pode ser ineficaz (ex: imunocomprometidos) A profilaxia deve ser iniciada to logo se identifique influenza na comunidade ou na regio e deve ser mantida durante todo o perodo de risco (em geral 4-8 semanas), devido perda dos efeitos protectores vrios dias aps a interrupo do frmaco Na doena por influenza A sem complicaes de adultos, o tratamento precoce com os referidos frmacos reduz a durao da febre e as queixas sistmicas em 1-2 dias, acelera a recuperao funcional e algumas vezes diminui a durao da eliminao do vrus A dose e a durao ideais da terapia ainda no foram estabelecidas em crianas para nenhum dos frmacos As variantes resistentes tambm surgem comummente quando a amantadina ou a rimantadina so utilizados no tratamento da influenza nos doentes imunocomprometidos A amantadina e a rimantadina tm sido utilizadas isoladamente ou em combinao com interferes e outros agentes no tratamento da hepatite C crnica, com resultados inconsistentes at o momento.

16

Oseltamivir (Tamiflu)Qumica e actividade antiviral Carboxilato de oseltamivir Anlogo do estado de transio do cido silico. Potente inibidor selectivo das neuroaminidases dos vrus da influenza tipo A e B (inclusive os vrus da influenza A resistentes amantadina e rimantadina). O fosfato de oseltamivir um pr-frmaco ster etil que carece de actividade antiviral.

Mecanismo de aco Normalmente, a neuraminidase viral da influenza cliva resduos de cido silico terminais e destri os receptores reconhecidos pela hemaglutinina viral presentes na superfcie celular. Esta aco enzimtica indispensvel para a libertao dos vrus das clulas infectadas. A interaco do carboxilato de oseltamivir com a neuroaminidase provoca uma alterao configuracional do local activo da enzima inibindo a sua actividade. A inibio da neuroaminidase resulta na agregao viral na superfcie celular e reduo da disseminao do vrus no tracto respiratrio.

Resistncias Ao carboxilato de oseltamivir por mutaes na hemaglutinina e/ou neuraminidase (no foram encontradas at ao momento resistncias no vrus da influenza do tipo B)

Farmacocintica Fosfato de oseltamivir (pr-frmaco inactivo) absoro rpida por via oral e clivado por esterases no TGI ou fgado at ao carboxilato (activo) Biodisponibilidade oral de 80% no reduzida pelo alimento, o qual reduz o risco de intolerncia gastrointestinal. Ligam-se fracamente s protenas. Por administrao oral: 17

o T do fosfato de oseltamivir = 1-3h o T do carboxilato de oseltamivir = 6-10h Tanto o pr-frmaco como o metabolito activo so eliminados na forma inalterada por via renal atravs de secreo tubular (aninica). Probenecide aumenta 2 vezes a meia-vida plasmtica do carboxilato.

Efeitos adversos Efeitos no TGI Nuseas, desconforto abdominal e vmitos, por irritao local. (efeitos que podem ser evitados ao se administrar o frmaco com alimentos). Cefaleias quando profilaxia em indivduos idosos. Em doses altas causam mineralizao tubular renal e parto tardio em Ratos

Uso Clnico Eficaz no tratamento e na preveno da influenza O tratamento de adultos sadios ou de crianas entre 1 e 12 anos de idade.

18

InterferesClassificao e actividade antiviral Tm actividades antivirais e imunomodeladoras e anti-proliferativa So sintetizados pela clula do hospedeiro em resposta a vrios indutores e estimula um estado antiviral nas clulas Existem trs classes principais de interferes humanos: alfa, beta e gama. IFN- e IFN- so produzidos por quase todas as clulas em resposta infeco viral e uma variedade de outros estmulos. Produo de IFN- restrita aos linfcitos T e clulas natural killer, respondendo aos estmulos antignicos, mitgenos e citocinas especficas. IFN- e IFN- tm aces antivirais e antiproliferativas; estimulam a actividade citotxica dos linfcitos, clulas natural killer e macrfagos, e provocam up-regulao do complexo principal de histocompatibilidade da classe I (MHC). IFN- tem menos actividade antiviral, mas tem efeitos imunomoduladores mais potentes. A maioria dos vrus animais so inibidos por IFNs, embora os vrus de DNA serem relativamente insensveis.

Mecanismo de aco Aps a ligao a receptores celulares especficos, os IFNs activam a via JAK-STAT e estimulam a transcrio de genes especficos, levando sntese de> 24 protenas que contribuem para a resistncia viral em diferentes estdios de infeco viral (Figura 49-3). Para muitos vrus, o principal efeito a inibio da sntese proteica. As protenas induzidas por IFN incluem a 2'-5'-oligoadenilato [2-5 (A)] sintetase e uma protena cinase, uma das quais pode inibir a sntese de protenas na presena de RNA de cadeia dupla. A protena cinase fosforila selectivamente e inactiva o factor de iniciao eucaritico 2 (eIF-2). Certos vrus contrariam os efeitos do IFN ao bloquear a produo ou actividade de determinadas protenas induzidas pelo IFN. Por exemplo, a resistncia ao IFN no HCV atribuda inibio da protena cinase induzida pelo IFN. IFNs tambm podem modificar a resposta imunolgica A expresso de antignios MHC induzida pelo IFN pode aumentar os efeitos ltica de linfcitos T citotxicos.

19

FIGURA 49-3. Actividade antiviral mediada pelo interfero ocorre atravs de vrios mecanismos. A ligao do IFN a molculas receptoras especficas da superfcie das clulas sinaliza a clula para produzir uma srie de protenas antivirais. So mostrados os estgios de replicao viral que so inibidos por vrias protenas antivirais induzidas pelo IFN. A maioria destes actuam na inibio da traduo de protenas virais (mecanismo 2), mas outras etapas da replicao viral tambm so afectadas (mecanismos 1, 3 e 4). Os papis desses mecanismos nas outras aces de IFNs esto em estudo. IFN= interfero; mRNA = RNA mensageiro; Mx = protena especfica celular; tRNA = RNA de transferncia; RNase L = endoribonuclease latente celular; 2'5'A = 2'-5'-oligoadenylates; eIF-2a = factor de iniciao da sntese de protenas.

Absoro, distribuio e eliminao Aps injeco intramuscular ou subcutnea de IFN-, absoro >80% Injeces subcutneas de IFN- resultam em nveis plasmticos negligenciveis, apesar de poder ocorrer o aumento dos nveis de 2-5(A) sintetase. Aps administrao sistmica, so detectados baixos nveis de IFN nas secrees respiratrias, no LCR, olho e crebro Devido ao facto de os IFNs produzirem efeitos celulares a longo prazo, as suas actividades so pobremente previstas por medies farmacocinticas usuais Aps dosagem intravenosa, a clearence do IFN do plasma ocorre de uma forma complexa. Com a dosagem subcutnea ou intramuscular, o t1/2 de eliminao do IFN- de 3-8h, devido distribuio pelos tecidos, recaptao celular e ao catabolismo no rim e no fgado Nveis negligenciveis so excretados na urina A ligao do IFN a molculas de polietilenoglicol retarda a absoro, diminui a clearence e providencia uma concentrao srica maior e mais prolongada permite dose uma vez por semana 20

Efeitos adversos Toxicidade do IFN sistmico: mielossupresso, neurotoxicidade, desordens auto-imunes (ex. tiroidite) e raramente efeitos cardiovasculares com hipotenso Tambm pode ocorrer elevao nas enzimas hepticas e dos triglicridos, alopcia, proteinria e azotemia, nefrite intestinal, formao de auto-anticorpos e pneumonia IFNs reduzem o metabolismo de vrios frmacos pelos CYPs hepticos

21

LamivudinaQumica e Actividade Antiviral Faz parte do grupo dos anlogos dos nuclesidos o que significa que fosforilada pelas enzimas celulares do hospedeiro para dar origem ao derivado 5-trifosfato. Esta poro compete com os substratos trifosfatos celulares equivalentes do hospedeiro usados para a sntese de DNA pr-viral pela transcriptase reversa (DNA polimerase viral dependente de RNA). Eventualmente, a incorporao da poro 5-trifosfato na cadeia viral de DNA em crescimento resulta na terminao da cadeia. A -DNA polimerase dos mamferos bastante resistente a este efeito mas, no entanto, a -DNA polImerase das mitocndrias do hospedeiro bastante sensvel a este composto, o que poder estar na base de alguns efeitos indesejveis. A lamivudina um enantimero (-) sinttico, anlogo da didesoxicidina. Trata-se de um anlogo nuclesido da citosina activo no tratamento do HIV-1 e HIV-2, mas possui, alm disso, um potente efeito inibidor sobre o vrus da hepatite B (VHB).

Mecanismo de aco Actua tanto pela inibio competitiva da transcriptase reversa como finalizador da cadeia de DNA viral, ao ser incorporado no DNA viral sintetizado. o A falta do grupo 3-OH no anlogo do nuclesido incorporado na cadeia previne a formao da ligao 5-3 fosfodister essencial para o elongamento da cadeia de DNA e, consequentemente, a formao do DNA viral interrompida. 22

o

As enzimas celulares convertem a lamivudina no trifosfato, que inibe competitivamente a DNA polimerase do VHB e provoca interrupo da cadeia

Metaboliza-se intracelularmente sua forma activa (3TC-trifosfato). Entra na clula por difuso passiva, onde convertida a monofosfato pela desoxicitidina cinase e sofre ento mais 2 fosforilaes (monofosfato cinase e difosfato cinase) para dar origem lamivudina 5 trifosfato, que corresponde ao anabolito activo. O trifosfato intracelular actua como um inibidor competitivo da transcriptase reversa e incorporado no DNA do HIV de forma a causa a terminao da cadeia. A lamivudina mais eficazmente fosforilada em clulas em repouso, o que explica a sua potncia reduzida nas clulas mononucleares primrias no sangue perifrico comparando com linhas celulares. Possui pouca afinidade para as polimerases humanas, o que explica a sua toxicidade baixa

Farmacocintica Tem boa absoro oral (maior que 80%) e no afectada pela presena de alimentos. Administrado por via oral A vida intracelular da lamivudina 5-trifosfato de 12 a 18 horas sendo que o frmaco est aprovado para ser administrado em doses nicas dirias; Excretada principalmente sobre a sua forma inalterada na urina; Recomenda-se ajustamento de doses em pacientes com baixa clearence de creatinina; No se liga significativamente s protenas plasmticas; Atravessa livremente a placenta para a circulao fetal; Praticamente no atravessa a BHE; Tem um baixo grau de metabolismo heptico (5-10%); t1/2 intracelular = 17-19h, nas clulas infectadas pelo HBV O seu uso em monoterapia desaconselhado devido ao rpido aparecimento de resistncia

Reaces adversas e interaces No tem efeitos txicos significativos (um dos frmacos anti-retrovirais menos txicos). Por vezes, (mas raramente) foram descritas neuropatias perifricas, pancreatites, anemia, neutropenia e trombopenia em doses mais elevadas do que o recomendado Pode alterar as transaminases, a amilase e a lipase. Foram tambm descritas cefaleias, nuseas, mal-estar abdominal, erupes, etc.

23

Recomenda-se precauo com o uso de frmacos que interferem com a sua eliminao renal; Inibe a fosforilao intracelular do anlogo de citosina zalcitabina; Possui actividade sinrgica com a maioria dos outros anlogos nuclesidos in vitro; Trimetoprim+sulfametoxazole aumenta os nveis plasmticos presumivelmente atravs da inibio da secreo tubular da lamivudina,

Indicaes teraputicas um frmaco muito usado em terapia combinada do HIV, pelo efeito sinrgico. Normalmente prescrito em combinao com a zidovudina ou como um agente alternativo a este Em insuficientes renais, a dose deve ser ajustada A lamividina nica neste grupo de frmacos pela sua capacidade em produzir redues mantidas no DNA do vrus da hepatite B em doentes com hepatite B crnica

24

RibavirinaQumica e actividade antiviral um anlogo do nuclesido purina com uma base modificada e um acar D-ribose A ribavirina inibe a replicao de uma ampla gama de vrus de RNA e de DNA, incluindo ortomixovrus, paramixovrus, arenavrus, buniavrus, flavivrus, herpesvrus, adenovrus, poxvrus e retrovrus As suas concentraes teraputicas inibem reversivelmente a sntese macromolecular e a proliferao de clulas no infectadas, suprime as respostas de linfcitos e altera os perfis de citocinas.

Mecanismo de aco e resistncia No est totalmente estabelecido, porm est relacionado com uma alterao dos reservatrios de nucletidos celulares e a inibio da sntese de RNA mensageiro viral A fosforilao intracelular aos derivados mono, di e trifosfato mediada por enzimas da clula hospedeira Tanto nas clulas no-infectadas como nas infectadas por RSV (vrus sinsicial respiratrio), o derivado predominante o trifosfato O monofosfato de ribavirina inibe competitivamente a ionosina 5-fosfato desidrogenase celular e interfere com a sntese do trifosfato de guanosina (GTP) e, portanto, na sntese de cidos nucleicos em geral O trifosfato de ribavirina tambm inibe competitivamente o capeamento (capping) dependente de GTP da posio 5do RNA mensageiro viral* e, especificamente, a actividade da transcriptase do vrus influenzae A ribavirina parece ter mltiplos locais de aco, e alguns deles podem potencializar outros (ex. a inibio da sntese de GTP pode levar inibio de enzimas dependentes de GTP); O aparecimento de resistncia viral ribavirina no foi documentado, embora existem clulas que no fosforilam o frmaco s suas formas activas

25

Absoro, distribuio e eliminao A ribavirina activamente captada por transportadores de nucleosdeos gastrointestinais localizados na parte proximal do intestino delgado Biodisponibilidade oral mdia (cerca de 50%) Ocorre acumulao extensa no plasma Os alimentos aumentam significativamente os nveis plasmticos, de modo que a ingesto do frmaco com alimentos pode ser til O volume aparente de distribuio grande, devido captao da ribavirina nas clulas Com a administrao na forma de aerossol, os nveis nas secrees respiratrias so muito altos; A ligao s protenas plasmticas insignificante O trifosfato de ribavirina concentra-se nos eritrcitos A sua eliminao complexa: ocorre metabolismo heptico e excreo renal O metabolismo heptico envolve desribosilao e hidrlise, produzindo uma triasol carboxamida Deve ser administrada com cuidado a pacientes com nveis baixos de clearance de creatinina.

Efeitos adversos Na forma de aerossol pode causar irritao conjuntival discreta, exantema, sibilos transitrios e deteriorao reversvel ocasional da funo pulmonar As tcnicas para reduzir a exposio ambiental dos profissionais de sade so importantes A ribavirina sistmica causa anemia reversvel relacionada com a dose, devido a hemlise extravascular e supresso da medula ssea So observados aumentos associados nas contagens de reticulcitos e nas concentraes sricas de bilirrubina, ferro e cido rico Os nveis elevados de trifosfato de ribavirina podem causar leso oxidativa das membranas, resultando em eritrofagocitose pelo sistema reticuloendotelial A infuso intravenosa na forma de blus pode causar calafrios A ribavirina por via oral aumenta o risco de fadiga, tosse, exantema, prurido, nuseas, depresso, insnias, dispneia, depresso e particularmente anemia Estudos pr-clnicos indicam que a ribavirina teratognica, embriotxica, oncognica e, possivelmente, gonadotxica Mulheres grvidas no devem cuidar directamente de pacientes que fazem uso de ribavirina na forma de aerossol A ribavirina inibe a fosforilao e a actividade antiviral dos inibidores nucleosdicos de pirimidina da transcriptase reversa do HIV, porm aumenta a actividade dos inibidores nucleosdicos de purina da transcriptase reversa in vitro

26

Usos teraputicos Em aerossol foi aprovado para o tratamento da bronquiolite e da pneumonia por RSV em crianas hospitalizadas Lactantes e crianas de pouca idade com alto risco de doena grave por RSV e aqueles hospitalizados com doena grave podem ser considerados para tratamento A ribavirina oral em combinao com interfero injectvel, mostra-se eficaz no tratamento de hepatite C crnica A terapia combinada tem sido utilizada no tratamento da infeco recorrente pelo HCV aps transplante de fgado A ribavirina intravenosa e/ou na forma de aerossol tem sido algumas vezes usada no tratamento da infeco grave pelo vrus da influenza, bem como no tratamento de doentes imunossuprimidos com infeces causadas por adenovrus, vacnia, vrus da parainfluenza ou vrus do sarampo A ribavirina na forma de aerossol est associada a uma reduo da durao da febre; todavia, no foram observados outros efeitos clnicos ou antivirais nas infeces pelo vrus da influenza em crianas hospitalizadas Por via intravenosa diminui a taxa de mortalidade na febre Lassa e tem sido utilizada no tratamento de outras febres hemorrgicas relacionadas com adenovrus.

27