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BRITISH MEDICALJOURNAL VOLUME 289 10 NOVEMBER1984 1263

c a u s e t h e p a t i e n tw a s c l e a r l yt h e v i c t i m o f s e v e r a lc l i n i c a la n dd i a g n o s t i cm i s a d v e n t u r e sa n d s h o u l d h a v e h a d a p a r a t h y r o i dx p l o r a t i o n . W i t h t h i s e x c e p t i o n o u r p a t i e n t s w i t h s e v e r e

h y p e r p a r a t h y r o i d i s mc ame t o l i t t l e o b v i o u s ha rm when l e f tu n t r e a t e d .

P r i m a r y h y p e r p a r a t h y r o i d i s mi s i n c r e a s i n g l yr e c o g n i s e da s ac ommon d i s o r d e r .Some 6 0 0 0 0 new c a s e so c c u r e a c hy e a r i nh e U n i t e d S t a t e s , 2 0a n d i n B r i t a i n t h e w i d e s p r e a du s e o fo u t i n e s e r u m c a l c i u m a s s a y s m i g h t y i e l d 1 3 0 0 0 new c a s e sy e a r l y . 2 1Were p a r a t h y r o i de x p l o r a t i o nr e g a r d e da s m a n d a t o r yh e c o s t w o u l d b e l a r g e 2 2a n d some m o r b i d i t ya n d m o r t a l i t yw o u l db e i n e v i t a b l e .

P a t i e n t sw i t h s y m p t o m ss u c ha sr e n a lc a l c u l i ,p e p t i cu l c e r a t i o n ,p a n c r e a t i t i s ,o r f r a c t u r e s s h o u l dc e r t a i n l yb e a d v i s e d t o h a v e ap a r a t h y r o i d e c t o m y .I t i smore d i f f i c u l tt o a s s e s st h e r e l e v a n c eo fn o n - s p e c i f i c s y m p t o m ss u c h a s d e p r e s s i o n a n d l a s s i t u d ea sn d i c a t i o n sf o r s u r g e r y . Some p a t i e n t su n d o u b t e d l yb e n e f i t 21 5 ;n o t he r s t he o p e r a t i o n may s e r v e a s a p o w e r f u l p l a c e b o . 2 3H y p e r t e n s i o ni s more c ommon i n h y p e r p a r a t h y r o i ds u b j e c t sh a n i n a g e m a t c h e dc o n t r o l s 2 2b u t i s s e l d o m r e l i e v e d b y au c c e s s f u lp a r a t h y r o i d e c t o m ya n d c a n n o t b y i t s e l fb e r e g a r d e d

a s a n i n d i c a t i o nf o rs u r g e r y . "I n d i c a t i o n sf o rp a r a t h y r o i ds u r g e r yi n a p p a r e n t l ys y m p t o m l e s s

p a t i e n t sr e m a i nc o n t r o v e r s i a l .I t i s c l e a rf r o m o u r s t u d y t h a t ,n t r e a t e d , s u c h p a t i e n t sd o n o t n e c e s s a r i l yh a v e p r o g r e s s i v ee n a l damage a n d s e l d o m d e v e l o p s k e l e t a lp r o b l e m so r a c u t ey p e r c a l c a e m i a .C o n s e r v a t i v emanagemen t i s n o t a n u n -e a s o n a b l eo p t i o n a n d p a t i e n t sw i t h o u tsymptoms n e e d n o t b eu l l i e d i n t oh a v i n g s u r g e r y .

We a r e i n d e b t e d t o P r o f e s s o rG H B e l lf o r commen t s on t h e t e x tn d t o Mr N S Brown f o rt h e p a r a t h y r o i dh o r m o n ea s s a y s .

R e f e r e n c e s

1 Heath DA , W r i g h tAD , B a r n e sAD , O a t e sGD , D o r r i c o t tN J . S u r g i c a lt r e a t m e n to f p r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s mi n t h e e l d e r l y .Br MedJ 1 9 8 0 ; 2 8 0 : 1 4 0 6 - 8 .

2 Fou rman P , R o y e rP . C a l c i u mm e t a b o l i s ma n d t h e b o ne .2n d e d. O x f o r d :B l a c k w e l l ,1 9 6 8 .

3 Coe F L, F a v u s MJ. Does m i l d , a s y m p t o m a t i ch y p e r p a r a t h y r o i d i s mr e q u i r es u r g e r y? N E n g l JMe d 1 9 8 0 ; 3 0 2 : 2 2 4 - 5 .

4 S t e v e n s o nJ C , Lynn J . M i l d a s y m p t o m a t i ch y p e r p a r a t h y r o i d i s m .Br Me d J1 9 8 0 ; 2 8 1: 5 2 0 - 1 .

5 S c h o l z DA , P u r n e l l MD. A s y m p t o m a t i cp r i m a r y h y p e r p a r a t h y r o i d i s m .MayoC l i n P r o c 1 9 8 1 ; 5 6 : 4 7 3 - 8 .

6 Gough MH, S m i t hR , B i s h o pMC . P a r a t h y r o i d e c t o m yf o r s y m p t o m l e s sh y p e r -p a r a t h y r o i d i s m :a s u r g i c a ld i l e m m a .L a n c e t1 9 7 1 ; i : 1 1 7 8 .

7 Myers RT . F o l l o wup s t u d y o f s u r g i c a l l y - t r e a t e dp r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s m .An n S u r g 1 9 7 4 ; 1 7 9 : 7 2 9 - 3 3 .8 S c o t t HW, R i c h i eRE , C r a n e JM, e t a l . S u r g i c a l e x p e r i e n c ew i t h h y p e r pa r a t h y-

r o i d i s m .Am S u r g 1 9 8 1 ; 4 7 : 5 4 - 6 2 .9 L i f s c h i t z BM, B a r z e lUR . P a r a t h y r o i ds u r g e r y i n t h e a g ed .J G e r o n t o l1 9 8 1 ; 3 6 :

5 7 3 - 5 .1 0 B i le zi k ia n J P. Th e m e d i c a l managemen t o f p r i m a r y h y p e r p a r a t h y r o i d i s m .

An n I n t e r nMe d 1 9 8 2 ; 9 6 : 1 9 8 - 2 0 2 .1 1 Va n ' t H o f f W, B a l l a r d i e FW, B i c k n e l l E J. P r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s m :t h e

c a s e f o rm e d i c a lm a n a g e m e n t .Br Medy 1 9 8 3 ; 2 8 7 : 1 6 0 5 - 8 .1 2 Ga z RD, Wang C . Management o f a s y m p t o m a t i ch y p e r p a r a t h y r o i d i s m .Am J

S u r g 1 9 8 4 ; 1 4 7 : 4 9 8 - 5 0 2 .1 3 K a p l a nRA , S n y d e rWH , S t e w a r t A , P a k CYC. M e t a b o l i ce f f e c t so f p a r a t h y -

r o i d e c t o m yi n a s y mp t o ma t i c p r im a ryh y p e r p a r a t h y r o i d i s m .5 7C li n E nd o c ri n o lMetab 1 9 7 6 ; 4 2 : 4 1 5 - 2 6 .

1 4 Gr a h am J J , H a r d i n gP E , Hoare L L , Thomas DW , W i s e PH. Asymptomat ich y p e r p a r a t h y r o i d i s m :a n a s s e s s m e n t o f o p e r a t i v ei n t e r v e n t i o n . Br I S u r g1 9 8 0 6 7 : 1 1 5 - 8 .

1 5 F i a t a r o n e MA , S t e e l K , E g d a h l RH. H y p e r p a r a t h y r o i d i s mi n t h e e l d e r l y .YAm zG e r i a t r S o c 1 9 8 1 ; 2 9 : 3 4 3 - 8 .

1 6 R u s s e l l C F , E d i s A J . S u r g e r yf o r p r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s m :e x p e r i e n c ew i t h5 0 0 c o n s e c u t i v ec a s e s a n d e v a lu a t io n o ft h e r o l eo f s u r g e r yi n t h e a s y m p t o m a t i cp a t i e n t .B r yS u r g 1 9 8 2 ;6 9 : 24 4 - 7.

1 7 Rohl PG , W i l k i n s o nM, C l i f t o n - B l i g hP , P o s e n S . H y p e r p a r a t h y r o l d i s m .Med j A u s t 1 9 8 1 ; i : 5 1 9 - 2 1 .

1 8 Cahan WG, Wooda rd HQ, H i g i n b o t h a mN L , S t e w a r tFW , C o l e yBL . Sarcomaa r i s i n gi n i r r a d i a t e d b o n e . C a n c e r 1 9 4 8 ; 1 : 3 - 2 9 .1 9 Th e S K , Q as imMM, Ta l e rman A . A s o f t t i s s u es a r c oma o c c u r r i n gf o u r y e a r s

a f t e rr a d i o t h e r a p y .Br J R a d i o l 1 9 7 6 ; 4 9 : 8 9 3 - 4 .2 0 H o d g s o nS F , Heath H . A s y m p t o m a t i cp r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s m :t r e a t o r

f o l l o w ?Mayo C l i n P r o c 1 9 8 1; 5 6 : 5 2 1 - 2 .2 1 Mundy GR , Cove DH , F i s k e nR . P r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s m :c h a n g e si n t h e

p a t t e r n o f c l i n i c a lp r e s e n t a t i o n .L a n c e t 1 9 8 0 ; i : 1 3 1 7 - 2 0 .2 2 Hea t h H , H o d g s o nS F , K e n n e d yMA . P r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s m .N E n g lY

Me d 1 9 8 0 ; 3 0 2 : 1 8 9 - 9 3 .2 3 P o s e n S , C l i f t o n - B l i g hP , Mason R S . Th e managemen t o f p r i m a r yh y p e ; p a r a -

t h y r o i d i s m .A u s tNZJ Me d 1 9 7 9 ; 9 : 1 7 - 2 3 .

( A c c e p t e d2 9 A u g n s t1 9 8 4 )

L o p e r a m i d ei n a c u t e d i a r r h o e ai n c h i l d h o o d :r e s u l t so f ad o u b l eb l i n d ,p l a c e b oc o n t r o l l e dm u l t i c e n t r ec l i n i c a lt r i a l

DIARRHOEALDISEASES STUDY GROUP ( U K )

A b s t r a c t

A t o t a l o f 3 1 5 young c h i l d r e nw i t h a c u t e d i a r r h o e awe r en c l u d e d i n a d o u b l e b l i n d , h o s p i t a l ba sed m u l t i c e n t r er i a lo f l o p e r a m i d ea t two d o s e l e v e l s ( 0 8 mg a nd 0 - 4 mg /g / 2 4 h ) , g i v e n w i t h s t a n d a r do r a l r e h y d r a t i o nt h e r a p ye r s u sp l a c e b op l u s o r a lr e h y d r a t i o nt h e r a p y . The o v e r a l l

e c o v e r y r a t e wa s s l o w e s t i n t h e p l a c e b o group a nda s t e s t i n t h e group g i v e n l ope r amide 0 8 mg . Com-

Membe r s o f t h e s t u dy g r o u pw e r e : Dr N A P E v a n s ( R o y a lA l e x a n d r aH o s p i t a l f o r S i c k C h i ld r e n , B r i gh t o n) ; P ro f es s orR G H e n d r i c k s e( s t u d yo o r d i n a t o r ; A l d e r Hey Ch i l d r e n ' s H o s p i t a l a n d D e p a r t m e n to f T r o p i c a la e d i a t r i c s , L i v e r p o o lS c h o o lo f T r o p i c a lM e d i c i n e ) ;Ms S B J M a c f a r l a n eS t a t i s t i c sU n i t , D e p a r t m e n to f T r o p i c a l P a e d i a t r i c s ,L iv e rp o o l S c ho o lo fr o p i c a lM e d i c i n e ) ;Dr H E M e i r i n g( Q u e e nE l i z a b e t hH o s p i t a lf o rC h i l d r e n ,o n d o n ) ;Dr P J M i l l a ( I n s t i t u t eo f C h i l d H e a l t h , U ni v e rs i t yo f L o n d o n ) ;

Mr J B Moody ( S t a t i s t i c sU n i t , Department o f T r o p i c a l P a e d i a t r i c s ,i v e r p o o lS c h o o lo f T r o p i c a l M e d i c i n e ) ; Dr B K S a n d h u ( I n s t i t u t eo fh i l d H e al t h ,U ni v e rs i t y o fL o n d o n ) ;Dr M L S m i t h( L e e d sRoad H o s p i t a l ,r a d f o r d ) ;Dr C J T a y l o r ( A l d e r Hey C h i l dr e n' s H o s p i t ala n d D e p a r t m e n tf T r o p i c a l P a e d i a t r i c s ,L i v e r p o o lS c h o o lo f T r o p i c a lM e d i c i n e ) ;Dr J A

Wa l k e r - S m i t h( Q u e e nE l i z a b e t hH o s p i t a lf o rC h i l d r e n ,L o n d o n ) .

o r r e s p o n d e n c et o : P r o f e s s o r R G H e n d r i c k s e ,D e p a r t m e n to f T r o p i c a la e d i a t r i c s ,L i v e r p o o lS c h o o lo f T r op i c a l M e d i c i n e , L i v er p o olL3 5QA.

p a r i s o n s be tween w e i g h t so n a dm i ss ion a nd w e i g h t sbyd a y 3 showed t h a t a l a r g e r p r o p o r t i o no f c h i l d r e n i n t h eloperamide groups g a i n e d w e i g h t t h a n i n t h e p l a c e b og r o u p . No s e r i o u s s i d e e f f e c t s o f loperamide we reo b s e r v e d , b u t t h e drug wa s wi t h d r awn i n on e i n f a n tb e c a u s eo f mi l d a bdom i n a l d i s t e n t i o n .The r e s u l t s i n d i c a t e t h a t l o p e r a m i d e , i n t h e d o s e s

emp loyed , i s s a f e a nd may i n s e l e c t e d c a s e s b e a u s e f u la d j u n c t t o o r a l r e h y d r a t i o ni n t h e m a n a g em e n t o f a c u t ed i a r r h o e ai n w e l l n o u r i s h e dc h i l d r e n .

I n t r o d u c t i o n

G l u c o s e - e l e c t r o l y t es o l u t i o n s a r e h i g h l y e f f e c t i v ei n t r e a t i n gd e h y d r a t i o ni n a c u t e d i a r r h o e ab y s t i m u l a t i n gg l u c o s e c o u p l e ds o d i u mt r a n s p o r t i n t h e s m a l l i n t e s t i n e . 12 The u s e o f a d j u n c tt h e r a p y i n o r a l r e h y d r a t i o nr e m a i n s c o n t r o v e r s i a l ,b u t a g e n t st h a te f f e c t i v e l yi n h i b i tt h e n e t s e c r e t i o no f f l u i da n d e l e c t r o l y t e sb y t h e i n t e s t i n ew i t h o u ts e r i o u ss i d ee f f e c t sma y h a v e a p l a c e .

N a t u r a l l yo c c u r r i n go p i o i d sh a v e b e e n u s e d a s a n t i d i a r r h o e a la g e n t s s i n c e a n t i q u i t yb u t t h e i r c e n t r a le f f e c t smake themu n d e s i r a b l e .L o p e r a m i d e ,a r e c e n t l yd e v e l o p e do p io i d a na l og u e ,d i f f e r sf r o mo t h e r ,s i m i l a rd r u g s i n t h a ti t b i n d s p r e d o m i n a n t l yt o i n t e s t i n a lt i s s u ea n d when g i v e n b y mouth h a s v i r t u a l l yno

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1 2 6 4

a c c e s s t o t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . 3 I t s a n t i d i a r r h o e a la c t i o n was t h o u g l t t o r e s u l te x c l u s i v e l y f r o m d i m i n i s h e di n t e s t i n a lmo t i l i t y , 5b u t l a t e r s t u d i e s s h o w e dl o p e r a m i d et oi n b i b i t i n t e s t i n a ls e c r e t i o n i n d u c e d b y v a r i o u s b a c t e r i a le n t e r o t o x i n s . 67

C l i n i c a l t r i a l so f l o p e r a m i d ei n a d o s e o f 0 - 2 m g / k gd a i l yi nt h e t r e a t m e n to f a c u t e d i a r r h o e ai n young c h i l d r e n h a v e shownn o s i g n i f i c a n ta d v a n t a g eo v e r p l a c e b o . 89 E x p e r i e n c e i n t h emanagemen t o f c h r o n i c s e c r e t o r y d i a r r h o e a i n c h i l d h o o d ,h o w e v e r , i nd i ca te s t h a t t h er a p e u t i c r e s po ns ei s d o s e r e l a t e da n d t h a t h i g h e rd o s e s o f l o p e r a m i d ea r e w e l l t o l e r a t e d b y y o u n gc h i l d r e n . ' 0A d o u b l eb l i n d ,h o s p i t a l b a s e dm u l t i c e n t r et r i a lw a st h e r e f o r e u n d e r t a k e nt o c o m p a r el o p e r a m i d ea t t w o h i g h d o s e s( 04 mg a n d 0 8 m g / k g / 2 4h ) g i v e nw i t h s t a n d a r do r a lr e h y d r a t i o nt h e r a p ya g a i n s tp la c eb o g i ve nw i t h o r a lr e h yd ra t i o n t h e r a p yi nyoung c h i l d r e n w i t h a c u t e d i a r r h o e a .

D e s i g no f t r i a l

RECRUITMENTAND PATIENTS STUDIED

The s t u d y w a s c o n d u c t e di n f o u r c e n t r e s i n E n g l a n d : t h e L e e d sRoad H o s p i t a l ,B r a d f o r d ; t h e R o y a l A l e x a n d r aH o s p i t a l f o r S i c kCh i l d r e n , B r i g h t o n ;A l d e r Hey Ch i l d r e n ' s H o s p i t a l ,L i v e r p o o l ;a n dt h e Q u e e nE l i z a b e t h H o s p i t a l f o r C h i l d r e n , L o n d o n .A t l e a s t6 0p a t i e n t sw e r e t o b e r e c r u i t e d a t e a c h c e n t r e .E l i g i b l ep a t i e n t sw e r e c h i l d r e n a g e d3 m o n t h st o 3 y e a r s who w e r e

a d m i t t e dt o h o s p i t a lw i t h a d i a g n o s i so f a c u t e d i a r r h o e ao f l e s st h a nt w o w e e k s ' d u ra t i o n. P a t i e nt se x c l u d e dw e r e ( a ) t ho se w i t hs p e c i f i cm a l a b s o r p t i o ns y n d r o m e ss u c h a s c o e l i a cd i s e a s e ,( b ) t h o s e i n whomd i a r r h o e awa s a n i n c i d e n t a lp r o b l e mc om p l i c a t i n gsome o t h e r a c u t ed i s e a s e ,a n d ( c )t h o s ewho h a d b e e ng i v e nl o p e r a m i d eo r d i p h e n o x y l a t ed u r i n g t h e 2 4 h o u r sb e f o r e a d m i s s i o n .

TREATMENT REGIMENS

The t h r e e t r e a tm e n t r e g i m e n sc o m p a r e dwere ( a ) r e h y d r a t i o np l u sl o p e r a m i d es y r u p 0 8 mg/kg b o d yw e i g h td a i l y ;( b ) r e h y d r a t i o np l u sl o p e r a m i d es y r u p 0 4 mg/kg b o d yw e i g h td a i l y ;a n d ( c ) r e h y d r a t i o np l u s p l a c e b os y r u p ( m a t c h e dv e h i c l e ) .T r i a l d r u g s were p r e p a r e db yJ a n s s e n P h a r m a c e u t i c a lL i m i t e di n i de nt i ca l b o t t l es and p a c k e di ns e t s o f 6 0 f o r d i s t r i b u t i o n t o t h e c e n t r e s . Each s e t c o ns i s te d o fe q u a lnumbers o f b o t t l e sc o n t a i n i n g 1 0 0m l o f e a c h o f t h e t h r e e t r i a lp r e -p a r a t i o n s , t h e o r d e r h a v i n gb e e n d e t e r m i ne du s i n g r andom n u m b e r s .The b o t t l e swere l a b e l l e d w i t h s e r i a lp a t i e n t s t u d y n u m b e r s .As e a l e d c o d e was p r o v i d e dt o t h e h o s p i t a l p h a r m a c i s ta t e a c h o f t h ecen t res and c o p i e s k e p t b y J a n s s e n P h a r m a c e u t i c a lL i m i t e dand t h es t a t i s t i c su ni t o f t h ed e p a r t m e n to f t r o p i c a lp a e d i a t r i c sa t t h e L i v e r p o o lS c h o o lo f T r o p i c a lM e d i c i n e .

PROCEDURE AND MANAGEMENT OF PATIENTS

On r e c r u i t m e n t t o t h e s t u d y e a c h p a t i e n t was e n t e r e d i n a t r i ar e g i s t e r ,g i v e n t h e nex t a v a i l a b l e p a t i e n t t r i a ln u m b e r ,and a l l o c a t e d

t h e b o t t l e o f s y r u p c o r r e s p o n d i n gt o t h a t n u m b e r ,t o g e t h e rw i t h a s e to f s t u d y f o r m s .Th e s t a r t o f t h e s t u dy p e r i o dwas d e f i n e da s t h e t i m e o f a d m i n i s t r a -

t i o n o f t h e i n i t i a ld o s e o f t h e t r i a l d r u g . I f t h e i n i t i a ld o s e wasa d m i n i s t e r e dl e s st h a n s i xh o u r s b e f o r e t h e s c h e d u l e dt i m e f o r r o u t i n eward d r u g a d m i n i s t r a t i o nt h e s e c o n d d o s e was not g i v e n u n t i l t h er o u t i n e a d m i n i s t r a t i o n 1 2 h o u r s l a t e r . I f t h e i n i t i a ld o s e was g i v e nmore t h a n s i xh o u r s b e f o r e t h e s c h e du l e d t i m ef o rr o u t i n e ward d r u ga d m i n i s t r a t i o nt h e s e c o n dd o s e was g i v e n on s c h e d u l e .

Drug a d m i n i s t r a t i o nwas c o n t i n u e du n t i l d i a r r h o e a r e s o l v e d or f o rs e v e n d a y s , w h i c h e v e rwas t h e s o o n e r. I t was i n t e n d e d t h a t p a t i e n t ss h o u l db e k e p t under o b s e r v a t i o nf o r a t l e a s t2 4 h o u r s a f t e r t h e t r i a ld r u g ha d b e e n s t o p p e d .

The g e n e r a l m a n a g e m e n t o f p a t i e n t s was i n a c c o r d a n c ew i t h t h er o u t i n e c u r r e n t l y p r a c t i s e d b y e a c h c e n t r e . Th e a d m i n i s t r a t i o no fa n t i b i o t i c s and o t h e r d r u g s was d e t e r m i n e db y c l i n i c a l i n d i c a t i o n sand r e c o r d e d on t h e p a t i e n t s 's t u dy f or ms ,b u t no a n t i b i o t i c wasu s e d r o u t i n e l y d u r i n g t h e s t u d y . Immed i a t e a t t e n t i o n was g i v e n t oc o r r e c t i n g a n y d e h y d r a t i o nand t o e s t a b l i s h i n g normal f l u i d a nde l e c t r o l y t eb a l a n c e b y t h e u s e o f o r a l g l u c o s e - e l e c t r o l y t emix tu re or

BRITISH MEDICALJOURNAL VOLUME 28 9 1 0 NOVEMBER 1984

i n t r a v e n o u s f lu id s a sa p p r o p r i a t e .O r a l g l u c o s e - e l e c t r o l y t em i x t u r ew a s i n t r o d u c e da s s o o na s c o ul d b et o l e r a t e d .R e g r a d i n go n t o n o r m a lf e e d sw a s a c c o m p l i s h e da c c o r d i n gt o t h e r ou t in eo f e a c hc e n t r e .

ASSESSMENTCRITERIA

The t i m et h a t d i a r r h o e aw a sd e emed t oh a v er e s o l v e dw a sd e t e r m i n e da s f o l l o w s : ( a )A t t h e p a s s a g e o ft h e f i r s tf o r m e ds t o o ld i a r r h o e aw a sc o n s i d e r e dt o h a v e s t o p p e da t t h e t i m e o f t h e l a s t u n f o r m e ds t o o l .( b )A t t h e p a s s a g eo f t h e s e c o n ds e m i s o l i ds t o o ld i a r r h o e aw a s c o n -s i d e r e d t o h a v e s t o p p e d a t t h e t i m e o f t h e f i r s t s e m i s o l i ds t o o l .( c )Whe n n o s t o o l sh a d p a s s e df o r2 4 h o u r s d i a r r h o e aw a s c o n s i d e r e dt o h a v e s t o p p e da t t h e t i m e o f t he l a s tu n f o r m e ds t o o l .The d u r a t i o no f d i a r r h o e aw a s d e f i n e d a s t h e t i m e f r o m f i r s td o se o ft h e t r i a ld r u gt o r e s o l u t i o no f d i a r r h o e a .

We i g h tc h a n g ew a s d e f i n e d a s t h e d i f f e r e n c eb e t w e e nt h e w e i g h to n a d m i s s i o n( d a y 1 ) a n d t h e w e i g h tr e c o r d e do n d a y 3 . I f t h e l a s tw e i g h tr e c o r d e dw a s o nd a y 2 , t h i sw a s u s e d i ns t e ad o f t h ew e i g h to nd a y 3 .

C a r e f u l w a t c h w a s k e p t f o r a n y a d v e r s e e f f e c t s ,p a r t i c u l a r l ya b d o m i n a ld i s t e n s i o n ,p a r a l y t i ci l e u s ,a n d d e p r e s s i o no f t h e c e n t r a ln e r v o u s s y s t e m . I n t h e e v e nt o f a n y a d v e r s e r e a c t i o n t h e d o c t o rr e s p o n s i b l ef o r t h e s t u d y a t t h e c en t re mad e a d e c i s i o n a b o u t t h en e e d t o c h a n g et r e a t m e n t .

LABORATORY METHODS

L a b o r a t o r y p r oc e du r e sf o re s t i m a t i n gs e r u me l e c t r o l y t ev a l u e sa n dd e t e c t i n g p a t h o g e n si n s t o o l sw e r e t h o s e c u r r e n t l y i n r ou t i ne u s ei ne a c h c e n t r e .

MANAGEMENT OF DATA

The s t u d y f o r m sf o re a c hp a t i e n tc o m p r i s e da g e n e r a lf o r m , f o l l o wup c h a r t ,a n d s t o o lc h a r t .The g e n e r a lf o r m r e c o r d e d t i m e a n d d a t eo f r e c r u i t m e n t ,d a t e o f b i r t h ,s e x ,d u r a t i o n o f d i a r r h o e a ,s t a t eo fd e h y d r a t i o n( n i l , < 5 , , ,5 - 1 00 , > 1 0 0 ' ) , se rum e l e c t r o l y t e( N a t ,K t , C l - ,H C O , )a n d u r e a c o n c e n t r a t i o n s ,s t o o lp a t h o g e n si s o l a t e don a dm i s s i o n ,a n d d r u g s g i v e nb e f o r e a d m i s s i o na n d d u r i n g t h e

s t u d y .The f o l l o wup c h a r t r e c o r d e dd a i l y( a n d i n some c e n t r e s t w i c ed a i l y )w e i g h t sa n d c ommen t s on c h a n g e si n w e i g h ta n d d i a r r h o e a ,a n d t h e s t o o lc h a r t t i m e o f p a s s a g ea n d c o n s i s t e n c yo f e ac h s t o o l( w a t e r y ,l o o s e ,s e m i s o l i d ,o r f o r m e d )a n d w h e t h e ri t c o n t a i n e db l o o do r mucus .

C o m p l e t e df o r m s were c h e c k e db y t h e s t u d y c o o r d i n a t o ra n d as t a t i s t i c i a n ,p a r t i c u l a ra t t e n t i o n b e i n gp a i dt o c o n s i s t e n c yi n d e t e r -m i n i n gt h e t i m e t h a t d i a r r h o e ar e s o l v e d .The d a t a w e r e t h e ne n t e r e di n t oa f i l eon t h e U n i v e r s i t yo f L i v e r p o o l ' sI BM 4 3 4 1 c o m p u t e ra n dr u n t h r o u g ha d e t a i l e ds e t o f e r r o r c h e c k s .A l i s to f q u e r i e swasr e t u r n e d t o e a c h c e n t r e a n d c o r r e c t i o n smad e t o t h e c o m p u t e rd a t af i l eo n r e c e i v i n gv e r i f i c a t i o nf r o m t h e c e n t r e . No c o r r e c t i o n s w e r emade w i t h k n o w l e d g eo f a p a t i e n t ' st r e a t m e n t r e g i m e n .The c o d ew a s b r o k e nb e f o r e a n a l y s i sb y t h e c o m p u t e rp r o g r a m m e ro n l y .

STATISTICAL ANALYSISThe d u r a t i o no f d i a r r h o e awas a n a l y s e db y l i f e t a b l e sa n d t h e l o g

r a n k t e s t ,a s d e s c r i b e d . " 1Us e wa s mad e o f t h e FORTRAN p r o g r a mTRIAL. Time t o r e s o l u t i o n o f d i a r r h o e awa s m e a s u r e di n d a y s f o ra n a l y s i sb y t h e l o gr a n k t e s t .A t e s t f o rt r e n d ( c o n d i t i o n a lX 2t e s tw i t h1 d e g r e e o f f r e e d o m )wa s u s e d f o r c o m p a r i n gt h e r e l a t i v er e c o v e r yr a t e si n t h e t h r e e t r e a t m e n t g r o u p s . I n o t h e r a n a l y s e sx 2 t e s t f o rh e t e r o g e n e i t ywas u s e d . T h r o u g h o u ta l la n a l y s e se x p e c t e df r e q u e n c i e sw e r e c a l c u l a t e d f o r e a c h c e n t r e a n d s umm e d o v e r c e n t r e s f o r c om -p a r i s o nw i t h t h e o v e r a l lo b s e r v e df r e q u e n c i e s .

R e s u l t s

PATIENTS

One h u n d r e da n d n i n e t e e n p a t i e n t swe r e r e c r u i t e d i n B r a d f o r d ,5 2 i n B r i g h t o n ,5 9 i n L i v e r p o o l ,a n d 8 5 i n L on do n , m a k i nga t o t a lo f 3 1 5 p a t i e n t samong t h e f o u r c e n t r e s . On s u b s e q u e n tc e n t r a l b l i n d

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BRIT ISH MEDICAL JOURNAL VOLUME 289

r e v i e w o f t h e p a t i e n t s 'n o t e s ,h o w e v e r , 1 2 were e x c l u d e d f r o ma n a l y s i s .I n f i v ec a s e s t h e p a t i e n t ' sa g e wa s w el l o u t s i det h e s p e c i f i e dr a n g e , f i v ep a t i e n t sh a d e v i d e n c eo f c h ro n i c d i a r rh o e ab e f o r e e n t r y ,a nd t wo h a db e e n g i v e n l o p e r a m i d eb e f o r e e n t r y .The r e m a i n i n g3 0 3p a t i e n t sa r e c o n s i d e r e dh e r e .

T h e r ew e r es e v e r a ld e v i a t i o n sf r o mt h e s p e c i f i e dt r e a t m e n tr e g i m e n ,i n c l u d i n g v a r i a t i o n si n d o s a g e a n d t i m i n g o f d r u g a dm i n i s t r a t i o n .F o u r p a t i e n t sw e r e d i s c h a r g e db e f o r e d i a r r h o e ah a d r e s o l v e d .T h e s ew e r e i n c l u d e d i n t h e a n a l y s i sw i t h d i a r r h o e au n r e s o l v e du n t i lda y o f

d i s c h a r g e .Ta b l e I g i v e st h e b a c k g r o u n dd a t a on t h e p a t i e n t si n t h e t h r e et r e a t m e n tg r o u p s .The o n l y d i s c r e p a n c yn o t e d among t h e g r o u p swa si n t h e p r o p o r t i o n sf r o mwh om p a t h o g e n sw e r e i s o l a t e d - 2 7 0 ' 0o f t h eg r o u p g i v e n 0 8 m g l o p e r a m i d e ,4 1 0 ( o f t h e g r o u p g i v e n 0 - 4 m gl o p e r a m i d e ,a n d 4 4 o eo f t h e p l a c e b ot r e a t e d g r o u p . Serum e l e c t r o l y t ea n d u r e a v a l u e sw e r e s i m i l a ri n t h e t h r e e g r o u p s .

TA B L EI - D e t a i l s o f p a t i e nt s i n t h et h r e e t r e a t m e n tg r o u p s

Trea tment

Loperamide L o p e r a m i d e0 8 mg 0 - 4 mg P l a c e b o

T o t a l No i n g r o u p 1 0 2 1 0 1 1 0 0D e h y d r a t e d(>5,) 1 2 1 2O% 7P a t h o g e n si s o l a t e d 2 7 " , , 4 1 " , , 4 4P r i o r d r u g s ( e x c l u d i n gd i a r o l y t e ) 3 6 , ( ' 3 3 4 4 " , ,

Median d u r a t i o no fd i a r r h o e ai n d a y s ( r a n g e ) 3 - 0 ( 1 - 1 4 ) 3 5 ( 1 - 1 4 ) 3 - 2 ( 1 - 1 4 )

Median a d m i s s i o nw e i g h ti n k g ( r a n g e ) 8 2 4 ( 3 9 - 1 6 3 ) 8 00 ( 4 - 5 - 1 5 - 0 )7 - 7 4 ( 44 - 1 5 - 1 )

Median a d m i s s i o na g e i nd a y s ( r a n g e ) 2 8 2 ( 9 6 - 1 3 4 0 ) 27 3 ( 8 5 - 1 1 5 0 ) 2 8 2 ( 7 2 - 1 0 6 8 )

P e r c e n t a g e sshown r e l a t e t o a c t u a l n umb e r o f o b s e r v a t i o n s ,w h i c h do no t a l w a y sr e f le c t t o t a lnumbe r o f c a s e s i n g r o u p .

Ta b l e I I s e t s o u t some o f t h e b a c k g r o u n dd e t a i l ss t r a t i f i e db yr e c r u i t m e n t c e n t r e . O n l y 1 1 h 0 o f t h e p a t i e n t si n B r i g h t o n h a dp a t h o g e n si s o l a t e df r o m t h e i rs t o o l sc o m p a r e dw i t h 3 9 0 o ,5 2 , 0 a n d4 2 0 , i n t h e o t h e r t h r e e c e n t r e s ,r e s p e c t i v e l y .More p a t i e n t sh a db e e n g i v e n d r u g s b e f o r e e n t r y i n B r a d f o r da n d L i v e r p o o lt h a n i nB r i g h t o n a n d L o n d o n . The m e d i a nd u r a t i o n o f d i a r r h o e a b e f o r ea d m i s s i o nwas l o n g e ri n B r a d fo r d t h a ni n t h e o t h e r c e n t r e s ,w h e r e a sa g e on a d m i s s i o na n d h e n c ew e i g h twere h i g h e s ti n L i v e r p o o l .Thep a t t e r n o f s e r um e l e c t r o l y t ev a l u e s was s i m i l a ri n t h e f o u r c e n t r e s .One c h i l d a g e d 1 6 m o n t h s , a dm i t t e d w i t ha c u t e d i a r r h o e a a n d

7% d e h y d r a t i o n ,h a d a s o f t ,d i s t e n d e d abdomen a n d was f o u n d t oh a v e p n e u m o n i af o r w h i c h a n t i b i o t i c sw e r e p r e s c r i b e d .A f t e r t h r e e

d o s e s o f l o p e r a m i d e( 0 - 8m g / k gd a i l y )h e r a bdomen became mo r ed is t e nd ed b u t r e m a i n e ds o f t .L o p e r a m i d ewa s s t o p p e d . The f i r s tc h e s t x ra y p i c t u r e ,t a k e n b e f o r e a d m i s s i o n t o t h e t r i a l , s h o w e de x t e n s i v ec o n s o l i d a t i o ni n t h e r i g h tm i d d l el o b e a n d ga seous d i s t e n s i o no f t h e gut w i t h s l i g h te l e v a t i o no f t h e l e f th e m i d i a p h r a g m .Th e n e x tc h e s t f i l m ,t a k e n t h e d a y a f t e ra d m i s s i o nt o t h e t r i a l ,wa s much t h es a m e . A b d o m i n a ld i s t e n s i o n was p r o b a b l yr e l a t e d t o t h e d i a r r h o e a ls t a t e , p o s s i b l y a g g r a v a t e db y some m e t e o r i s ms e c o n d a r y t o t h ep n e u m o n i a ,a n d, j u dg i n gf r o mt h e i n i t i a lc h e s t x r a y p i c t u r e ,p r e d a t e d

t h e a dm i ni s t ra t i on o fl o p e r a m i d e .S h e mad e a n u n e v e n t f u lrecovery.

DURATIONOF DIARRHOEA

T h e r e were some p a t i e n t s( d e s i g n a t e dBNO ( b o w e l snot o p e n e d ) )who d i d not pa s s a s t o o li n t h e f i r s t2 4 h o u r s . T h e s ec o m p r i s e d32%o f t h e g r o u p g i v e n 0 8 mg l o p e r a m i d e ,30% o f t h e g r o u p g i v e n0 - 4 mg l o p e r a m i d e ,a n d 1 7 0%o f t h e p l a c e b ot r e a t e d g r o u p . T h e r ewase v i de nc e o fa s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e among t h e s e p r o p o r t i o n s ( x 26 - 9 5 ; 2 d f ;p

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s t r a t a .Th e p r e s e n c e o r a b s e n ce o fp a t h o g e n sw a s t h e o n l y v a r i a b l et h a ta p p e a r e dt o i n f l u e n c er e c o v e r yr a t e s .

T a b l e IV l i s t s t h e t y p e s o f p a t h o g e n si s o l a t e d .The o v e r a l lr e l a t i v er e c o v e r yr a t ef o rp a t i e n t sw i t h n o p a t h o g e n si n t h e i rs t o o l sw a s 1 1 3c o m p a r e dw i t h 0 9 0 f o r t h o s e w i t h v i r u s e sa n d 0 7 1 f o r t h o s e w i t hb a c t e r i a .W h e n r e l a t i v er e c o v e r yr a t e sw e r e c a l c u l a t e d f o r t h e t h r e et r e a t m e n t g r o u p s w i t hp a t i e n t ss t r a t i f i e db y s t o o lp a t h o g e n s( a n dc e n t r e )t h e r a t e sf o r t h e l o p e r a m i d eg r o u p s w e r e h i g h e r t h a n f o rp l a c e bo b u tt h e d i f f e r e n c e sw e r en o l o n g e r s i g n i f i c a n t .

] 6 0

a 5 0 P l a c e b o -------

L o p e r c r r i d e0 - 1mg0 . 0 \ s L o p e r a m i d e0 - 8mg .

S 3 0

0 2 0L

0 1 0. 00 .. . . . . . . - -- - - -a-0.

2 1 3 6 1 8 6 0 7 2 8 4 9 6 1 0 81 2 0 1 3 21 4 11 5 6 1 6 8D u r a t i o no fd i a r r h o e a( h )

Time t o r e s o l u t i o n o f d i a r r h o e af o r t h e t h re e t r e a t m e ntg r o u p s .

TA B L EI v - P a t h o g e n si s o l a t e di n s t o o l so f3 0 3p a t i e n t s

No o f p a t i e n t s

B a c t e r i a :S a l m o n e l l a 1 1E c o l i 1 1C a m p y l o b a c t e r 8S a l m o n e l l aand C a m p y l o b a c t e r 1

T o t a l 3 1

Vi r u s e s :R o t a v i r u s 7 6A d e n o v i r u s 7A s t r o v i r u s 1E n t e r o v i r u s 1U n s p e c i f i e d 1

T o t a l 86

No p a t h o g e n sa n d p a t h o g e n sn o t r e c o r d e d 1 9 2

CHANGEIN WEIGHT

The n u m b e r so f p a t i e n t sw h o s ew e i g h th a d i n c r e a s e db y d a y 3a f t e ra d m i s s i o nw e r e d e t e r m i n e df o r e a c h o f t h e t r e a t m e n tg r o u p s .The p r o p o r t i o n sw e r e 58% i n t h e 0 8 m g l o p e r a m i d eg r o u p , 51%i n t h e 0 - 4 m g l o p e r a m i d eg r o u p , a n d 36% i n t h e p l a c e b og r o u p .

T h e s ed i f f e r e n c e sw e r e s i g n i f i c a n t( X 2 = 8 - 3 6 ;2 d f ;p

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3 Wuster M, Herz A . O p i a t e a g o n i s t a c t i o n o f a n t id i a rr h o e a l a g e n t si n v i t r o a n di n v i v o - f i n d i n g si n s u p p o r t f o r s e l ec t i v e a c t i on .Naunyn S c h m i e d e b e r g sA r c hP h a r m a c o l1 9 7 8 ; 3 0 1 : 1 8 7 - 9 4 .

4 N i e m e g e e r sC J E ,McGuire J L , H e y k a n t sJ JP, J a n s s e nPA J . D i s s o c i a t i o nb e t w e e no p i a t e - l i k e a n d a n t i d i a r r h e a l a c t i v i t i e so f a n t i d i a r r h e a l d r u g s . J P h a r m a c o lExpT h e r 1 9 7 9 ; 2 1 0 : 3 2 7 - 3 3 .

5 Va n Nueten JM, J a n s s e n PA J , F o n t a i n eJ . L o p e r a m i d e( R 1 8 5 5 3 ) ,a n o v e l t y p eo f a n t id i ar r h o ea la g e n t . I I I . I n v i t r o s t u d i e s on t h e p e r i s t a l t i cr e f l e xa n d o t h e re x p e r i m e n t so n i s o l a t e dt i s s u e s .A r z n e im i t t e l f o r s c h1 9 7 4 ; 2 4 : 1 6 4 1 - 5 .

6 S a n d h uBK, T r i p p J H , Candy DCA, H a r r i e s J T . L o p e r a m id e :s t u d i e s o n i t smechan i sm o f a c t i o n .Gu t 1 9 8 1 ; 2 2 : 6 5 8 - 6 2 .

7 Watt J , C a n d yDCA, G r e g o r yB , T r i p p J H , H a r r i e s J T . L o p e r a m i d em o d i f i e sE s c h e r i c h i ac o l i ,h e a t s t a b l e e n t e r o t o x i n i n d u c e d i n t e s t i n a ls e c r e t i o n . j o u r n a lo f P e d i a t r i c G a s t r o e n t e r o l o g ya n dN u t r i t i o n 1 9 8 2 ;1 : 5 8 3 - 6 .

8 Owens J R , B r o a d h e a dRL , H e n d r i c k s eRG, J a s w a lOP , G a n g a lRN. L o p e r a m i d ei n t h e t r e a t m e n t o f a c u t e g a s t r o e n t e r i t i si n e a r l y c h i l d h o o d .R e p o r t o f a t w oc e n t r e , d o u b l e - b l i n d ,c o n t r o l l e dc l i n i c a lt r i a l .An n T r o p P a e di a t r1 9 8 1; l : 1 3 5 - 4 1 .

9 K a ss em AS , Madkour AA, Massoud B Z , Mehanna ZM . L o p e r a m i d ei n a c u t ec h i l d h o o dd i a r r h o e a : a d o u b l e b l in d c o nt r ol le dt r i a l . J 7 o u r n a lo f D i a r r h o e a lD i s e a s eR e s e a r c h1 9 8 3 ; : 1 0 - 6 .

1 0 Sandhu BK, T r i p J H ,Mi l l a P J , H ar r i e sJ T . L o p e r a m i d ei n s e v e r e p r o t r a c t e dd i a r r h o e a .A r c hD i s C h i ld1 9 8 3 ; 5 8: 3 9 - 4 3 .

1 1 P e t o R , P i k e MC , A r m i t a g eP , e t a l.D e s i g na n d a n a l y s i s o f r a n d o m i s e dc l i n i c a lt r i a l s r e q u i r i n g p r o l o n g e do bs er v at i on o fe a c h p a t i e n t .I I . A n a l y s i s a n de x a m p l e s .Br 3 C a n c e r1 9 7 7 ; 3 5 : 1 .

1 2 Anonymous. Wate r w i t h s u g a r a n d s a l t[ E d i t o r i a l ] .L a n c e t1 9 7 8 ; i i : 3 0 0 - 1 .

( A c c e p t e d2 1 A u g u s t1 9 8 4 )

SHORTREPORTSS h r i n k a g eo f a u t e r i n e f i b r o i d a f t e rs u b c u t a n e o u si n f u s i o no f a LHRHa g o n i s t

F i b r o i d s ( l e i o m y o m a s )a r e t h e commones t t u m o u r so f t h e u t e r u s .T h e s e s m o o t hm u s c l e n e op l a s msc o n t a i nmore h i g h a f f i n i t yo e s t r o g e nr e c e p t o r s t h a n n e i g h b o u r i n gn o r m a lu t e r i n e m u s c l e ' a n d d e p e n do no e s t r o g e nf o r g r o w t h .O e s t r o g e nd e p e n d e n c eo f f i b r o i d si s f u r t h e rr e f l e c t e di n t h e i rd e g e n e r a t i o na n d a t r o p h ya f t e rt h e m e n o p a u s e .T h i ss u g g e s t s t h a t i n d u c t i o no f a h y p o - o e s t r o g e n i cs t a t ei n p a t i e n t sw i t hu t e r i n e f i b r o i d sw o u l dc a us e s h r i nk a g eo f t h e s e t u m o u r s .

S u p p r e s s i o no f t he p i t u i t a r y - g o n a d a la x i sc a n b e a c h i e v e db y l o n gt e r m a d m i n i s t r a t i o no f a g o n i s t a n a l o g u e s o f l u t e i n i s i n gh o r m o n er e l e a s i n ghormone (LHRH), a n d t h i sa p p r o a c ho f f e r st h e p o t e n t i a lf o rt r e a t m e n t o f c e r t a i ng y n a e c o l o g i c a ld i s o r d e r s . 2T r e a t m e n tw i t h aLHRH a g o n i s t b y i n j e c t i o no r n a s a l s p r a y i s t y p i c a l l ys t a r t e di n t h ee a r l yf o l l i c u l a rp h a s eo f t h e m e n s t r u a lc y c l e .T h i s i n i t i a l l ys t i m u l a t e s ,r a t h e r t h a n i n h i b i t s ,o e s t r o g e n s e c r e t i o nw i t h o u t a t t e n d a n t p r o -g e s t e r o n es e c r e t i o n .T h a t i s c l e a r l yu n d e s i r a b l ewhen s u p p r e s s i o no fo v a r i a n f u n c t i o ni s s o u g h t .A s t u d yb y o n e o f u s (HMF) i n non-humanp r i m a t e ss h o w e dt h a ti n f u s i o no f a LHRH a g o n i s tf r o md a y 2 1 ,r a t h e rt h a n d ay s1 - 3 ,o f t h em e n s t r u a lc y c l e p r o d u c e dmore c o n s i s t e n t ,r a p i d ,a n d p r o f o u n ds u p p r e s s i o no f p l a s m ao e s t r a d i o l .We r e p o r t h e r e o n awomanw h o s es y m p t o m a t i cu t e r i n e f i b r o i d ss h r a n ko v e r s e v e r a lw e e k sd u r i n g a d m i n i s t r a t i o no f a LHRH a g o n i s t b y s u b c u t a n e o u si n f u s i o nf r o md a y 2 1 o f t h e c y c l e .

Case r e p o r t

A 2 1 y ea r o ldn u l l i g r a v i dwoman p r e s e n t e da f t e rt w o y e a r s o f i n t r a c t a b l ed y s m e n o r r h o e a .S h e h a db e e n p r e s c r i b e d c o u r s e s o f h i g h d o s e a s p i r i n ,c o m b i n e do r a l c o n t r a c e p t i v e s , a nd m e f e n am i ca c i d w i t h o u t b e n e f i t .Ad i a g n o s t i cl a p a r o s c o p ywa s u n d e r t a k e n .On e x a m i n a t i o nu n d e r a n a e s t h e s i aam a s s a b o u t5 cm i n d i a m e t e rw a s p a l p a b l et o t h e r i g h to f t h e u t e r i n e f u n d u s ;t h e i n t e r n a lu t e r i n e c a v i t ywa s r e g u l a r ,e x c l u d i n ga b i c o r n u a t e u t e r u s . A tl a p a r o s c o p yt h e m a s sw a s s e e n t o b e a u t e r i n e f i b r o i da t t h e r i g h tu t e r o t u b a lj u n c t i o n .H y s t e r o s a l p i n g o g r a p h ys h o w e d t h a t t h e f i b r o i dd i s t o r t e d t h ef i l l i n gp a t t e r n o f t he r i g h tu t e r i n e t u b e . F i b r o i dmyomec t omy w a s c o n t r a -i n d i c a t e d b e c a u s eo f t h e s i t eo f t h e t umour w i t h t h e a t t e n d a n t r i s ko f t u b a ld a m a g ea n d s u b s e q u e n ti n f e r t i l i t y .

A t r i a l o f t r e a t m e n t w i t h a LHRH a g o n i s t( D - S e r ( B U ' ) 6 L H R H( 1 - 9 )e t h y l a m i d e ;b u s e r e l i n ; H o e c h s tP h a r m a c e u t i c a l s )w a s o f f e r e d i n a n a t t e m p tt o l o w e r o v ar i an o e s t r og e ns e c r e t i o na n d r e v e r s e t h e o e s t r o g e nd e p e n d e n tf i b r o i dg r o w t h .We d e c i d e d t o u s e a s u b c u t a n e o u si n f u s i o n o f t h e LHRHa g o n i s tv i aa p r e p r o g r a m m e dm i n i a t u r i s e da u t o m a t i cp ump ( 9 0X 5 0 x 2 5mm ;N a t i o n a lI n s t i t u t ef o rM e d i c a lR e s e a r c h ,M i l l H i l l ) 3i n a n a t t e m p tt o d e l i v e rn e a r c o n t i n u o u sLHRH a g o n i s t t o t h e p i t u i t a r y .Th e s t u d yw a s a p p r o v e db yt h e e t h i c a ls u b c o m m i t t e ef o r r e p r o d u c t i v em e d i c i n eo f t h e R o y a l I n f i r m a r y,E d i n b u r g h .The s i z eo f t h e f i b r o i dwa s d e t e r m i n e do v e r a c o n t r o lm e n s t r u a lc y c l eb y

w e ek l y e x a mi na t i o nsa n d u l t r a s o u n du t e r i n e m o r p h o m e t r y( S L L ) . P l a s m aw a s a l s ot a k e nw e e k l yt o m e a s u r e o va ri ans t e r o i dc o n c e n t r a t i o n s .On d a y 2 1o f t h e n e x t c y c l et h e p a t i e n ts t a r t e d a n i nf us i on o f2 0 0Hu ga d a y o f t h e LHRHa g o n i s ts u b c u t a n e o u s l ya s a 2 0 - 4 0p l p u l s e ( 6 , t g )e v e r y 4 5 m i n u t e s .

S h e t o l e r a t e dt h e p ump s a t i s f a c t o r i l y.S h e m e n s t r u a t e d1 4 d a y s a f t e rs t a r t i n gt r e a t m e n t .M e n s t r u a t i o nwa s a c c o m p a n i e db y t h e o n s e t o f h o t s w e a t sa n d f l u s h e s ,w h i c hp e r s i s t e df o rt w o w e e k s .P l a s m ao e s t r a d i o lc o n c e n t r a t i o n sd i d n o t r i s ea b o v ee a r l yf o l l i c u l a rp h a s el e v e l s ,a n d o v u l a t i o nwa s i n h i b i t e d .No o t h e r s i d ee f f e c t swere r e p o r t e d . No f u r t h e r v a g i n a lb l e e d i n go c c u r r e d .The t a b l es h o w st h e c h a n g e si n f i b r o i dv o l u m ea n d p l a s m ao e s t r a d i o la n dp r o g e s t e r o n ec o n c e n t r a t i o n st h a t f o l l o w e dLHRH a g o n i s t i n f u s i o n .A f t e r

e i g h t w e e k s o f s u b c u t a n e ou s a dm i ni s t r a t i on o ft h i s d r u g t h e f i b r o i dwa si m p a l p a b l ea nd o nu l t r a s o n o g r a p h yh a d s h r u n k t o o n l y o n e f i f t ho f i t s p r e -t r e a t m e n t v o lu m e . M o r e ov e r ,t h e i nt e rn al s t ru c t ur e o f t h e f i b r o i dw a sc o n s i d e r a b l ymore e c h o g e n i co n u l t r a s o u n de x a m i n a t i o n ,c o n s i s t e n t w i t h ar e d u c e db l o o d s u p p l y t o t h e t u m o u r .

E v e n t s a f t e rs u b c u t a n e o u si n f u s i o no f

LHRHa g o n i s ti n p a t i e n t

w i t hu t e r i n ef i b r o i d

P l a s m ac o n c e n t r a t i o nTime a f t e r F i b r o i d

LHRH a g o n i s t volume O e s t r a d i o l P r o g e s t e r o n e( w e e k s ) ( c m 3 ) ( p m o l / l ) ( nm o l / l ) Commen t

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