PERSONALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO EN LOSoncopromesas-oncosaurios.com/wp-content/uploads/2017/07/23-Cesar... · del paciente ¿Cuál es el mejor esquema terapéutico en sarcomas avanzados?

PERSONALIZACIÓN

DEL TRATAMIENTO EN LOS

SARCOMAS DE PARTES BLANDAS

César Serrano García, M.D., Ph.D.

Sarcoma Translational Research Lab, VHIO

Sarcoma Unit, Oncology Department

Vall d’Hebron University Hospital

Barcelona, Spain

Los sarcomas son un grupo heterogéneo de tumores

Organización Mundial de la Salud - 2013

1-2% de todas las neoplasias

~70 entidades

Mayor relevancia de los estudios

moleculares para su clasificación

Una mejor clasificación (=correcto

diagnóstico) conlleva un mejor

tratamiento

Adaptado de: Ducimetiere et al, Plos One 2011

Los sarcomas son un grupo heterogéneo de tumores

¿Cuál es el mejor esquema terapéutico en sarcomas avanzados?

Depende

del tipo de sarcoma

y

del paciente

¿Cuál es el mejor esquema terapéutico en sarcomas avanzados?

Personalización del tratamiento en Sarcomas

Quimioterapia dependiente de subtipo histológico

Terapias dirigidas

Nuevos tratamientos (des)personalizados



Terapias dirigidas


Tratamiento quimioterápico dependiente de subtipo histológico

TIPO DE SARCOMA QUIMIOTERAPIA

Leiomiosarcoma Trabectidina, Gemcitabina-Docetaxel, Gemcitabina +/- DTIC

Liposarcoma (mixoide) Trabectidina

Angiosarcoma Taxanos, doxorrubicina liposomal

Sarcoma Sinovial Ifosfamida

TMVNP Ifosfamida-Etopósido

Sarcoma pleomórfico indif. Gemcitabina-Docetaxel, Gemcitabina +/- DTIC

Revisión retrospectiva de pacientes incluidos en ensayos

Fases II, brazo único

Series retrospectivas uni o multicéntricas

≥ 2ª línea de tratamiento en enfermedad avanzada

¿Ocurre lo mismo en enfermedad localizada? IST – STS 1001

Gronchi et al, ESMO 2016

Gronchi et al, ESMO 2016

¿Ocurre lo mismo en enfermedad localizada? IST – STS 1001

Tratamiento quimioterápico dependiente de subtipo histológico

Ciertos subtipos de sarcomas parecen beneficiarse

de esquemas concretos de quimioterapia

en enfermedad avanzada tras antraciclinas



Terapias dirigidas


100

80

60

40

20

0

1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040

Terapias dirigidas en Sarcomas


¿Qué convierte a una

molécula en una buena

diana terapéutica?

Esencial para la supervivencia tumoral

Específicos de células tumorales

Fácil identificación en laboratorio de rutina

Susceptible de generar inhibidores


¿Qué convierte a una

molécula en una buena

diana terapéutica?

Esencial para la supervivencia tumoral

Específicos de células tumorales

Fácil identificación en laboratorio de rutina

Susceptible de generar inhibidores

Gen fusión, mARN

Factor de transcripción

Proteína de fusión

Señalización

Inmunoterapia

Clasificación biológica de los Sarcomas

SARCOMAS CON GENOMA

SIMPLE

SARCOMAS CON GENOMA

COMPLEJO

• Approx. 1/3

• Cariotipo diploide (~normal)

• Alteraciones genéticas simples que

aparecen de novo.

• Presentes durante toda la evolución.

• Específicas y recurrentes.

• Translocaciones: factores de

transcripción quiméricos

•Alteraciones oncogénicas en vías de

señalización.

• Approx. 2/3

• Cariotipo complejos mal balanceados

• Evento iniciador desconocido.

• Disfunción telomérica.

•Inicio como lesiones de bajo grado que

progresan en el tiempo, junto con una

mayor complejidad genómica.

• Inestabilidad genómica con múltiples

aberaciones cromosómicas no

recurrentes.


SARCOMAS CON GENOMA

SIMPLE

SARCOMAS CON GENOMA

COMPLEJO

• Approx. 1/3

• Cariotipo diploide (~normal)

• Alteraciones genéticas simples que

aparecen de novo.

• Presentes durante toda la evolución.

• Específicas y recurrentes.

• Translocaciones: factores de

transcripción quiméricos

•Alteraciones oncogénicas en vías de

señalización.

• Approx. 2/3

• Cariotipo complejos mal balanceados

• Evento iniciador desconocido.

• Disfunción telomérica.

•Inicio como lesiones de bajo grado que

progresan en el tiempo, junto con una

mayor complejidad genómica.

• Inestabilidad genómica con múltiples

aberaciones cromosómicas no

recurrentes.

» Buenos marcadores diagnósticos

» Oportunidades terapéuticas

» Falta de marcadores diagnósticos

» ¿Oportunidades terapéuticas?


Sarcomas con genoma simple

Sarcoma de Ewing t(11;22) EWS-FLI


Sarcomas con genoma complejo

Leiomiosarcoma uterino

El tratamiento personalizado en sarcomas depende

de las alteraciones moleculares presentes en cada

subtipo histológico


1. Mutaciones activadoras


La activación oncogénica de KIT/PDGFRA es el

evento esencial en la biología de los GIST

Exon 11 (67%)

Exon 9 (9%)

Exon 13 (1%)

Exon 17 (1%)

KIT (78.5%)

Exon 14 (rare)

PDGFRA (7.5% total)

Exon 12 (2%)

Exon 18 (5.5%)

Overall Mutation Frequency (950 GISTs): 86%

Courtesy of Jonathan A. Fletcher

GIST localizado – KIT Exón 11 Respuesta tras 7 meses en terapia

Beneficio de la inhibición de KIT en GIST

Overall Survival Imatinib

Chemotherapy

Verweij J et al, Lancet 2004

El genotipo de KIT/PDGFRA determina el

beneficio de la inhibición de KIT en GIST

Heinrich et al J Clin Oncol. 2003

KIT Exon 11

KIT Exon 9

KIT WT

PDGFRA D842V

Cassier et al, Clin Can Res 2012

GIST avanzado/metastásico: primera línea

Ex 13

Ex 14

Ex 17

Membrane

Ex 11

Ex 9

SECONDARYMUTATIONS

V654

T670

D816

D820

N822

DRUG SENSITIVITY

Y823

39.6%

11.1%

8.3%

11.8%

12.5%

9.0%

FREQUENCY

Other KIT mut

7.7%

IM SU

Sensitive

Resistant

RE

Serrano et al, ASCO 2013

El genotipo de KIT/PDGFRA determina el

beneficio de la inhibición de KIT en GIST GIST avanzado/metastásico: segunda y tercera líneas

Mutaciones activadoras de señalización

en sarcomas

Cote et al CTOS. 2013

83 mutations in 74 of 377 (20%) patient samples

Gene Mutation Sarcoma

c-KIT 42/84 GIST

CTNNB1 6/10 Desmoid

1/26 LPS*

1/6 MPNST

1/3 Epithelioid

1/1 Myofibroblastic

1/27 STS NOS

RAS 3/15 Angiosarcoma

1/84 GIST

1/27 STS NOS

IDH1 1/5 Chondrosarcoma

VHL 1/5 Chondrosarcoma

MLH1 1/26 LPS

1/84 GIST

PIK3CA 4/9 myxLPS

1/84 GIST

1/6 Osteosarcoma

AKT1 1/9 myxLPS

Plataforma NGS

236 genes

Pocas mutaciones

Pocas accionables


2. Translocaciones


Translocaciones: proteínas de fusión

~50% Tumor miofibroblásticos inflamatorios tienen

translocaciones que conllevan la activación de ALK

Butryinsky et al, NEJM 2010

CRIZOTINIB

Translocaciones: señalización

Señalización de IGF1R en Sarcoma de Ewing

Pappo et al, J Clin Oncol 2011

Translocaciones: efecto biológico

Fusión ASPL-TFE3 en ASPS: MCT1→HIF1α →angiogenesis


2. Translocaciones

3. Secreción autocrina o paracrina


Denosumab inhibe RANKL e induce respuestas en la mayoría de los TCG

Denosumab, semana 19ª

Pre-tratamiento Las células estromales del hueso producen

oncogénicamente RANKL, lo cual induce la

transformación maligna de los osteoclastos


2. Translocaciones


4. Alteraciones específicas del ciclo celular


Amplificación de MDM y CDK4 en liposarcomas

Lipoma Liposarcoma

bien diferenciado

Liposarcoma

desdiferenciado

Amplificación 12q13.2 – q32.1


Amplificación

12q13.2 – q32.1 CICLO

CELULAR

Vía RB1: CDK4

Vía p53: MDM2

Diagnóstico

Tratamiento

Barretina et al Nat Med. 2010


Inhibidores de MDM2


CDK4i

Inhibidores de MDM2 Inhibidores de CDK4


2. Translocaciones


4. Alteraciones específicas del ciclo celular

5. Otros (¿sobreexpresión de RTK?)




Terapias dirigidas


Pazopanib en Sarcomas de Partes Blandas

Sarcomas de Partes Blandas*

*Excepto: adipocíticos, óseos, GIST

Sv Libre de Progresión Factores predictivos

Van der Graaf et al Lancet. 2012

¿Efecto debido únicamente a su actividad anti-VEGF?

Pazopanib en Sarcomas de Partes Blandas

Olaratumab en Sarcomas de Partes Blandas

Sv Libre de Enfermedad

Sv Global

Tap et al Lancet. 2016

Olaratumab en Sarcomas de Partes Blandas

¿Efecto debido únicamente a su actividad anti-PDGFRα?

Tap et al Lancet. 2016

Inmunoterapia

3/70 (4%) PD-L1+, todos ellos SPI – 1 CR y 1 PR

Tawbi et al ASCO 2016; Burguess et al ASCO 2017

Conclusiones

La heterogeneidad de los sarcomas hace obligatorio el

tratamiento personalizado es este grupo de patologías.

El correcto diagnóstico de los sarcomas es crítico para

proporcionar una terapia apropiada en estos pacientes.

Existe una sensibilidad a determinados esquemas

quimioterápicos dependiente de subtipo histológico tras

la progresión a antraciclinas.

La eficacia de las terapias dirigidas en sarcomas

depende del conocimiento exhaustivo de las alteraciones

moleculares en cada subtipo.

¡MUCHAS GRACIAS! [email protected]

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