Probioticos Cochrane Diarrea

Probióticos para el tratamiento de la diarrea infecciosa

Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6

RESULTADOS.............................................................................................................................................................6

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................9

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................10

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................10

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................10

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................10

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................11

TABLAS......................................................................................................................................................................15

Characteristics of included studies.....................................................................................................................15

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................27

Table 01 Assessment of methodological quality.................................................................................................28

Table 02 Summary of study design factors relevant to pooling data...................................................................30

CARÁTULA................................................................................................................................................................34

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................36

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................39

01 Probiótico versus control................................................................................................................................39

01 Diarrea de tres o más días de duración..................................................................................................39

02 Diarrea de cuatro días de duración o más..............................................................................................40

03 Duración media de la diarrea (horas).....................................................................................................41

04 Media de la frecuencia de deposiciones durante el día 2.......................................................................42


02 Análisis de sensibilidad; diarrea de tres o más días de duración..................................................................44

01 Generación de la secuencia de asignación............................................................................................44

02 Ocultamiento de la asignación ..............................................................................................................45

03 Cegamiento............................................................................................................................................46

04 Seguimiento............................................................................................................................................47

03 Análisis de sensibilidad: diarrea de cuatro días de duración o más .............................................................48



03 Cegamiento............................................................................................................................................50

04 Seguimiento............................................................................................................................................51

Probióticos para el tratamiento de la diarrea infecciosa i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

04 Análisis de sensibilidad; duración media de la diarrea (horas)......................................................................52



03 Cegamiento............................................................................................................................................54

04 Seguimiento............................................................................................................................................55

05 Niños con diarrea por rotavirus......................................................................................................................55


06 Estrato de mortalidad de niños y adultos en los países donde se realizaron los ensayos (niños / adultos)..56

01 Diarrea de tres o más días de duración..................................................................................................56

02 Diarrea de cuatro o más días de duración..............................................................................................57




07 Edad de los participantes..............................................................................................................................60

01 Diarrea de tres días de duración o más .................................................................................................60

02 Diarrea de cuatro o más días de duración..............................................................................................61



ÍNDICE DE MATERIAS

ii Probióticos para el tratamiento de la diarrea infecciosa



Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF

Esta revisión debería citarse como:Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF. Probióticos para el tratamiento de la diarrea infecciosa (Revisión Cochranetraducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 20 de diciembre de 2003Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de junio de 2003

RESUMEN

AntecedentesLos probióticos son preparados de células microbianas o componentes de células microbianas que tienen un efecto beneficiosoen la salud y el bienestar del huésped. Los probióticos podrían resultar una intervención segura para reducir la duración y lagravedad de la diarrea infecciosa aguda.

ObjetivosEvaluar los efectos de los probióticos en la diarrea infecciosa comprobada o supuesta.

Estrategia de búsquedaSe realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious DiseasesGroup) (diciembre de 2002), el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (en la CochraneLibrary Número 4, 2002), MEDLINE (desde 1966 hasta 2002), EMBASE (desde 1988 hasta 2002) y las listas de referencias delos estudios y las revisiones. También se estableció contacto con organizaciones e investigadores vinculados al tema, y compañíasfarmacéuticas que fabrican agentes probióticos.

Criterios de selecciónEnsayos controlados aleatorios que comparan un agente probiótico específico con el placebo, o ningún probiótico en las personascon diarrea aguda, probada o supuestamente causada por un agente infeccioso.

Recopilación y análisis de datosDos revisores evaluaron independientemente la calidad de los ensayos y extrajeron los datos.

Resultados principalesVeintitrés estudios cumplieron con los criterios de inclusión con un total de 1917 participantes, principalmente de países contasas bajas de mortalidad general. Los ensayos variaron con relación a los probióticos evaluados, la dosificación, la calidadmetodológica y las definiciones para la diarrea y los resultados.

Los probióticos redujeron el riesgo de diarrea a los tres días (riesgo relativo 0,66; intervalo de confianza del 95%: 0,55 a 0,77;modelo de efectos aleatorios; 15 estudios) y la duración media de la diarrea a 30,48 horas (intervalo de confianza del 95%: 18,51a42,46 horas; modelo de efectos aleatorios, 12 estudios). El análisis de subgrupos según los probióticos estudiados, la diarrea porrotavirus, las tasas de mortalidad nacionales y la edad de los participantes no dieron plena cuenta de la heterogeneidad.

Conclusiones de los autoresLos probióticos parecen ser un complemento útil del tratamiento de rehidratación para la diarrea infecciosa aguda en adultos yniños. Se necesitan más investigaciones para informar el uso de determinados regímenes probióticos en grupos específicos depacientes.

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ANTECEDENTES

DefinitionSegún la Organización Mundial de la Salud (OMS) la diarrease define como tres o más deposiciones flojas o líquidas (queadoptan la forma del recipiente) en un período de 24 horas. Ladiarrea es aguda si la enfermedad comenzó menos de 14 díasantes, y persistente si el episodio lleva 14 días de duración omás (Anonymous 1988). Los recién nacidos normalesalimentados exclusivamente mediante la lactancia puedenevacuar deposiciones flojas y "pastosas" con frecuencia. Eneste grupo, la definición se basa generalmente en lo que lamadre considera como diarrea (WHO 1990). La diarreainfecciosa es un episodio de diarrea causado por un agenteinfeccioso.

Incidencia y mortalidadLa diarrea infecciosa se presenta con mucha más frecuencia enlos países en vías de desarrollo que en los países industrializados(Guerrant 1990). Las tasas de episodios en los países en víasde desarrollo son habitualmente de 6 a 12 por niño por año, encomparación con 2 en los EE.UU. (Savarino 1993). En lospaíses en vías de desarrollo, se registra una mayor mortalidadentre los niños menores de cinco años, y cada año se producenentre 2,4 y 3,3 millones de muertes por esta causa (Bern 1992).En los países industrializados, se registra una mayor mortalidaden los ancianos (Savarino 1993).

CausasExisten muchos agentes infecciosos que causan diarrea. En todoel mundo, el rotavirus es la causa más común de diarrea gravey de mortalidad por diarrea en los niños (Cunliffe 1998). Otrosagentes patógenos virales importantes son los adenovirus y losenterovirus. Algunas de las bacterias patógenas más importantesson: las enterotoxígenas Escherichia coli, Salmonella, Shigella,Yersinia, Campylobacter, y Vibrio cholera. Las principalescausas parasitarias de la diarrea son Cryptosporidium y Giardia.Un estudio etiológico en niños pequeños atendidos en hospitalesen China, India, México, Birmania y Pakistán reveló que lasespecies rotavirus, E. coli enterotoxígenas y Shigella eran losagentes patógenos más comúnmente aislados (Huilan 1991).La diarrea aguda es frecuente entre los viajeros, que suelenpresentar E. coli enterotoxígena (Black 1986). En la práctica,la mayoría de los episodios de diarrea aguda que se suponencausados por un agente infeccioso, son tratados sin haberseidentificado el agente causal. Las causas principales de la diarreainfecciosa aguda varían de acuerdo a los factores locales, comola disponibilidad de agua potable y las condiciones desalubridad. Al contrario de la diarrea infecciosa aguda, lainfección es probablemente sólo uno de varios factores quecontribuyen a la patogenia de la diarrea persistente(Walker-Smith 1993).

TratamientoEl objetivo del tratamiento es prevenir o revertir ladeshidratación, acortar la duración de la enfermedad y reducirel período durante el cual la persona puede infectar a otras. Las

opciones de tratamiento disponibles son las soluciones derehidratación oral, los antibióticos y los agentes supresores dela motilidad intestinal, como la loperamida, la codeína y losprobióticos. Esta revisión considera únicamente el uso de losprobióticos.

ProbióticosLos probióticos se han definido como preparados de célulasmicrobianas o componentes de células microbianas, que tienenun efecto beneficioso en la salud y el bienestar del huésped(Salminen 1999). La fermentación de los alimentos para mejorarsu sabor y valor nutricional es una práctica antigua ygeneralizada. Algunos probióticos muy conocidos son lasbacterias acidolácticas y la levadura Saccharomyces (Naidu1999). La taxonomía de las bacterias acidolácticas dependiótradicionalmente de las características fenotípicas. Las técnicasmoleculares modernas han demostrado que esta taxonomía noresulta fiable, y actualmente se recomienda realizar una"taxonomía polifacética" que utilice técnicas fenotípicas ymoleculares (Klein 1998). Incluso las cepas de probióticosestrechamente relacionadas pueden tener diferentes efectosclínicos, y la Organización de las Naciones Unidas para laAgricultura y la Alimentación (FAO) y el comité deasesoramiento experto de la OMS, destacaron el hecho de queno se puede presuponer que los efectos beneficiosos observadoscon una cepa se observarán con otras cepas (FAO/WHO 2001).Esto implica que es necesario realizar una identificación fiablede los microorganismos al nivel de la cepa para los estudiosclínicos.

El motivo por el cual se utilizan los probióticos para la diarreainfecciosa es que actúan contra los agentes enteropatógenos,porque compiten por la obtención de nutrientes y lugares deunión disponibles, acidifican los contenidos intestinales,producen una variedad de productos químicos y aumentan lasrespuestas inmunitarias específicas y no específicas (Gismondo1999; Goldin 1998; Vanderhoof 1998). No se han sugeridoefectos adversos graves de los probióticos en las personas sanas,pero se han informado infecciones en las personas con deteriorodel sistema inmunitario (Hata 1988; Piarroux 1999; Salminen1998; Saxelin 1996; Sussman 1986).

Se han publicado dos revisiones sistemáticas de los probióticosen la diarrea aguda. Szajewska 2001 incluyó únicamenteestudios publicados, con asignación aleatoria, de doble ciego,controlados con placebo, de la diarrea aguda de tres o más díasde duración en recién nacidos y niños. Se utilizó una puntuaciónpara evaluar la calidad metodológica. Se analizaron los efectosde todos los probióticos y de las cepas individuales. Se redujoa 0,40 el riesgo de diarrea de tres o más días de duración en elgrupo de probióticos, en comparación con el grupo de placebo(intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,28; 0,57; modelo deefectos aleatorios; ocho ensayos con 731 niños) y los probióticosredujeron la duración de la diarrea a 18,2 horas (IC del 95%:9,5; 26,9 horas, modelo de efectos aleatorios; ocho ensayos con773 niños). La heterogeneidad estadísticamente significativaen este resultado se resolvió cuando se excluyó un estudio que


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empleaba una mezcla de tres microorganismos probióticos.Lactobacillus El GG se consideró particularmente eficaz en ladiarrea por rotavirus.

El metanálisis realizado por Van Niel 2002 se limitó a losestudios de asignación aleatoria y cegamiento adecuados, dediversas cepas de lactobacilos en niños. Se excluyeron los niñosque habían recibido antibióticos recientemente. Los probióticosredujeron la duración de la diarrea a 0,7 días (IC del 95%: 0,3;1,2 días; siete estudios con 675 niños) y la frecuencia de ladiarrea al segundo día a 1,6 (IC del 95%: 0,7; 2,6; tres estudioscon 122 niños). La heterogeneidad de los resultados entre losestudios no permitió analizar los efectos de las cepasindividuales de lactobacilos.

Esta revisión procura maximizar el uso de los datos disponiblesmediante la inclusión de participantes de todas las edades,estudios inéditos y estudios sin cegamiento ("abiertos").Además, en lugar de utilizar una puntuación, los aspectosmetodológicos pertinentes de los ensayos se evaluaronindividualmente (Juni 1999). Estos consistieron en la generaciónde la secuencia de asignación, el ocultamiento de la asignación,el cegamiento y las pérdidas durante el seguimiento. Paramaximizar la relevancia de los resultados para la prácticaclínica, se incluyeron estudios en los cuales los participantescon diarrea infecciosa habían recibido antibióticos antes delreclutamiento.

OBJETIVOS

Evaluar los efectos de los probióticos en la diarrea infecciosacomprobada o supuesta.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios.

Tipos de participantes

Adultos y niños con diarrea aguda (duración < 14 días) probadao supuestamente causada por un agente infeccioso.

Excluidos: estudios de diarrea por otras causas comprobadas osupuestas (p.ej. diarrea inducida por los antibióticos) y estudiosde diarrea persistente.

Tipos de intervención

IntervenciónProbiótico específico e identificado.

Excluidos: yogur u otros alimentos fermentados en los cualesno se identificó un agente probiótico específico.

ControlesPlacebo o ningún probiótico.

Los grupos de intervención y control deben ser tratados demanera idéntica en lo que respecta a otros tratamientos yfármacos.

Tipos de medidas de resultado

Resultados primariosDiarrea de más de tres y más de cuatro días de duración.Duración de la diarrea.Frecuencia y volumen de las deposiciones.

SecundarioNecesidad de realizar una rehidratación intravenosa noprogramada después de la asignación al azar.Muertes.Cumplimiento.Eventos adversos tales como vómitos.Retiro del ensayo.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se intentó identificar todos los estudios pertinentesindependientemente del idioma o el estado de publicación(publicado, inédito, en prensa y en curso).

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del GrupoCochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane InfectiousDiseases Group's trials register) en diciembre de 2002 mediantelos términos de búsqueda: diarrhea/; diarr$(tw); diarhea(tw);probiotic(tw); Lactobacill$(tw); Lactococc$(tw);Bifidobacter$(tw); Enterococc$(tw); Streptococc$(tw);Saccharomyces(tw). Los detalles completos de los métodos delGrupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas y las búsquedasmanuales en las revistas están publicados en la CochraneLibrary, en la sección sobre los "Grupos Colaboradores deRevisión".

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane de EnsayosControlados (Cochrane Controlled Trials Register), publicadoen la Cochrane Library (Número 4, 2002) mediante los términosde búsqueda: diarrhea/; diarr$(tw); diarhea(tw); probiotic(tw);Lactobacill$(tw); Lactococc$(tw); Bifidobacter$(tw);Enterococc$(tw); Streptococc$(tw); Saccharomyces(tw).

Se efectuaron búsquedas en MEDLINE (desde 1966 hasta 2002)y EMBASE (desde 1988 hasta 2002) mediante la estrategia debúsqueda definida por la Colaboración Cochrane (Clarke 2003)y los siguientes términos de búsqueda: diarrhea/; diarr$(tw);diarhea(tw); probiotic(tw); Lactobacill$(tw); Lactococc$(tw);Bifidobacter$(tw); Enterococc$(tw); Streptococc$(tw);Saccharomyces(tw).

Se estableció contacto con las organizaciones y losinvestigadores vinculados al tema, y con las siguientescompañías farmacéuticas que elaboran agentes probióticos,para solicitar su asistencia en la identificación de ensayospublicados y datos inéditos adicionales: Biogaia Biologicals,Lund, Suecia; Nestle Foundation, Lausanne, Suiza; Probiotics


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International Ltd, Somerset, Reino Unido; Ross ProductsDivision of Abbott Laboratories, Ohio, EE.UU.; y Yakult,Londres, Reino Unido.

También se obtuvieron las revisiones existentes de este tema yse examinaron las citas de todos los ensayos identificadosmediante los métodos anteriormente mencionados.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los estudiosStephen Allen (SA) y Leonila Dans (LD) revisaron de formaindependiente los títulos de los documentos y, cuando estuvierondisponibles, los resúmenes generados mediante la búsquedapara identificar los estudios potencialmente pertinentes. Seseleccionaron todos los artículos que pudieran cumplir con loscriterios de inclusión identificados por cualquiera de los dosrevisores.

Evaluación de la calidad metodológicaDos revisores (Elizabeth Martinez, Germana Gregorio), cegadoscon respecto al origen de los documentos, evaluaron de formaindependiente la calidad metodológica de los estudiosidentificados según la generación de la secuencia de asignación,el ocultamiento de la asignación, el cegamiento y las pérdidasdurante el seguimiento; luego se registró esta información enun formulario estándar.

La generación de la secuencia de asignación se consideró:adecuada si los autores del estudio declararon haber utilizadoun método de generación de secuencias impredecibles, comouna tabla o lista de números aleatorios, o números aleatoriosgenerados por ordenador; incierta si el ensayo se describiócomo aleatorio pero no se proporcionó mayor información; oinadecuada cuando la asignación pudo estar vinculada alpronóstico y por consiguiente introducir sesgo de selección,por ejemplo la fecha de nacimiento o la fecha de ingreso alhospital.

El ocultamiento de la asignación se consideró: adecuado si nohubo forma de que los investigadores o los participantespudieran predecir la asignación a los grupos del estudio, porejemplo asignación al azar central o recipientes numerados eidénticos para los fármacos; incierto si los autores del estudiono describieron el método usado para realizar el ocultamiento;o inadecuado si usaron métodos como la alternancia, donde laasignación de los participantes pudiera predecirse.

El cegamiento se consideró: adecuado cuando los estudiosfueron de doble ciego, es decir que se utilizó un placebo idénticoy ni el investigador ni los participantes estuvieron al tanto delreclutamiento a los grupos de intervención o control; inciertocuando los autores del estudio no proporcionaron detalles; oabierto cuando no utilizaron cegamiento.

Las pérdidas durante el seguimiento se consideraron: adecuadascuando se presentaron los puntos finales del estudiocorrespondientes al 90% o más de los participantes inscriptos

al comienzo; inadecuadas cuando el seguimiento fue menorque este porcentaje; o inciertas cuando fue incierto el númerode participantes reclutados al comienzo del estudio o el númerode participantes que finalizó el estudio.

LD resolvió las discrepancias con respecto a la evaluación dela calidad metodológica.

Extracción de los datosSA y Brown Okoko obtuvieron de forma independiente losdatos mediante formularios estándar. Los ítems clave de losdatos fueron la etiología y duración de la diarrea, los detallesacerca del microorganismo probiótico, las características de losparticipantes (estado nutricional y de VIH), la ubicación (paísesclasificados según el estrato de mortalidad; OMS 2001) y lasmedidas de resultado enumeradas anteriormente.

Análisis de los datosSe combinaron los datos de los estudios que utilizaron medidasde resultado comparables. Para la duración de la diarrea y elnúmero de deposiciones por día de intervención, se obtuvo unaestimación combinada del efecto del tratamiento mediante elcálculo de la diferencia de medias ponderada. Para el númerode participantes con diarrea de tres o más días de duración, ode cuatro o más días de duración a partir del comienzo de laintervención, se calculó una estimación combinada del riesgorelativo (RR) entre los grupos con probióticos y sin probióticos.Se utilizó un modelo de efectos fijos o un modelo de efectosaleatorios, de acuerdo a la heterogeneidad en los resultadosentre los estudios evaluados mediante la prueba de ji cuadrado

(ji2).

Cuando se observó heterogeneidad estadísticamente significativaen los resultados entre los estudios, se realizaron análisis desensibilidad de acuerdo a cada uno de los cuatro parámetros dela calidad metodológica de los ensayos.

Se suponía que las diferencias entre los estudios en lo querespecta a los probióticos utilizados, los tipos de participantesy las causas principales de la diarrea producirían heterogeneidaden los resultados. Para tratar esta probable heterogeneidad, serealizaron los siguientes análisis de subgrupos.

• Tipo de probiótico.• Agentes patógenos diarreicos identificados (p.ej.

rotavirus).• Los antecedentes de la tasa de mortalidad (ensayos

clasificados según el estrato de mortalidad de niños yadultos en el país o los países donde se realizó el ensayo[OMS 2001] debido a las probables diferencias regionalesen cuanto a los principales agentes patógenos diarreicos,vinculadas a la disponibilidad de agua potable y lascondiciones de salubridad).

• Edad de los participantes.


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DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

La búsqueda en la literatura identificó 64 estudiospotencialmente relevantes. Veintitrés de estos estudioscumplieron con los criterios de inclusión, al tiempo que 35fueron excluidos (ver "Características de los estudiosexcluidos"). Hasta la fecha, no ha sido posible localizar losinformes de cuatro estudios potencialmente pertinentes, y seaguarda la traducción de un estudio (Taborska 1997) y elinforme de un estudio inédito (Salazar-Lindo).

Estado de la publicaciónDe los 23 estudios incluidos, 4 se publicaron en las décadas de1970 y 1980, 18 a partir de 1990 y 1 no se ha publicado.

Ubicación de los estudiosDos estudios se realizaron en países que, según la clasificaciónde la OMS, presentan una alta mortalidad de niños y adultos;cinco se realizaron en países con baja mortalidad de niños yadultos; y uno se realizó en un país con baja mortalidad infantily alta mortalidad de adultos (Shornikova 1997a); 14 seclasificaron como de muy baja mortalidad de niños y adultos;y un estudio multicéntrico combinó los datos correspondientesa países clasificados como de altas o muy bajas tasas demortalidad (Guandalini 2000).

Dieciséis estudios se realizaron en un único centro, cincoestudios reclutaron participantes provenientes de dos o máscentros en un mismo país, un estudio fue multicéntrico einternacional y en un estudio el número de centros dereclutamiento fue incierto (D'Apuzzo 1982).

ParticipantesLos 23 estudios incluidos reclutaron un total de 1917participantes. Se contó con 1449 recién nacidos o niños (edad< 18 años) divididos entre los grupos de probióticos (n = 740)y control (n = 709); y 352 adultos (edad = 18 años; 173 en elgrupo de probióticos y 179 en el grupo control). Bruno 1983incluyó participantes a partir de 14 años de edad y losparticipantes en Wunderlich 1989 presentaron un promedio deedad de 33 años (rango de edad no especificado); estos dosestudios equivalen a 58 participantes en cada uno de los gruposde probióticos y control.

Quince estudios reclutaron pacientes hospitalizados, tresreclutaron pacientes ambulatorios, y tres reclutaron ambos tiposde pacientes; en dos estudios no se aclara si los participantesfueron pacientes hospitalizados o ambulatorios (Cetina-Sauri1994; D'Apuzzo 1982).

Si bien todos los estudios reclutaron participantes con diarreaaguda, los criterios para la diarrea y para la duración de ladiarrea aguda variaron considerablemente entre los estudios(ver "Características de los estudios incluidos"). La definiciónmás frecuente para la diarrea fue tres o más deposiciones flojaso líquidas durante las últimas 24 horas (seis estudios); nueveestudios no especificaron la definición de diarrea. Los criteriosmás frecuentemente utilizados para la duración de la diarrea

aguda fueron diarrea de menos de cinco días (cuatro estudios)o menos de siete días (cinco estudios), pero los criterios variarondesde < 48 horas hasta < 14 días, al tiempo que ocho estudiosno especificaron la duración máxima de la diarrea.

Ningún estudio reclutó o excluyó específicamente a los viajeros,y tampoco identificó diarrea del viajero en alguno de susparticipantes. Ningún estudio reclutó específicamenteparticipantes con infección por VIH comprobada; ningún estudioespecificó la condición de VIH positivo como un criterio deexclusión, pero muchos excluyeron a los participantes conenfermedad crónica o inmunosupresión.

Dos estudios reclutaron específicamente niños desnutridos(Bhatnagar 1998; Raza 1995) y otros dos estudios incluyeronniños desnutridos (Pant 1996; Simakachorn 2000). Tres estudiosexcluyeron a los niños con desnutrición grave(Carague-Orendain; Oandasan 1999; Raza 1995), y uno excluyóa los niños con desnutrición moderada (Guarino 1997). Muchosestudios no formularon observaciones referidas específicamenteal estado nutricional pero excluyeron a los participantes conenfermedad subyacente grave o crónica.

El estado de hidratación de los participantes varióconsiderablemente entre los estudios. Tres estudios incluyeronrecién nacidos y niños con deshidratación grave (> 10%;Guandalini 2000; Pant 1996; Raza 1995); otros tres estudios selimitaron a los recién nacidos y los niños con deshidrataciónmoderada (5% a 10%) o leve (< 5%) (Boulloche 1994; Guarino1997; Simakachorn 2000); y cuatro estudios especificaron elgrado medio de deshidratación (Isolauri 1994; Shornikova1997a; Shornikova 1997b; Shornikova 1997c). Tres estudiosexcluyeron a los participantes con deshidratación moderada ograve (Buydens 1996; Cetina-Sauri 1994; Oandasan 1999). Enlos cuatro estudios que clasificaron a los recién nacidos y niñossegún el estado de hidratación, se reclutaron 82 sindeshidratación, 205 con deshidratación leve, 123 condeshidratación moderada y 29 con deshidratación grave(Guandalini 2000; Pant 1996; Raza 1995; Simakachorn 2000).

Diez estudios especificaron haber excluido a los participantescon deposiciones sanguinolentas o deposiciones excesivamentesanguinolentas, con inclusión de tres estudios que se limitarona los participantes con diarrea por rotavirus (Isolauri 1994;Shornikova 1997b; Sugita 1994). Cuatro estudios incluyeronparticipantes con deposiciones sanguinolentas. Nueve estudiosno especificaron haber excluido a los participantes condisentería. Cuatro estudios informaron resultados para elsubgrupo de niños con diarrea por rotavirus (Boulloche 1994;Guandalini 2000; Guarino 1997; Shornikova 1997a). Guandalini2000 informó resultados para el subgrupo de niños con diarreabacteriana, y Pant 1996 informó resultados para el subgrupo deniños con diarrea líquida no sanguinolenta.

IntervencionesSe estudiaron varios probióticos diferentes: todos fueron bacilosacidolácticos, excepto en dos estudios que probaron la levaduraSaccharomyces boulardii (Cetina-Sauri 1994; Hochter 1990).


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Dos estudios probaron una preparación con probióticos muertospor exposición al calor (Boulloche 1994; Simakachorn 2000).Pocos estudios proporcionaron detalles de identificaciónespecíficos más allá del nombre de la especie, por ejemplo laespecificación del número de recolección del cultivo, y pocosrealizaron análisis para confirmar la identidad o la viabilidaddel microorganismo. Hubo también una gran variación en cuantoa los regímenes de tratamiento de acuerdo al número demicroorganismos administrados, el momento adecuado de laintervención, los métodos de administración y la duración deltratamiento. Los probióticos se administraron a los participantesen forma directa o mezclados con una variedad de líquidos yalimentos. Si bien en algunos estudios se utilizó leche extraídade la madre para administrar los probióticos, dos estudiosexcluyeron a los recién nacidos en período de lactancia parareducir al mínimo la interrupción de la alimentación normal.

Dos estudios compararon el probiótico al tratamiento estándarsin un placebo (Guarino 1997; Isolauri 1994). Un estudioadministró un preparado para lactantes al grupo de comparación(Bhatnagar 1998). Los restantes 20 estudios utilizaron placebo.

ResultadosAdemás de las medidas de resultado identificadas a priori,también se obtuvieron datos sobre el número de participantescon diarrea de tres o más días de duración y de cuatro o másdías de duración después de la intervención. Estos resultadosse informaron con frecuencia y permitieron la inclusión devarios estudios que no informaron datos sobre los otrosresultados predefinidos.

Se observó una gran variación entre los estudios en cuanto a ladefinición de la resolución de la diarrea. Los criterios másfrecuentemente utilizados fueron la apariencia de la últimadeposición líquida (cinco estudios) o la primera deposiciónsólida (cuatro estudios). Varios estudios utilizaron diversascombinaciones de la consistencia y la frecuencia de lasdeposiciones, y tres estudios incluyeron en la definición laresolución de los síntomas relacionados (fiebre, dolorabdominal). Tres estudios no especificaron los criterios para laresolución de la diarrea. Raza 1995 no realizó un seguimientode los niños hasta la resolución de la diarrea, pero informó lafrecuencia de las deposiciones por día de intervención.

Hubo también una considerable variación entre los estudios encuanto a las medidas de resultado, y muchos estudiosinformaron más de un resultado. Los resultados más frecuentesfueron el número de participantes con diarrea de tres o más díasde duración (15 estudios) y cuatro o más días (13 estudios)después de la intervención, así como la duración media de ladiarrea desde el comienzo de la intervención (12 estudios). Losresultados menos frecuentes fueron las variaciones de peso aintervalos después de la intervención (como una medida derehidratación), la frecuencia de las deposiciones según el díade la intervención, la duración de la estancia hospitalaria y lacantidad de deposiciones. Si bien hubo una gran variabilidadentre los estudios en cuanto a las definiciones y los resultados

informados, los estudios individuales utilizaron los mismoscriterios y resultados para los grupos de probióticos y control.

CALIDAD METODOLÓGICA

La calidad metodológica varió considerablemente (Tabla 01).La generación de la secuencia de asignación fue adecuada endiez estudios, inadecuada en un estudio e incierta en 12 estudios.El ocultamiento de la asignación fue adecuado en sólo cincoestudios, inadecuado en un estudio e incierto en 17 estudios.El cegamiento fue adecuado en 14 estudios, incierto en seisestudios y tres estudios no utilizaron cegamiento. Las pérdidasdurante el seguimiento fueron adecuadas en 14 estudios,inadecuadas en siete estudios e inciertas en dos estudios. Tresestudios resultaron adecuados con respecto a los cuatroparámetros de evaluación de la calidad metodológica (Oandasan1999; Shornikova 1997c; Simakachorn 2000). Sólo un estudioespecificó haber realizado un análisis por "intención para tratar"(intention to treat analysis) (Buydens 1996).

RESULTADOS

Los resultados de los ensayos según los resultados informadosse muestran en las Figuras 01.01 a 01.05, donde los ensayos seagrupan según el/los probiótico/s estudiado/s. Con la excepciónde un ensayo de Streptococcus thermophilus y Lactobacillusbulgaricus vivos (Bhatnagar 1998; Figuras 01.04 y 01.05),todos los ensayos informaron para todos los resultados un efectobeneficioso en el grupo de probióticos en comparación con losgrupos control, y este efecto fue estadísticamente significativoen muchos estudios. En varios estudios que informaron losresultados continuos, las desviaciones estándar fueron grandesen comparación con los valores medios, lo que sugiere que losdatos de los resultados no estuvieron normalmente distribuidos.Por consiguiente, los resultados combinados deben serinterpretados con precaución.

Diarrea de tres o más días de duración o cuatro o más díasde duración

Tres días o másLa persistencia de la diarrea al tercer día de la intervención fueel resultado más frecuente (1341 participantes / 15 estudios;Figura 01.01). Los participantes que recibieron probióticostuvieron menos probabilidades de sufrir diarrea durante tres omás días, pero se observó heterogeneidad entre los estudios(0,67; IC del 95%: 0,61; 0,74 (modelo de efectos fijos); 0,66;

IC del 95%: 0,55; 0,77 (modelo de efectos aleatorios; ji2 =26,24; grados de libertad (gl) = 14; p = 0,02). El análisis desensibilidad que combinó los resultados de los cuatro estudioscon ocultamiento de la asignación adecuado, mostró unareducción similar del riesgo relativo de presentar diarreascontinuas (Figura 02.02). La heterogeneidad entre los estudiospersistió en los análisis de sensibilidad en relación con otros


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parámetros de la calidad metodológica de los estudios (Figuras02.01, 02.03, 02.04).

Cuatro días o másEl riesgo relativo de presentar diarrea de cuatro o más días deduración en el grupo de probióticos fue de 0,36 (IC del 95%:0,30 a 0,44), nuevamente con heterogeneidad en los resultadosentre los estudios (Figura 01.02). El riesgo reducido de diarreaen el grupo de probióticos fue similar en un análisis de efectosaleatorios pero con un mayor intervalo de confianza (0,31; ICdel 95%: 0,19 a 0,50). Nuevamente, los resultados fueron máshomogéneos cuando el análisis se limitó a cuatro estudios conun adecuado ocultamiento de la asignación (Figura 03.02), yeste análisis mostró una mayor reducción de la diarrea (RR0,12; IC del 95%: 0,07 a 0,22). La heterogeneidad entre losestudios persistió en los análisis de sensibilidad en relación conlos otros parámetros de la calidad metodológica de los estudios.Las diferencias en el ocultamiento de la asignación puedenhaber explicado la heterogeneidad en los resultados entre losestudios en cuanto al riesgo relativo de presentar diarreascontinuas al tercer y cuarto día de la intervención. Sin embargo,se observaron efectos similares o mayores de los probióticospara detener la diarrea cuando el análisis se limitó a los estudioscon un adecuado ocultamiento de la asignación.

Duración de la diarreaLa duración media de la diarrea se informó en 12 estudios, todosrealizados en recién nacidos y niños, y se redujo a 29,20 horasen las personas que recibieron probióticos (IC del 95%: 25,14a 33,25; modelo de efectos fijos; 30,48 horas; IC del 95%: 18,51

a 42,46; modelo de efectos aleatorios, ji2 = 76,51; gl = 11; p =< 0,00001) (Figura 01.03). En los subgrupos y en los estudiosde cepas GG vivas de Lactobacillus casei, un estudio mostróun efecto particularmente notable con una prolongada duraciónmedia de la diarrea en el grupo control (Guarino 1997). Estosdatos fueron registrados por las madres en los domicilios y nopor el personal de asistencia sanitaria, lo que podría dar cuentade la diferencia. En los análisis de sensibilidad persistió laheterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios(Figuras 04.01 a 04.04), lo que sugiere que las diferencias deresultados entre los estudios fueron causados por otros factoresno relacionados a las diferencias registradas en la calidadmetodológica.

Frecuencia de las deposicionesLos participantes del grupo de probióticos presentaron unpromedio de 1,51 deposiciones menos durante el segundo díade la intervención (IC del 95%: 1,17 a 1,85; Figura 01.04) y1,31 deposiciones menos durante el tercer día (IC del 95%: 1,07a 1,56; Figura 01.05) en comparación con los participantes delgrupo control. Si bien los resultados entre los estudios no fueronestadísticamente heterogéneos, la frecuencia promedio de lasdeposiciones durante el segundo día sólo se informó en cincoensayos, y en cuatro ensayos durante el tercer día.

Necesidad de realizar una rehidratación intravenosa noprogramada después de la asignación al azar

Ocasionalmente, los niños desarrollaron una deshidratacióngrave y debieron recibir rehidratación intravenosa (ver "Eventosadversos" a continuación), pero en ningún caso se atribuyó ladeshidratación al tratamiento con probióticos.

MuerteNingún ensayo informó mortalidad entre los participantes.

Exploración de la heterogeneidadSe ha explorado la calidad metodológica de los estudios comouna posible fuente de heterogeneidad en los análisis primariosanteriores y, a continuación, se exploran otros factorespreespecificados.

Tipo de probióticoSe registraron tres o más ensayos de la cepa GG de L. casei yde la cepa LAB SF68 de Enterococcus que informaron losmismos resultados. Dos de tres análisis combinados presentaronheterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios(Figuras 01.02 y 01.05). Si bien la combinación de Lactobacillusacidophilus y Lactobacillus bifidus vivos pareció resultarparticularmente eficaz en la disminución de la diarrea (Figuras01.02 y 01.04), fue una combinación estudiada en pocosparticipantes. Al contrario de la mayoría de los demásregímenes, los S. thermophilus y L. bulgaricus vivos noparecieron tener efectos en la diarrea, pero esta combinaciónse estudió en un solo ensayo y el intervalo de confianza esamplio y no excluye los potenciales valores clínicamentesignificativos (Bhatnagar 1998; Figuras 01.01 y 01.02).

Agentes patógenos diarreicos identificadosLa duración media de la diarrea en el subgrupo de niños condiarrea por rotavirus se informó en dos ensayos (Guandalini2000; Guarino 1997) y en dos estudios que reclutaronúnicamente niños con diarrea por rotavirus (Isolauri 1994;Sugita 1994). La duración de la diarrea se redujo a 38,10 horas(IC del 95%: 8,10 a 68,10) en el grupo de probióticos encomparación con los grupos control (modelo de efectosaleatorios; Figura 05.01), similar a lo observado en el análisisde la diarrea por cualquier causa (Figura 01.03). Nuevamentese registró una marcada heterogeneidad entre los estudios enlos resultados. Isolauri 1994 también informado que en losniños con diarrea por rotavirus, el riesgo relativo de la diarreade tres o más días de duración se redujo notablemente (0,22;IC del 95%: 0,05 a 0,91; Figura 01.01). Sin embargo esteanálisis se basó en una cantidad relativamente baja departicipantes. Guandalini 2000 informó que en la diarrea porrotavirus la frecuencia de las deposiciones durante el tercer díade la intervención fue inferior en los niños que recibieron lacepa GG de L. casei (0,4; n = 56) que en los de los gruposcontrol (2,0; n = 45; p < 0,05), una reducción que parece mayora la observada en la diarrea por cualquier causa. Shornikova1997a informó una menor cantidad de deposiciones líquidas (p= 0,02) en 13 niños que recibieron la cepa GG de L. casei , encomparación con 21 que recibieron placebo, en una proporciónestadísticamente significativa, pero no presentó datos. Boulloche1994 observó que el L. acidophilus muerto redujo la duración


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de la diarrea por rotavirus en el mismo grado que redujo ladiarrea por otras causas.

Sólo dos ensayos informaron resultados para los participantescon diarrea bacteriana comprobada, y ambos estudiaron la cepaGG de L. casei (Guandalini 2000; Shornikova 1997a). Ambosensayos informaron que la diarrea no se redujo en el grupo deprobióticos comparado con el grupo control.

Antecedentes de la tasa de mortalidadSe utilizaron las tasas de mortalidad de la OMS para reflejarlas diferencias probables entre las causas principales de ladiarrea como consecuencia de las diferencias en ladisponibilidad de agua potable y las condiciones de salubridaden los países donde se realizaron los ensayos. Se excluyó elestudio multicéntrico de Guandalini 2000 porque losparticipantes reclutados provenían de países con muy bajamortalidad en niños y adultos, y de Egipto, que presenta unaalta mortalidad de niños y adultos. Sólo se realizaron tresensayos en los países con mortalidad alta de niños y adultos(Bhatnagar 1998; Raza 1995; Shornikova 1997a). Se observóheterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudiosen los resultados para los que había cuatro o más ensayos encada clasificación (Figuras 06.01 a 06.05). No se observó unatendencia sistemática de la eficacia de los probióticos segúnesta clasificación.

Edad de los participantesSe observó heterogeneidad estadísticamente significativa entrelos estudios en los ensayos de adultos y los de recién nacidosy niños en lo que respecta al riesgo de que la diarrea dure másde tres o cuatro días (Figuras 07.01 y 07.02). Se observaronestimaciones similares del efecto de los probióticos medianteel modelo de efectos aleatorios. Los probióticos tendieron areducir más la diarrea en adultos que en niños (Figuras 07.01a 07.04), especialmente el riesgo de que la diarrea dure cuatrodías o más (Figura 07.02). Todos los ensayos que informaronla duración media de la diarrea se realizaron en recién nacidosy niños.

En estos análisis de subgrupos persistió la heterogeneidadestadísticamente significativa entre los estudios. Es posible quela variabilidad entre los estudios haya persistido dentro de lossubgrupos. Por ejemplo, el número de microorganismos ymétodos de administración presentó marcadas diferenciasincluso entre los estudios del mismo probiótico (ver"Características de los estudios incluidos") y las causasprincipales de la diarrea pueden haber diferido entre países contasas de mortalidad similares. Además, hay otros factores quepueden haber contribuido a la heterogeneidad entre los estudiosen los análisis principales. La Tabla 02 enumera las diferenciasentre los estudios en cuanto a los factores que pueden haberinfluido en la progresión de la diarrea, como el tratamiento conantibióticos antes del reclutamiento y las diferenciasnutricionales entre los participantes.

Cumplimiento

El cumplimiento con las intervenciones se informó solo en unospocos estudios. Bhatnagar 1998 informó que los niñosdesnutridos consumieron una cantidad mayor de leche (grupocontrol) que de yogur (grupo de probióticos), en una proporciónestadísticamente significativa. Boulloche 1994 informó quecinco participantes que recibían probióticos y siete que recibíanplacebo no cumplieron con la medicación del estudio.Guandalini 2000 informó que un niño en el grupo de probióticosy tres en el grupo de placebo rechazaron las soluciones orales.Rosenfeldt 2002a informó que cuatro participantes en el grupocontrol y cuatro en el grupo de probióticos no cumplieron conel protocolo del ensayo, y Rosenfeldt 2002b informó que unparticipante en el grupo control no cumplió con el protocolodel ensayo, pero ninguno de los dos estudios proporcionó másdetalles.

Eventos adversosDe los 23 estudios seleccionados, 12 estudios informaron quela observación clínica de los participantes no reveló eventosadversos, 8 estudios no recopilaron ni informaron datos sobrelos eventos adversos, y 3 estudios informaron la aparición deun evento adverso (Pant 1996; Raza 1995; Shornikova 1997c).

Los vómitos se informaron como un evento adverso; los eventosadversos que resultaron en la retirada del tratamiento sedescriben en la sección "Retiradas del ensayo". Pant 1996informó que 1/19 niños en el grupo control vomitaron una dosisde la medicación, pero no se registraron vómitos en el grupode probióticos de 20 niños. Raza 1995 informó que la frecuenciade vómitos al segundo día de la intervención fue menor en losniños en el grupo de probióticos que en el grupo de placebo,en una proporción estadísticamente significativa. Shornikova1997c informó que una menor cantidad de niños en el grupode probióticos, en comparación con el grupo de placebo,presentó vómitos a partir del segundo día de tratamiento, y estaproporción alcanzó significación estadística en el segundo y elcuarto día. Ningún niño en el grupo de probióticos tuvo vómitosdespués del tercer día de tratamiento, mientras que los vómitospersistieron hasta el sexto día en 2/21 niños en el grupo deplacebo.

Ningún autor informó efectos adversos que considerenatribuibles a los probióticos.

Retiro del ensayoCetina-Sauri 1994 excluyó del análisis a los participantes quepresentaron deterioro, desarrollaron enfermedad concomitantey requirieron otros fármacos, o a los que expresaron su voluntadde retirarse del estudio. Sin embargo, no se especificó el númerode participantes retirados. En un estudio multicéntrico, no quedóclaro si las retiradas tuvieron lugar en los centros deinvestigación participantes (Guandalini 2000).

El estudio de la cepa GG de L. casei en niños desnutridosinformó que cuatro niños fueron retirados del estudio (Raza1995); dos mellizos con cólera desarrollaron deshidratacióngrave (uno en cada grupo de intervención), y uno de un par degemelos desarrolló neumonía y el otro rechazó todas las


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administraciones por vía oral (uno en cada grupo deintervención). Además, se registraron sacudidas mioclónicasen un participante que recibía la cepa GG de L. casei y en unoque recibía placebo; ambos presentaban deshidratación graveal momento del ingreso. Rosenfeldt 2002a excluyó participantesdespués de la asignación al azar por requerir antibióticos (tresen el grupo control / dos en el grupo de probióticos), por quepresentaron una rápida recuperación antes de que comenzarala intervención (tres en el grupo de probióticos / uno en el decontrol), o porque no cumplieron con el protocolo del ensayo(cuatro en el grupo control / cuatro en el grupo de probióticos).Rosenfeldt 2002b excluyó participantes después del ingresoporque debieron ser hospitalizados por vómitos excesivos ydeshidratación moderada (dos en el grupo de placebo / tres enel de probióticos), porque requirieron antibióticos (uno en elgrupo de placebo) y porque no cumplieron con el protocolo(uno en el grupo de placebo). Shornikova 1997c retiró a un niñodel grupo de placebo después de que se identificó en el cultivode heces el probiótico estudiado. Wunderlich 1989 retiró a tresparticipantes del grupo de probióticos y tres del grupo controlal cuarto día de la intervención o posteriormente, pero declaróque las retiradas no se debieron a razones vinculadas a lamedicación. Ningún otro ensayo informó haber registradoretiradas de los participantes en los grupos de probióticos oplacebo. Por lo tanto, y según lo informado, se produjeron 15retiradas del grupo de probióticos y 20 del grupo control.

DISCUSIÓN

El resultado sorprendente de esta revisión es que casi todos losensayos informaron que los probióticos tuvieron un efectobeneficioso en la disminución de la diarrea, y este resultadoalcanzó significación estadística en muchos estudios. Esto sedio a pesar de la gran variabilidad entre los estudios en cuantoal contexto, los participantes reclutados, el probiótico estudiado,los regímenes de tratamiento y las definiciones de las medidasde resultado. Si se tiene en cuenta esta marcada variabilidad encuanto al diseño del estudio, no resulta sorprendente que losresultados hayan variado tanto entre los estudios. Si bien hubouna gran variabilidad en cuanto a la calidad metodológica delos ensayos, no se registraron pruebas de que el diseñoinadecuado del estudio haya dado lugar a la sobreestimaciónde los efectos de los probióticos. El número reducido de estudioslimitó la posibilidad de evaluar si hubo otros factores quepuedan haber dado cuenta de la heterogeneidad entre losestudios, especialmente en lo que respecta a los probióticosutilizados y a los agentes patógenos diarreicos identificados.Sin embargo, no pareció probable que las diferencias entre losestudios, tanto las diferencias regionales entre los agentespatógenos principales como entre las edades de los participantes,fueran responsables de la heterogeneidad en los resultados. Laheterogeneidad entre los estudios puede haberse debido a lasotras y numerosas diferencias entre los estudios, como lasdiferencias entre los participantes según el tratamiento previocon antibióticos, el estado nutricional y la proporción con

diarrea bacteriana, y las marcadas diferencias en lasdosificaciones de los probióticos y los métodos deadministración (ver "Características de los estudios incluidos"y la Tabla 02).

Esta heterogeneidad estadísticamente significativa entre losestudios registrados en casi todos los resultados informadosindica que los análisis globales del efecto del tratamiento debenser interpretados con cautela. Sin embargo, al realizar el análisismediante el modelo de efectos aleatorios, que da cuenta de lasdiferencias entre los estudios, se encontraron estimaciones agrandes rasgos similares del efecto del tratamiento.

La información acerca de los efectos de los probióticos enagentes infecciosos específicos fue escasa. L. casei la cepa GG,podría ser particularmente eficaz para la diarrea por rotavirus,pero se necesitan más datos. La interpretación de los resultadosde los análisis de subgrupos, en los que los estudios seclasificaron según las tasas de mortalidad nacionales, resultacomplicada porque no está claro si esta clasificación refleja lasdiferencias regionales importantes entre las causas principalesde la diarrea. Sin embargo, los efectos de los probióticosparecieron ser similares en los países en desarrollo y en lospaíses desarrollados. Es posible que los probióticos sean máseficaces para la diarrea aguda en adultos que en recién nacidosy niños.

Los vómitos como evento adverso se informaron en tresestudios, y los tres reclutaron niños (incluso algunos niñosdesnutridos). Dado que los vómitos son frecuentes en los niñoscon diarrea aguda y que se observaron con menor frecuenciaen el grupo de probióticos que en el de control, no pareceprobable que sean causados por los probióticos. Los motivosde la retirada de los participantes de los ensayos parecieronestar vinculados principalmente a su enfermedad primaria y noa las intervenciones. No se especificaron los motivos delincumplimiento con el protocolo en algunos estudios, pero fueimprobable que los mismos estuvieran vinculados a los eventosadversos de los probióticos, dado que la cantidad departicipantes que no cumplieron en los grupos de probióticosy control fue similar. Ningún autor informó eventos adversosque considere atribuibles a los probióticos. Sin embargo, conexcepción de los niños desnutridos, la mayoría de los estudiosreclutó personas sin enfermedades previas. Por consiguiente,esta revisión no permite establecer conclusiones con respectoa la seguridad de los probióticos en otros grupos, por ejemploen los individuos inmunocomprometidos.

En términos generales, se sugiere que una variedad deprobióticos redujo la diarrea infecciosa en niños y adultos endiversos contextos. Esto indica que un mecanismo común a lamayoría de los probióticos, por ejemplo la resistencia a lacolonización, resulta eficaz para combatir una amplia variedadde patógenos intestinales. Se contó con estudios insuficientesde regímenes de probióticos específicos en grupos definidos deniños o adultos como para permitir la formulación de guíasdefinitivas de tratamiento. Se necesitan más estudios bien


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diseñados para ampliar los conocimientos acerca de la eficaciade los probióticos individuales. Si bien se debe fomentar larealización de ensayos de diferentes probióticos en diferentesgrupos de participantes y contextos, es necesario estandarizarlas definiciones de diarrea aguda, los regímenes de tratamiento,los criterios de inclusión y las medidas de resultado paracomparar los resultados entre los estudios. Todos los estudiosdeben intentar presentar los datos por separado para lossubgrupos importantes, por ejemplo, según las causasidentificadas de diarrea como las causas por rotavirus obacterias, o de acuerdo a si los participantes recibieronantibióticos antes del reclutamiento. Hay guías a disposiciónpara la realización de ensayos con probióticos, por ejemplo paraidentificar con seguridad el agente utilizado, probar la viabilidadde los microorganismos y confirmar su cantidad (Reid 1999).

Dado que los episodios de diarrea aguda en su mayoría nopresentan complicaciones, son autocontrolables y no requierenun tratamiento específico, es necesario determinar mediante elanálisis de la relación costo-efecto si los probióticos debenusarse en grupos de pacientes determinados. Por ejemplo, laaparente eficacia de los probióticos en la reducción de laduración de la diarrea aguda puede ser especialmente importanteen los países en vías de desarrollo, donde la diarrea agudainfantil es un factor de riesgo de la diarrea persistente (> 14días) que, a su vez, está estrechamente vinculada a ladesnutrición (Walker-Smith 1993).

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

En los estudios individuales, los probióticos parecieron teneruna eficacia moderada como tratamiento complementario enla reducción de la duración de la diarrea. Sin embargo, no secontó con estudios suficientes de los regímenes de probióticosespecíficos en grupos definidos de niños o adultos como paraformular guías de tratamiento basadas en las pruebas.

La mayoría de los estudios se realizaron en individuos sanosde países industrializados, con diarrea no complicada, peroalgunos estudios incluyeron niños desnutridos de países en víasde desarrollo.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan más estudios de regímenes de probióticosespecíficos en grupos de pacientes bien definidos para informar

su función en el tratamiento clínico. Los ensayos deben utilizardefiniciones estandarizadas para la diarrea aguda y la resoluciónde la enfermedad, y deben presentar los datos por separado paralos subgrupos importantes de participantes. Todos los estudiosdeben incluir una identificación fiable del probiótico estudiadoy confirmar la viabilidad y el número de microorganismos delos probióticos vivos. Los investigadores deben informar si losprobióticos evitaron o revirtieron la deshidratación, que es lacomplicación más importante de la diarrea aguda. En especial,la seguridad y la posibilidad que ofrecen los regímenesespecíficos de reducir el riesgo de diarrea persistente y ladesnutrición que esta conlleva en los niños con diarrea agudaen los países en vías de desarrollo justifican un estudioadicional.

Se necesita una investigación básica para determinar losmecanismos subyacentes de los aparentes efectos beneficiososde los probióticos en la diarrea aguda.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Andreas Hansmann, Caroline Pedneault, LudoJobe, Saihou Sabally, Ai Koyanagi y Christianna Morgan porla traducción de los manuscritos en idiomas extranjeros. AHania Szajewska por proporcionar manuscritos y traducciones.A Paul Garner por la orientación y el asesoramiento general.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Stephen Allen participa actualmente en la investigación sobrela cepa GG de Lactobacillus casei , proporcionada por ValioLtd, Finlandia. Scientific Hospital Supplies UK proporcionóeste probiótico para los estudios anteriores de la diarrea aguday también su apoyo en la asistencia a un taller de entrenamiento.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• Department for International Development UK

Recursos internos

• Medical Research Council Laboratories GAMBIA

• University of Oxford UK

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


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TABLAS

Characteristics of included studies

Bhatnagar 1998Study

Study design: RCT; 2 centres.Methods

Inclusion criteria: inpatients; malnourished boys (weight for height < 80% NCHS median)with diarrhoea (>= 5 liquid stools in preceding 24 h) for <= 96 h.Exclusion criteria: females; severe non-gastrointestinal illness; gross blood in the stools;exclusive breast feeding.Number completing study: 47/49 (95.9%) in probiotic group (2 withdrawn becausecholera in stool cultures); 49/53 (92.5%) in control group (2 withdrawn because cholerain stool cultures and 2 left against medical advice).

Participants

(1) Yogurt formula (Lactogen-2, Nestle India Ltd; after fermentation with 90 gStreptococcus thermophilus and Lactobacillus bulgaricus standard starter (InternationalYoghurt Manufacturers Club, Paris) 120 ml/kg/day for at least 72 h) added to milkformula.(2) Non-fermented Lactogen-2.Given after 8 h initial observation. All participants received rehydration fluids (IV if stool> 4 g/kg/h), IV cephalosporin and gentamicin, and fed with rice lentil oil gruel.

Interventions

(1) Proportion recovered at 48 h and 72 h (defined as 2 consecutive formed stools,<=3 stools in 24 h of which at least 2 were formed, or no stool for 12 h).(2) Median duration of diarrhoea.(3) Treatment failures (episode of diarrhoea after 72 h or stool weight > 150 g/kg onany day).No comment regarding adverse events.

Outcomes

Study location: India (high child and adult mortality).Notes

BAllocation concealment

Boulloche 1994Study

Study design: RCT; 1 centre.Methods

Inclusion criteria: inpatients; young children with acute diarrhoea (definition not stated;3/4 had diarrhoea < 3 days); weight loss of at least 5%.Exclusion criteria: any treatment that could have affected diarrhoea duringhospitalization.Number completing study: 38/38 (100%) in probiotic group and 33/33 (100%) in controlgroup.

Participants

(1) Killed Lactobacillus acidophilus (LB strain, Lacteol Forte, France; 1 sachet tds forfirst 24 h, then 1 sachet bd for next 3 days).(2) Placebo (no details provided; same regimen).(3) Loperamide.Timing of start of administration not stated. All young infants were given Pregestimil,and older children were given an anti-diarrhoeal diet.

Interventions

(1) Time to first normal stool.(2) Failure defined as no improvement by the end of day 2 (clinical criteria). No adverseevents observed.

Outcomes

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Study location: France (very low child and adult mortality).18% all participants had positive stool cultures and 49% positive virology tests (nofurther details given).Results presented for oral rehydration group only and all children. Resolution ofdiarrhoea in killed L. acidophilus group similar for rotavirus positive and negativeparticipants.

Notes


Bruno 1981Study


Inclusion criteria: inpatients; adults with "acute enteritis" (diarrhoea, fever, vomiting,nausea, abdominal pain with or without toxicity; duration not stated).Exclusion criteria: typhoid cases.Number completing study: stool cultures available after randomization; participantswith Salmonella typhi withdrawn (number not stated); for non-typhoid participants,results presented for 25/25 (100%) in probiotic group and 24/24 (100%) in control group.

Participants

(1) Enterococcus LAB SF68 (Bioflorin; >= 75 million lyophilized bacteria tds for 10days).(2) Placebo.Timing of start of administration not stated.

Interventions

(1) Proportion of participants with diarrhoea by day of treatment.Resolution of diarrhoea defined as 2 or less formed stools/day and no abdominal painor fever.No adverse events observed.

Outcomes

Study location: Italy (very low child and adult mortality).Bacterial stool culture (probiotic group/placebo group): Salmonella 4/3; enteropathogenicE. coli 18/20; other enteropathogen 1/3.

Notes


Bruno 1983Study


Inclusion criteria: inpatients; adults with "acute febrile enteritis" (duration of diarrhoeanot stated).Exclusion criteria: typhoid cases.Number completing study: 10/10 (100%) in the probiotic group and 11/11 (100%) inthe control group.

Participants

(1) Enterococcus LAB SF68 (Bioflorin; >= 75 million lyophilized bacteria tds for at least10 days).(2) Placebo.Intervention started after initial treatment with chloramphenicol (all participants) andafter stool culture results available.

Interventions

(1) Proportion of participants with diarrhoea by day of treatment (definition for recoveryfrom diarrhoea not stated).No adverse events observed.

Outcomes

Study location: Italy (very low child and adult mortality).Notes


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Buydens 1996Study


Inclusion criteria: inpatients and outpatients; adults with acute diarrhoea (>= 3 wateryor loose stools in last 24 h).Exclusion criteria: diarrhoea > 3 days; blood in faeces; faecal leukocytes; temperature> 39 °C; friable and haemorhagic mucosa in rectosigmoid; history of chronic diarrhoea;polyps; colon cancer; Crohn's disease; ulcerative colitis; malabsorption; use ofantidiarrheals or antibiotics in past 7 days; severe diarrhoea (dehydration with weightloss > 10%); associated major diseases.Number completing study: 93/105 (88.6%) in probiotic group (4 violated protocol, 5 didnot comply with study medications, 3 lost to follow up) and 92/106 (86.8%) in controlgroup (5 violated protocol, 7 did not comply with study medications, 2 lost to follow up).

Participants

(1) Enterococcus strain SF68, lyophilized (Bioflorin; 75 million CFU tds for >=5 days).(2) Placebo.Started on day of presentation.

Interventions

(1) Number of participants with diarrhoea by day of treatment.(2) Mean stool frequency by day of treatment.Diarrhoea resolved when stool frequency < 3/day and semisolid or solid and noassociated symptoms.No adverse events observed.

Outcomes

Study location: Belgium (very low child and adult mortality).Highly significant reduction in duration of diarrhoea in the probiotic group confirmed byan intention to treat analysis, which included the excluded participants as non-recoveredon day 7 (but no data shown).

Notes

AAllocation concealment

Carague-OrendainStudy


Inclusion criteria: inpatients and outpatients; children with non-bloody diarrhoea (notdefined) of less than 5 days duration.Exclusion criteria: antimicrobials in the last 72 h; concomittent illness; severemalnutrition; antidiarrhoeal drugs; immunocompromise.Participants completing study: 35/35 (100%) in probiotic group and 35/35 (100%) incontrol group.

Participants

(1) Lactobacillus acidophilus and Lactobacillus bifidus (Infloran Berna).(2) Placebo (no details given; unclear whether or not placebo was identical to probiotic).No details of dose, when treatment started, or duration of treatment.

Interventions

(1) Resolution of diarrhoea (defined as no passage of stool for 12 h or 2 consecutiveformed stools). Assessed in outpatients by phoning the parents.No adverse events observed.

Outcomes

Unpublished data.Study location: Philippines (low child and adult mortality).42 children had some dehydration (none severe) and 28 had no dehydration.

Notes


Cetina-Sauri 1994Study


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Inclusion criteria: unclear whether inpatients and/or outpatients; children aged 3 monthsto 3 years with acute (duration not stated) non-bloody diarrhoea; no dehydration; noconcomitant illness; no antibiotics or drugs affecting gut motility.Number completing study: unclear how many participants randomized; participantswho deteriorated, developed concomitant illness, and needed other drugs, or whowished to withdraw were excluded from the analysis (details not given).

Participants

(1) Saccharomyces boulardii (live Saccharomyces cerevisiae Hansen CBS 5926) 200mg tds.(2) Glucose placebo (diluted in 5 ml cold water).Start and duration of treatment not stated.

Interventions

(1) Number of stools per day.(2) First day stools formed.(3) Side effects.Cure defined as < 4 stools in 24 h and absence of liquid stools.No adverse events observed.

Outcomes

Study location: Mexico (low child and adult mortality).Notes


D'Apuzzo 1982Study

Study design: RCT; unclear whether single or multicentre.Methods

Inclusion criteria: unclear whether inpatients and/or outpatients; children with acuteenteritis (duration and definition not given).Exclusion criteria: none stated.Number completing study: 21/21 (100%) in probiotic group and 18/18 (100%) in controlgroup.

Participants

(1) Streptococcus faecium (Streptococcus faecium 68; 75 million live bacteria tds for7 days).(2) Placebo (details not given).When interventions started not stated.

Interventions

(1) Number of participants with < 2 stools/day. (2) Formed, yellow/brown stools withoutmucus.(3) No abdominal pains vomiting or fever for the whole day.No adverse events observed.

Outcomes

Study location: Switzerland (very low child and adult mortality).7 participants in each group had positive stool cultures for bacteria.Streptococcus faecium 68 also appeared to promote recovery from abdominal pains,fever, and vomiting.

Notes


Guandalini 2000Study

Study design: RCT; multicentre.Methods

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Inclusion criteria: inpatients and outpatients; infants and children with > 4 liquid orsemi-liquid stools/day for 1 to 5 days.Exclusion criteria: previous probiotic usage; underlying chronic untreated small boweldisease; inflammatory bowel disease; any underlying chronic disease orimmunosuppressive disease or treatment.Number completing study: 287 forms (269 participants) of total of 323 forms (88.9%)received at the co-ordinating center were analysed (36 incomplete data or not compliantwith protocol); unclear whether withdrawals occurred at participating centres.

Participants

(1) Lactobacillus GG (ATC 53103, >= 10,000 million CFU/250 ml) with ORF.(2) ORF with placebo.Interventions added to ORF and started at recruitment.

Interventions

(1) Number of treatment failures (need for IV fluids).(2) Mean duration of diarrhoea (time to last recorded fluid stool).(3) Weight gain.(4) Proportion of children with diarrhoea longer than 7 days.(5) Mean stool frequency by day of treatment (standard deviations not given).(6) Mean hospital stay.Some outcomes also reported for rotavirus, bacterial, and no organisms isolatedsubgroups.No comment regarding adverse events.

Outcomes

Study locations:Poland (low child and low adult mortality), Egypt (high child and high adult mortality),Croatia, Italy, Slovenia, The Netherlands, Greece, Israel, United Kingdom, Portugal(all very low child and very low adult mortality).Stool analyses: rotavirus (56 probiotic/45 placebo); bacteria (35/34); parasites (7/6);no pathogen (45/54).

Notes


Guarino 1997Study


Inclusion criteria: consecutive outpatients attending 3 family physicians; infants andchildren with >=3 watery stools/day of < 48 h duration.Exclusion criteria: antibiotic treatment in preceding 3 weeks, breastfeeding, andweight:height ratio < 5th percentile.Number completing study: 52/52 (100%) in probiotic group and 48/48 (100%) in controlgroup.

Participants

(1) Lyophilized Lactobacillus casei strain GG (Dicloflor 30; 3,000 million CFU bd formaximum 5 days) resuspended in milk or formula feed.(2) ORF only.Interventions started after 6 h of ORF.

Interventions

(1) Mean duration of diarrhoea.Recovery from diarrhoea defined as time to last loose or liquid stools and assessed bymothers.Results for rotavirus subgroup also presented.No comment regarding adverse events.

Outcomes

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Study location: Italy (very low child and adult mortality).The study author clarified that Figure 1 in the published article reports the mean andstandard error for the duration of diarrhoea; standard deviations derived from graph.We also extracted data from Canani 1997 (abstract), which also reports standard errors.Duration of diarrhoea derived from graph.Probiotic also reduced prevalence of rotavirus in stools on day 6.

Notes


Hochter 1990Study

Study design: RCT; multicentre.Methods

Inclusion criteria: outpatients attending general practitioners, gastroenterologists, andinternal physicians; adults with "acute diarrhoea" (> 3 liquid stools in last 24 h; in greatmajority duration 2 days or less; 1 participant in the placebo group had diarrhoea for> 10 days).Exclusion criteria: chronic diarrhoea; blood in stools; drug-induced diarrhoea;antimicrobial treatment; inflammatory bowel disease.Number completing study: 92/107 (86.0%) randomized participants completed study(1 took additional drugs, 14 < 3 liquid stools at presentation). 3 participants droppedout (2 probiotic, 1 placebo) because intervention not effective; results included inanalysis.

Participants

(1) Saccharomyces boulardii (Perenterol) 200 mg tds for 2 days then 100 mg tds ondays 3 to 7.(2) Placebo.Interventions started at presentation.

Interventions

(1) Mean stool frequency on days 1, 3, and 8; score derived from stool frequency andconsistency.No adverse events observed.

Outcomes

Study location: Germany (very low child and adult mortality).Notes


Isolauri 1994Study


Inclusion criteria: inpatients; infants and children with > 3 watery stools/day for < 7 daysand stools positive for rotavirus.Exclusion criteria: not stated.Definition of recovery from diarrhoea not stated. Number completing study: 21/21(100%) in probiotic group and 21/21 (100%) in control group.

Participants

(1) Freeze-dried Lactobacillus casei strain GG (10,000 million CFU bd for 5 days).(2) No probiotic.Interventions started after 6 h ORF.

Interventions

(1) Mean weight gain.(2) Mean duration of diarrhoea.(3) Proportion of participants with diarrhoea by day of treatment.No comment regarding adverse events.

Outcomes

Study location: Finland (very low child and adult mortality).Stools positive for rotavirus antigen (Rotazyme, Abbott) in all cases.

Notes


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Oandasan 1999Study


Inclusion criteria: inpatients; infants and children with non-bloody diarrhoea(characteristics not stated) for < 5 days.Exclusion criteria: antibiotics in last 72 h; antidiarrhoeal drugs; other illness; severemalnutrition; immunocompromise.Number completing study: 47/47 (100%) in probiotic group and 47/47 (100%) in placebogroup.

Participants

(1) Lyophilized Lactobacillus acidophilius and Lactobacillus bifidus (Infloran berna;1,000 million organisms tds).(2) Placebo.When interventions started not stated.

Interventions

(1) Mean duration of diarrhoea.(2) Proportion of participants with diarrhoea by day of treatment.(3) Mean hospital stay.Diarrhoea improved when no stool for 12 h or 2 consecutive formed stools.No adverse events observed.

Outcomes

Unpublished data.Study location: Philippines (low child and adult mortality).Unpublished data.

Notes


Pant 1996Study


Inclusion criteria: inpatients; infants and children with > 3 watery stools in last 24 h anddiarrhoea for < 14 days.Exclusion criteria: exclusive breastfeeding; septicaemia.Number completing study: 20/20 (100%) in probiotic group and 19/19 (100%) in placebogroup. However, data extractable for subset with watery diarrhoea only: 14/20 (70%)in probiotic group and 12/19 (63.2%) in placebo group. No data for children with bloodystools presented.

Participants

(1) Freeze dried Lactobacillus GG (10,000 million to 100,000 thousand million CFU bdfor 2 days).(2) Placebo.Interventions started after 6 h ORF.

Interventions

(1) Mean duration of diarrhoea (time to last watery stool).(2) Mean stool frequency on days 1 and 2.Vomiting occurred in one child in the placebo group but did nt occur in the probioticgroup. No other comment regarding adverse effects.

Outcomes

Study location: Thailand (low child and adult mortality).Mean (standard deviation) weight for age z score -1.15 (0.95) in the probiotic groupand -1.8 (1.4) in the placebo group.Bloody stools in 6 children in probiotic and 7 in placebo group.All stools negative for parasites and cryptosporidium; electron microscopy showed 2rotavirus and 1 astrovirus cases in the probiotic group and 5 rotavirus cases in theplacebo group.

Notes


Página 21




Raza 1995Study


Inclusion criteria: inpatients; undernourished infants and children with > 3 watery stoolsin last 24 h for < 14 days duration and at least moderate dehydration.Exclusion criteria: severe malnutrition; septicaemia.Number completing study: 36/40 participants; 4 withdrawals (2 diagnosed with cholera,1 developed pneumonia, 1 refused anything by mouth). Results presented for 19/21(90.5%) in probiotic group and 17/19 (89.5%) in placebo group.

Participants

(1) Freeze dried Lactobacillus GG (100,000 million to one billion CFU bd for 2 days).(2) Placebo.Interventions started after 4 to 6 h ORF.

Interventions

(1) Stool frequency on days 1 and 2.(2) Frequency of vomiting on days 1 and 2.(3) Weight gain.(4) Outcomes for watery (non-bloody) diarrhoea also presented: mean (standarddeviation) stool frequency day 2 for probiotic (n = 16) versus placebo (n = 16) was 4.4(2.0) versus 6.6 (4.2), P = < 0.05, and persistent diarrhoea at 48 h was 5 (31%) versus12 (75%), P = < 0.01. Definition of persistent diarrhoea not stated.Less vomiting in the probiotic group; myoclonic jerks occurred in one child in eachgroup; no other comment regarding adverse events.

Outcomes

Study location: Pakistan (high child and adult mortality).Children with bloody stools included. Duration of diarrhoea not measured (many childrendischarged before stool character had changed).

Notes


Rosenfeldt 2002aStudy


Inclusion: inpatients; children aged 6 to 36 months with 2 or more consecutive loosestools in 24 h and duration no more than 7 days.Exclusion criteria: underlying chronic disease or antibiotics prescribed during studyperiod.Number completing study: 86 children enrolled of which 69 (80.2%) completed thestudy; exclusions after randomization were because antibiotics prescribed (3 controlgroup/2 probiotic group), rapid recovery before intervention started (3 control group/1probiotic group), non-compliant to protocol (4 control group/4 probiotic group).

Participants

(1) Lyophilized Lactobacillus rhamnosus 19070-2 and Lactobacillus reuteri DSM 12246(10,000 million CFU of each given twice daily for 5 days).(2) Identical placebo (skim milk powder and dextrose anhydrate).Interventions started as soon as possible after randomization and did not awaitrehydration.

Interventions

(1) Duration of diarrhoea (time from treatment start to appearance of first normal stoolas recorded by parents).(2) Persistence of diarrhoea at end of intervention (day 5).No comment regarding adverse events.

Outcomes

Página 22




Study location: Denmark (very low child and adult mortality).Stool analysis showed rotavirus as the only pathogen in 40 (58%) children; 6 childrenhad rotavirus and a bacterial pathogen identified; in addition, Campylobacter jejuni wasisolated in 3 children and Salmonella typhimurium in 1 child.32 children (15 probiotic group, 17 control group) had mild/moderate dehydration onadmission; none were severely dehydrated.The probiotics appeared to reduce significantly the duration of diarrhoea in childrentreated within 60 hours of the onset of diarrhoea.Hospital stay was shorter in the probiotic group than the controls (mean 1.6 (standarddeviation 1.0) versus 2.7 (standard deviation 2.0) respectively; P = 0.02).The probiotics also appeared to reduce significantly the number of children excretingrotavirus in the stools on day 5.

Notes


Rosenfeldt 2002bStudy

Study design: RCT; 19 day-care centres.Methods

Inclusion criteria: outpatients; children aged 6 to 36 months with 2 or more consecutiveloose stools in 24 h as assessed by parents and with a duration no more than 7 days.Exclusion criteria: underlying chronic disease; antibiotics prescribed during study period.Number completing study: 50 children enrolled of which 43 (86%) participants completedthe study. Exclusions were because of hospitalization with excessive vomiting andmoderate dehydration (2 placebo group/3 probiotic group), 1 antibiotics prescribed(placebo group), 1 non-compliant with protocol (placebo group).

Participants

(1) Lyophilized Lactobacillus rhamnosus 19070-2 and Lactobacillus reuteri DSM 12246(10,000 million CFU of each given twice daily for 5 days).(2) Identical placebo.Interventions started as soon as possible after randomization.

Interventions

(1) Duration of diarrhoea (time from treatment start to appearance of first normal stoolas recorded by parents).(2) Persistence of diarrhoea at end of intervention (day 5).No serious adverse events observed.

Outcomes

Study location: Denmark (very low child and adult mortality).Stool analysis showed rotavirus as the only pathogen in 25 children, 2 had rotavirusand a bacterial pathogen identified, 2 had infection with Campylobacter jejuni andSalmonella typhimurium.7 children (3 probiotic group, 4 placebo group) had mild/moderate dehydration onpresentation; none were severely dehydrated.The probiotics appeared to reduce significantly the duration of diarrhoea in childrentreated within 60 h of the onset of diarrhoea.One participant in the probiotic group complained of constipation (no stools passedfrom day 3 for 10 days).

Notes


Shornikova 1997aStudy


Página 23




Inclusion criteria: inpatients; infants and children with >= 1 watery stool in last 24 h anddiarrhoea for < 5 days.Exclusion criteria: not stated.Number completing study: 123/214 (57%) eligible children admitted during the studyperiod enrolled; no reasons given for those not enrolled. 59/59 children allocated toprobiotic group and 64/64 (100%) in placebo group completed the trial.

Participants

(1) Lactobacillus strain GG (American type culture collection 53 103; 5000 million CFUbd as a dried powder for 5 days).(2) Placebo.Interventions started with oral rehydration solution. All participants with positive stoolcultures received antibiotics.Effect of isotonic versus hypotonic oral rehydration solution also assessed.

Interventions

(1) Duration of diarrhoea (defined as last appearance of watery stools).(2) Weight gain.(3) Duration of hospital stay.No comment regarding adverse events.

Outcomes

Study location: Russia (low child and high adult mortality).Amongst children with rotavirus diarrhoea, the probiotic (n = 13) reduced the numberof watery stools compared with placebo (n = 21; P = 0.02, but no data given). Abeneficial effect of the probiotic was not seen in those with bacterial diarrhoea (probiotic(n = 11) and placebo (n = 115), P = 0.42).Stool samples tested for rotavirus (Rotazyme, Dakopotts AS, Denmark) and culturedfor Salmonella and Shigella.

Notes


Shornikova 1997bStudy


Inclusion criteria: inpatients; infants and children with >= 3 watery stools in last 24 h,diarrhoea for < 7 days; stools positive for rotavirus antigen (IDEIA Rotavirus, UK).Exclusion criteria: not stated.Number completing study: 86/97 (89%) enrolled participants were positive for rotavirus.20 participants who received exclusively or mainly IV fluids were excluded. Resultspresented for 66/86 (77%) participants who received oral rehydration (20 in small dosegroup, 21 in large dose group, 25 in placebo group).

Participants

(1) Freeze-dried Lactobacillus reuteri (low dose: 10 million CFU o.d. for maximum 5days; high dose: 10,000 million to 100,000 million CFU o.d. for maximum 5 days).(2) Placebo.Interventions started with ORF.

Interventions

(1) Duration of diarrhoea (time to last watery stool in a 24-h period with no waterystools).(2) Stool frequency on day 2 of treatment.(3) Weight gain.No comment regarding adverse events.

Outcomes

Página 24




Study location: Finland (very low child and adult mortality).Data from high dose probiotic group used for continous outcomes. Data from low andhigh dose groups combined for non-continous outcomes.Duration of diarrhoea before admission greater in probiotic group (4.2 (standard deviation1.4) days) than placebo group (2.9 (standard deviation 1.2) days). Number withpersistent diarrhoea on day 3 derived from graph.

Notes


Shornikova 1997cStudy


Inclusion criteria: inpatients; infants and children with >= 3 watery stools in last 24 h;diarrhoea for < 7 days; ingested bovine dairy products.Exclusion criteria: immunosuppressive therapy or immune deficiency; allergy to bovinemilk; serious underlying disorder; taken an investigational product during the precedingmonth.Number completing study: 41 participants initially enrolled; 19/19 (100%) in the probioticgroup and 21/22 (95.5%) in the placebo group (1 participant in the placebo groupremoved because probiotic agent (Lactobacillus reuteri) was detected in stool; probioticwas administered to his sibling).

Participants

(1) Freeze-dried Lactobacillus reuteri SD 2112 (10,000 million to 100,000 million CFUo.d.) for a maximum of 5 days.(2) Placebo for a maximum of 5 days.Interventions started at recruitment.

Interventions

(1) Weight gain.(2) Duration of diarrhoea (last appearance of watery stools).(3) Number of participants with watery diarrhoea according to day of treatment.(4) Stool frequency on days 2 and 3.(5) Number of participants with vomiting according to day of treatment.Less vomiting in the probiotic group; no other comment regarding adverse events.

Outcomes

Study location: Finland (very low child and adult mortality).12 (63%) of placebo group and 18 (86%) of probiotic group had stools positive forrotavirus antigen by enzyme immunoassay.Mean (standard deviation) percentage dehydration was greater in probiotic group (n =19; 3.9 (1.3)) versus placebo group (n = 21; 3.0 (1.2); P = 0.02).

Notes


Simakachorn 2000Study


Inclusion criteria: inpatients; infants and children with acute, watery diarrhoea (stoolfrequency not stated) for <= 5 days.Exclusion criteria: mucous bloody stools or major systemic illness.Number completing study: 37/37 (100%) in probiotic group and 36/36 (100%) in placebogroup.

Participants

(1) Lyophilized, heat-killed Lactobacillus acidophilus LB (MA65/4E; Lacteol Fort sachets,Laboratoire du Lacteol du Docteur Boucard, Houdan, France; 20,000 million organismsand fermented culture medium 5 doses over 48 h).(2) Placebo.Interventions mixed with 5 ml water and started with ORF.

Interventions

Página 25




(1) Duration of diarrhoea (2 consecutive well formed stools or no stool passed for 12h).(2) Recovery from diarrhoea by day of treatment.(3) Recovery from diarrhoea at 24 h in rotavirus-positive cases.No comment regarding adverse events.

Outcomes

Study location: Thailand (low child and adult mortality).40 children (17 probiotic and 23 placebo) had received antibiotics before admission.Effect of probiotic in shortening duration of diarrhoea more marked in children who hadnot received antibiotics before admission.

Notes


Sugita 1994Study

Study design: quasi-RCT; 1 centre.Methods

Inclusion criteria: inpatients; infants and children < 2 years with acute rotavirus diarrhoea(stool characteristics described for each participant; stool frequency x 1-10/day; durationnot stated); none had bloody stools.Exclusion criteria: none stated.Number completing study: 16/17 (94.1%) in probiotic group and 11/15 (73.3%) in controlgroup.

Participants

(1) Live Lactobacillus casei (1.5 g/day in 3 doses) for up to 3 weeks.(2) No additional treatment.Not stated when interventions started. All participants received lactase (1.5 g/day in 3doses) and albumin tannate (0.1/kg/day in 3 doses).

Interventions

(1) Efficacy, as judged by a clinician.(2) Time to first formed stool.(3) Average stool frequency before and after treatment.(4) Persistence of stool rotavirus antigen 1 week after intervention.No adverse events observed.

Outcomes

Study location: Japan (very low child and adult mortality).Results for time to first formed stool given for 16/17 (94.1%) participants in the probioticgroup and 11/15 (73.3%) in the control group. Reasons for missing data not stated.Rotavirus antigen persisted in the stools of 1/9 (11.1%) children in the probiotic groupand 2/8 (25%) in the control group.

Notes

CAllocation concealment

Wunderlich 1989Study

Study location: RCT; 10 centres.Methods

Inclusion criteria: adults with "acute diarrhoea" (characteristics and duration not stated).Exclusion criteria: not stated.Number completing study (for persisting diarrhoea outcomes): 40/40 (100%) in probioticgroup and 38/38 (100%) in placebo group; 3 participants from each group withdrawnon day 4 or later (causes for drop outs stated to be unrelated to medication); 4participants assigned to probiotic group and 5 assigned to placebo group did notcomplete the study (reasons not stated).

Participants

(1) Lyophilized Enterococcus SF 68 (Bioflorin; 75 million bacteria tds for 7 days).(2) Placebo.Not stated when interventions started.

Interventions

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(1) Number of cases cured by day of treatment (definition of cure not stated).No adverse events observed.

Outcomes

Study location: Switzerland and Lichtenstein (very low child and adult mortality).Notes


Notas:Allocation concealment: A = adequate, B = unclear, C = inadequate (see Methods of the review).bd: twice dailyCFU: colony-forming unitsIV: intravenousNCHS: National Centre for Health Statisticso.d.: once dailyORF: oral rehydration fluidRCT: randomized controlled trialtds: three times daily

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Not a randomized controlled trial; no non-probiotic group.Alexander 1971

Intervention groups not treated equally; antibiotics given to the non-probiotic group.Alvisi 1982

No non-probiotic group.Barone 2000

Not a randomized controlled trial.Beck 1961

Cause of diarrhoea unclear. Additional treatment given to children with persisting diarrhoea.Bellomo 1979

No extractable outcome data for meta-analysis: no non-probiotic group. Study includedchildren with diarrhoea secondary to antibiotic treatment or associated with respiratoryinfection.

Bellomo 1980

Cause of diarrhoea unclear.Bellomo 1982

Intervention groups not treated equally; antibacterials given to the non-probiotic group.Bin Li Xie 1995

Intervention groups not treated equally; antibiotics given to the non-probiotic group.Camarri 1981

No extractable outcome data for meta-analysis.Chapoy 1985

No extractable outcome data for meta-analysis.Chicoine 1973

Unclear whether a randomized controlled trial.Costa-Ribeiro 2000a

Assessment of Lactobacillus GG in the prevention of diarrhoea.Costa-Ribeiro 2000b

No extractable data for meta-analysis.Frigerio 1986

Children with gastroenteritis and antibiotic-associated diarrhoea studied together.Girola 1995

No non-probiotic group; details of randomization and allocation concealment not given.Gracheva 1996

No non-probiotic group.Isolauri 1991

No non-probiotic group.Kaila 1992

No non-probiotic group.Kaila 1995

Not a randomized controlled trial; probiotic versus antibiotic.Korviakova 2000

No non-probiotic group.Majamaa 1995

Not a randomized controlled trial.Michielutti 1995

Página 27



Characteristics of excluded studies

No non-probiotic group.Mitra 1990

Not a randomized controlled trial; some children with diarrhoea thought to be caused byantibiotic treatment also included.

Niv 1963

No extractable outcome data for meta-analysis; participants with acute diarrhoea andantibiotic-associated diarrhoea combined.

Ortlieb 1974

Intervention groups not treated equally; calcium carbonate given as the placebo and mayhave reduced diarrhoea in the non-probiotic group.

Pearce 1974

Assessment of milk fermented by Lactobacillus casei (strain DN-114 001) in the preventionof diarrhoea.

Pedone 1999

Assessment of milk fermented by Lactobacillus casei (strain DN-114 001) in the preventionof diarrhoea.

Pedone 2000

No non-probiotic group; participants with diarrhoea of various causes (infectious,post-antibiotics) grouped together.

Pene 1966

No extractable outcome data for meta-analysis; no data presented for placebo group.Rautanen 1998

Not a randomized controlled trial; no non-probiotic group.Saint-Marc 1991

Not a randomized controlled trial; no non-probiotic group.Satoh 1984

No extractable outcome data for meta-analysis; duration of diarrhoea given as median valueonly; proportion of participants cured stated for days 5 and 10 only.

Sepp 1995

No probiotic specified.Singh 1987

Unclear whether diarrhoea acute and whether a randomized controlled trial.Tojo 1987

Assessment of probiotic in the prevention of traveller's diarrhoea.de dios Pozo-O 1978

TABLAS ADICIONALES

Table 01 Assessment of methodological quality

Loss to follow upBlindingAllocationconcealme

Allocationsequence

Trial

AdequateUnclear - probablyblinding not used.

Unclear (not stated)Adequate(randomization list)

Bhatnagar 1998

AdequateUnclearUnclearAdequate (randomnumber tables)

Boulloche 1994

AdequateAdequate (identicalplacebo)

UnclearUnclearBruno 1981

AdequateUnclearUnclearAdequate(randomization list)

Bruno 1983

Inadequate (< 90% inprobiotic and placebogroups)

Adequate (identicalplacebo)

Adequate(randomization bycentral computer)

Adequate(randomization bycentral computer)

Buydens 1996

AdequateUnclear whether placeboidentical to probiotic

UnclearUnclearCarague-Orendain

Página 28




Unclear how manyparticipants randomizedat beginning of study

Unclear whether placeboidentical to probiotic (nodetails of blinding given)

UnclearAdequate (randomtable)

Cetina-Sauri 1994

AdequateUnclear whether placeboidentical to probiotic (nodetails of blinding given)

UnclearUnclearD'Apuzzo 1982

Unclear whetherwithdrawals occurred atparticipating centres;also 36/323 (11.2%)participant data formsreceived at theco-ordinating centrewere not analysed asincomplete and/or notcompliant with protocol.

Adequate (placeboidentical; code broken atend of study)

UnclearUnclearGuandalini 2000

AdequateOpen studyUnclearAdequate (randomnumber table)

Guarino 1997

Inadequate (< 90% inprobiotic and placebogroups)


UnclearUnclearHochter 1990

AdequateOpen studyUnclearUnclearIsolauri 1994

AdequateAdequate (administrationof probiotic byindependent person)

Adequate(randomization byindependent person)

Adequate (randomnumber table)

Oandasan 1999


UnclearUnclearPant 1996

Adequate (around 90%follow up in both groups)


UnclearUnclearRaza 1995

InadequateAdequate (identicalplacebo)

UnclearUnclearRosenfeldt 2002a


UnclearUnclearRosenfeldt 2002b


Adequate(randomizationnumbers sequentiallyassigned toparticipants asenrolled)

Adequate(randomizationschedule)

Shornikova 1997a

Inadequate (participantsreceiving IV fluidsexcluded)


UnclearUnclearShornikova 1997b

Página 29





Adequate(randomizationnumbers sequentiallyassigned toparticipants asenrolled)

Adequate(randomizationschedule)

Shornikova 1997c


Adequate(numerically-codedpackages)

Adequate(randomizationcode)

Simakachorn 2000

Inadequate (< 90%follow up in placebogroup)

Open studyInadequate(allocation in order ofhospitalization)

Inadequate(allocation in orderof hospitalization)

Sugita 1994


UnclearUnclearWunderlich 1989

Table 02 Summary of study design factors relevant to pooling data

NotesDiarrhoearesolution

Child/adultdeath

Antibioticsexcluded

Dysenteryexcluded?

Diarrhoeaaetiology

In- oroutpatient

Agegroup

ProbioticStudy

Allmalnourishedboys; allparticipantsgivenintravenouscephalosporinandgentamicin

2consecutiveformedstools, <=3 stools in24 h ofwhich atleast 2wereformed orno stoolfor 12 h

High/highNExcludedif grossbloodystools

Communityacquired

InpatientInfants/childrenLiveStreptococcusthermophilus+Lactobacillusbulgaricus

Bhatnagar1998

No detailsofnutritionalstatus. Allparticipants> 5%weightloss

Time tofirstnormalstool

Verylow/verylow

YNot statedCommunityacquired+ data forrotavirussubgroup

InpatientInfants/childrenKilledLactobacillusacidophilusLB strain

Boulloche1994

No detailsofnutritionalstatus.ExcludedifSalmonellatyphiisolatedfromstools

2 or lessformedstools/dand noabdominalpain orfever

Verylow/verylow

Not statedNot statedCommunityacquired

InpatientAdultsLiveEnterococcusLAB strainSF68

Bruno1981

Página 30




No detailsofnutritionalstatus. Allhadchloramphenicolat start oftreatment.Typhoidcasesexcluded

Not statedVerylow/verylow

NNCommunityacquired

InpatientAdultsmainly

LiveEnterococcusLAB strainSF68

Bruno1983

No detailsofnutritionalstatus.Excludedif severediarrhoea(dehydrationwithweightloss >10%)

< 3/dayandsemisoloidor solidand noassociatedsymptoms

Verylow/verylow

YYCommunityacquired

Inpatient+outpatient

AdultsLiveEnterococcusLAB strainSF68

Buydens1996

Excludedif severemalnutrition

No stoolfor 12 h or2consecutiveformedstools

Low/lowYYCommunityacquired


ChildrenLactobacillusacidophiliusandLactobacillusbifidus(Infloranberna)

Carague-Orendain

No detailsofnutritionalstatus

< 4 stoolsin 24 handabsenceof liquidstools


UnclearInfants/childrenSaccharomycesboulardii(unclear iflivepreparation)

Cetina-Sauri1994


<2stools/day,formed,yellow/brownstoolswithoutmucusand noabdominalpainsvomitingor feverfor thewhole day

Verylow/verylow


UnclearChildrenLiveStreptococcusfaeciumstrainSF68

D'Apuzzo1982

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Last fluidstool

Verylow/verylow +High/High

NNCommunityacquired(separateresults forrotavirusandbacterialdiarrhoea)


Infants/childrenLiveLactobacillusGG (ATC53103)

Guandalini2000

Weight:heightratio < 5percentileexcluded

Last fluidstool

Verylow/verylow

YNot statedCommunityacquired(separateresults forrotavirus)

OutpatientInfants/childrenLiveLactobacilluscaseistrain GG(Dicoflor)

Guarino1997


Scorederivedfrom stoolfrequencyandconsistency

Verylow/verylow

YYCommunityacquired

OutpatientAdultsSaccharomycesboulardii(Perenterol;unclear iflivepreparation)

Hochter1990

All wellnourished


Not statedYRotavirusonly

InpatientInfants/childrenLiveLactobacilluscaseistrain GG

Isolauri1994

Excludedif severemalnutrition

No stoolfor 12 h or2consecutiveformedstools


InpatientInfants/childrenLiveLactobacillusacidophiliusandLactobacillusbifidus(Infloranberna)

Oandasan1999

Somemalnutrition.Data forwaterystoolsonly

Lastwaterystool

Low/lowNNCommunityacquired

InpatientInfants/childrenLiveLactobacillusGG

Pant 1996

Allundernourished,but severemalnutritionexcluded

Not usedHigh/highNNCommunityacquired

InpatientInfants/childrenLiveLactobacilluscaseistrain GG

Raza1995

Página 32




No detailsofnutritionalstatus.Participantsexcludedif givenantibioticsduringstudyperiod

Firstnormalstool

Verylow/verylow


InpatientInfants/childrenLiveLactobacillusrhamnosus19070-2 +LactobacillusreuteriDSM12246

Rosenfeldt2002a

No detailsofnutritionalstatus.Participantsexcludedif givenantibioticsduringstudyperiod

Firstnormalstool

Verylow/verylow


OutpatientInfants/childrenLiveLactobacillusrhamnosus19070-2 +LactobacillusreuteriDSM12246

Rosenfeldt2002b

No detailsofnutritionalstatus.Antibioticsfor allparticipantswithSalmonellaorShigella instoolcultures

Lastwaterystool

Low/highNNot statedCommunityacquired+ data forrotavirussubgroup

InpatientInfants/childrenLiveLactobacillusGG(AmericantypecultureCollection53 103)

Shornikova1997a

No detailsofnutritionalstatus.Intravenousfluidexcluded

Lastwaterystool in a24-hperiodwith nowaterystools

Verylow/verylow

Not statedYRotavirusonly

InpatientInfants/childrenLiveLactobacillusreuteri

Shornikova1997b

No detailsofnutritionalstatus.Intravenousfluidexcluded

Lastwaterystool

Verylow/verylow


InpatientInfants/childrenLiveLactobacillusreuteri SD2112

Shornikova1997c

Página 33




Someparticipantshadsevere ormoderatemalnutrition

2consecutivewell-formedstools orno stoolpassed for12 h

Low/lowNYCommunityacquired,someresults forrotaviruspositives

InpatientInfants/childrenKilledLactobacillusacidophilusLB strain

Simakachorn2000

No detailsofnutritionalstatus. Allparticipantsreceivedlactaseandalbumintannate

Firstformedstool

Verylow/verylow

NYRotavirusonly

InpatientInfants/childrenLiveLactobacilluscasei

Sugita1994




InpatientAdultsmainly

LiveEnterococcusLAB strainSF68

Wunderlich1989

CARÁTULA

Probióticos para el tratamiento de la diarrea infecciosaTitulo

Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LFAutor(es)

Stephen Allen, Leonila Dans, y Germana Gregorio identificaron artículos parala inclusión en la revisión. Leonila Dans y Elizabeth Martinez evaluaron la calidad

Contribución de los autores

del estudio y Germana Gregorio resolvió cualquier discrepancia. Stephen Alleny Okoko Brown extrajeron los datos. Stephen Allen asumió la responsabilidadprincipal del análisis y la redacción de la revisión.Todos revisores contribuyerona la versión final.

2001/2Número de protocolo publicadoinicialmente

2004/2Número de revisión publicadainicialmente

20 diciembre 2003Fecha de la modificación másreciente"

20 junio 2003"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

Página 34



ISSUE 2, 2004- Resultados primarios: Se agregó el resultado "diarrea detres días de duración o más, y de cuatro días de duración o más". Despuésde revisar los estudios seleccionados, estaba claro que muchos estudiosinformaron la proporción de participantes con diarrea de tres o cuatrodías de duración o más después de la intervención. Por lo tanto, estasmedidas de resultado se incluyeron en el metanálisis.- Resultadossecundarios: se reemplazó "efectos secundarios" y "vómitos" por "eventosadversos". Se obtuvieron datos sobre los resultados adversos registradosdurante los ensayos, independientemente de la evaluación de sucausalidad. Los resultados "Necesidad de realizar una rehidrataciónintravenosa no programada después de la asignación al azar" y"Mortalidad" son ahora resultados secundarios.

Cambios más recientes

25 junio 2002Fecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr Stephen AllenSenior Lecturer in PaediatricsSwansea Clinical SchoolUniversity of Wales SwanseaThe Grove BuildingSwanseaSA2 8PPWest GlamorganUKTélefono: 01792 513493E-mail: [email protected]: 01792 513054

Dirección de contacto

CD003048Número de la Cochrane Library

Cochrane Infectious Diseases GroupGrupo editorial

HM-INFECTNCódigo del grupo editorial

Página 35



RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Probiótico versus control

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.66 [0.55, 0.77]Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

13411501 Diarrea de tres o más días deduración

0.31 [0.19, 0.50]Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

12281302 Diarrea de cuatro días deduración o más

-30.48 [-42.46, -18.51]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

9701203 Duración media de la diarrea(horas)

-1.51 [-1.85, -1.17]Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%

417504 Media de la frecuencia dedeposiciones durante el día 2

-1.31 [-1.56, -1.07]Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%


02 Análisis de sensibilidad; diarrea de tres o más días de duración


Nº deestudios

Resultado

Subtotalesúnicamente

Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

01 Generación de la secuencia deasignación



02 Ocultamiento de la asignación



03 Cegamiento



04 Seguimiento

03 Análisis de sensibilidad: diarrea de cuatro días de duración o más


Nº deestudios

Resultado









03 Cegamiento



04 Seguimiento

Página 36



04 Análisis de sensibilidad; duración media de la diarrea (horas)


Nº deestudios

Resultado


Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%







03 Cegamiento



04 Seguimiento

05 Niños con diarrea por rotavirus


Nº deestudios

Resultado

-38.10 [-68.10, -8.10]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%


06 Estrato de mortalidad de niños y adultos en los países donde se realizaron los ensayos (niños / adultos)


Nº deestudios

Resultado



01 Diarrea de tres o más días deduración



02 Diarrea de cuatro o más díasde duración





Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%





07 Edad de los participantes


Nº deestudios

Resultado



01 Diarrea de tres días deduración o más



02 Diarrea de cuatro o más díasde duración

Página 37



07 Edad de los participantes







Página 38



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Probiótico versus control

01.01 Diarrea de tres o más días de duración

Página 39



01.02 Diarrea de cuatro días de duración o más

Página 40



01.03 Duración media de la diarrea (horas)

Página 41



01.04 Media de la frecuencia de deposiciones durante el día 2

Página 42




Página 43



Fig. 02 Análisis de sensibilidad; diarrea de tres o más días de duración

02.01 Generación de la secuencia de asignación

Página 44



02.02 Ocultamiento de la asignación

Página 45



02.03 Cegamiento

Página 46



02.04 Seguimiento

Página 47



Fig. 03 Análisis de sensibilidad: diarrea de cuatro días de duración o más


Página 48




Página 49



03.03 Cegamiento

Página 50



03.04 Seguimiento

Página 51



Fig. 04 Análisis de sensibilidad; duración media de la diarrea (horas)


Página 52




Página 53



04.03 Cegamiento

Página 54



04.04 Seguimiento

Fig. 05 Niños con diarrea por rotavirus


Página 55



Fig. 06 Estrato de mortalidad de niños y adultos en los países donde se realizaron los ensayos (niños /adultos)

06.01 Diarrea de tres o más días de duración

Página 56



06.02 Diarrea de cuatro o más días de duración

Página 57




Página 58





Página 59



Fig. 07 Edad de los participantes

07.01 Diarrea de tres días de duración o más

Página 60



07.02 Diarrea de cuatro o más días de duración


Página 61




Página 62



Documents

Probioticos Cochrane Diarrea