El Uso Terapéutico y La Toxicidad Del Metotrexato en Dosis Altas

7/25/2019 El Uso Teraputico y La Toxicidad Del Metotrexato en Dosis Altas

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20/1/2015 El uso ter aputi co y l a toxi ci dad del m etotr exato en dosi s al tas

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Reimpresin Oficial de UpToDatewww.uptodate.com 2015 Al Dia

Autor

Ann S LaCasce, M D

Editores de la Seccin

Robert Maki, MD, PhDArnold S Freedm an, M DAlberto S Pappo, M D

Adjunto Editor

Diane MF Savarese, MD

El uso teraputico y la toxicidad del metotrexato en dosis altas

Todos los temas se actualizan a medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisin se hacompletado.Actual revisin de la literatura a travs de: . 12 2014 | En este tema se actualiz por ltima vez: 24 deoctubre 2014.

INTRODUCCIN - Los antagonistas de folato fueron de los primeros agentes antineoplsic os a desarrollar. En1948, se utiliz aminopterin para inducir la remisin en la leucemia linfoblstica aguda (LLA), y el agente

relacionado con metotrexato (MTX) sigue siendo un componente importante del tratamiento moderno para todos,

as como una serie de otras neoplasias malignas hematolgicas [ 1 ]. MTX fue el primer frmaco se muestra paracurar un cncer cuando se administra como monoterapia, y como agente nico MTX sigue siendo la piedra angular

del tratamiento para la enfermedad trofoblstica gestacional maligna [ 2 ].

La amplia gama de actividad antitumoral observada con MTX se refleja en el gran nmero de condiciones maligno

para los que MTX es un componente del rgimen de tratamient o ( tabla 1 ). Por otra parte, adems de la actividad

antiproliferativa, MTX tambin tiene propiedades antiinflamatorios e inmunomoduladores, que conduce a su uso en

una amplia gama de dosis para una amplia gama de indicaci ones teraputicas a travs de mltiples

especialidades ( tabla 2 ).

Esta opinin t ema cubrir el uso clnico de dosis altas de MTX para el tratamiento de tumores malignos,

centrndose en la prevencin y tratamiento de la toxicidad. Uso intratecal de MTX y uso clnico de dosis baja y

dosis intermedia MTX para condiciones tanto malignas y no malignas estn cubiertos en otros lugares. (Ver

opiniones tema apropiado).

DEFINICIN DE ALTA DOSIS MTX - El perfil de efectos secundarios del MTX vara not ablemente segn ladosis. Los regmenes que contienen MTX se clasific an como de alto, intermedio o de baja dosis:

La mayora de los mdicos s e reservan el MTX alta dosis plazo (HDMTX) para dosis 500 mg / m , como

se utiliza para el sistema ner vioso central (SNC) la profilaxis en pacientes con leucemia y linfoma de alto

riesgo, y para el tratamiento de las metstasis leptomenngeas , linfoma primario del SNC, y osteosarcoma.

Estos regmenes de suministrar una dosis letal de otro modo de MTX en una infusin de 4 a 36 horas, y

requieren un perodo de dos a tres das mltiples leucovorina dosis de terminar el efecto txico de MTX

(denominado leucovorina "rescate"). Exitoso rescate de leucovorina depende de la rpida eliminacin deMTX por los riones, que requiere tratamiento previo agresiva, as como la hidratacin despus del

tratamiento y la alcalinizacin urinaria. Las principales toxicidades de HDMTX son niveles elevados de

transaminasas sricas y la insuficiencia renal, lo que puede retrasar la eliminacin del frmaco.

2

Las dosis entre 50 y 500 mg / m , tal como se utiliza para la enfermedad trofoblstica gestacional maligna

(GTD), se consideran dosis intermedias de MTX. En general, estos pacientes no requieren hidratacin

agresiva o alcalinizacin urinaria. leucovorina de rescate rara vez se necesita con dosis 250 mg / m

menos que se encuentre una toxicidad inesperada. (Ver "El manejo inicial de bajo riesgo de neoplasia

trofoblstica gestacional", seccin en 'El metotrexato' .)

2

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MTX a dosis bajas (


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El perfil de efectos secundarios de dosis bajas de MTX oral crnica, tal como se utiliza para el tratamiento de

trastornos no malignos, difiere de la de la administracin parenteral cclico en el contexto de cncer,

particularmente con respecto a la mielosupresin, fibrosis heptica, y la toxicidad pulmonar. Los principales

efectos secundarios de una dosis baja de MTX por va oral para los trastornos no malignos se tratan en detalle en

otra parte. (Ver "Los principales efectos secundarios de dosis bajas de metotrexato" .)

Las dosis bajas de MTX (tpicamente 12 mg de dosis total) tambin se puede dar por va intratecal para el

tratamiento de las metstasis leptomenngeas o profilaxis del SNC en pacientes con leucemia o linfoma de alto

riesgo. En este contexto, las principales toxicidades son neurolgico hay un riesgo muy pequeo de

mielosupresin porque MTX se elimina del lquido cefalorraqudeo por difusin pasiva lenta en la circulacin

sistmica. Debido a esto, algunos expertos recomiendan un tratamiento corto de leucovorina de rescate en esta

situacin, sobre todo en los pacientes con disfuncin renal. (Ver "El tratamiento de la metstasis leptomenngeas

(meningitis carcinomatosa)" .)

Farmacologa clnica - MTX entra en la clula a travs de la misma, l a prote na portadora saturable dependientede la energa que transporta folatos naturales y leucovorina [ 3-6 ]. Algunos tumores se han reducido o ninguna

capacidad de transporte En tales casos, las altas concentraciones extracelulares de MTX permiten el frmacopara entrar en la clula por difusin pasiva [ 7,8 ]. Un tercer mecanismo de entrada MTX es a travs de la

endocitosis, mediado por protenas de unin a folato, que pueden ser malignas sobreexpresan en comparacin con

las clulas normales [ 3 ].

Mecanismo de accin

La interferencia con el metabolismo del folato - La actividad antiproliferativa de los antifolatos tales comolos resultados de MTX a partir de la interferencia con el metabolismo del folato. Una clula en divisin normal

utiliza grandes cantidades de folatos reducidos para mantener purina en curso y la sntesis de timidina ( figura 1 )

la demanda es an mayor para que se dividen rpidamente las clulas malignas.

Varias enzimas clave de estas rutas sintticas son blanco de MTX:

Intracelularmente, MTX inhibe competitivamente DHFR porque tiene una mayor afinidad por la enzima

dihidrofolato que la de origen natural. El agotamiento de los folatos reducidos (tetrahidrofolatos) causa una

interrupcin brusca de la sntesis de la timidina, la sntesis de ADN, y, finalmente, la muerte celular. Este proceso

se acenta en las clulas que se dividen rpidamente (es decir, aquellos en la fase S del ciclo celular), que

requieren ms precursores de ADN. Como resultado, MTX se considera una droga citotxica especfica de la fase

S.

de mama y tumores desmoides, y por va oral para los pacientes con gran leucemia de clulas T de

linfocitos granular (LGL), ALL, leucemia promieloctica aguda, micosis fungoide, y varios trastornos

autoinmunes no malignas ( tabla 2 ).

El factor crtico para la produccin continua de la clula de timidilato, y en menor medida los purines, es su

capacidad para regenerar los folatos reducidos de las formas oxidadas. La enzima clave en este proceso es

la dihidrofolato reductasa (DHFR), que convierte la dihidrofolato a tetrahidrofolato, reponiendo as

continuamente el suministro de la clula de folatos reducidos. La inhibicin competitiva de DHFR representa

el principal mecanismo de accin para antifolatos tales como MTX, pero otras enzimas sintticas tambin

son inhibidas por las formas poliglutamados de MTX (vase 'Importancia de poliglutamacin' a continuacin)

Dentro de la ruta sinttica de la timidina, la enzima timidilato sintetasa (TS) utiliza un grupo metilo desde el

folato reducido, 5-methylenetetrahydofolate, para sintetizar monofosfato deoxitimidilato (dTMP) a partir de

monofosfato de desoxiuridilato (dUMP).

Dentro de la ruta de sntesis de purinas, las enzimas glicinamida ribonucletido transformilasa (GARFT) y

aminoimidazol carboxamida transformilasa (AICARFT) tanto utilizar los grupos formilo de la N (10) -

formyltetrahydofolate folato reducido para iniciar la sntesis de adenosina y guanosina.
http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/3http://www.uptodate.com/contents/treatment-of-leptomeningeal-metastases-carcinomatous-meningitis?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/7,8http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/3-6http://www.uptodate.com/contents/major-side-effects-of-low-dose-methotrexate?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ONC%2F52756&topicKey=ONC%2F1155&rank=6%7E150&source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ONC%2F76707&topicKey=ONC%2F1155&rank=6%7E150&source=see_link


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El nivel de DHFR en cualquier clula est en gran exceso de lo que se necesita para proporcionar los niveles

normales de folatos reducidos [ 3 ]. Adems, la sntesis de tetrahidrofolato contina hasta ms de 95 por ciento de

la actividad de DHFR se ha inhibido [ 7 ]. Como resultado, se requieren altos niveles de MTX para competir con

xito con otros folatos para DHFR de unin [ 7,9,10 ].

Importancia de poliglutamacin - Como parte de la fis iologa celul ar normal, se aaden mlti plesresiduos de glutamato a carboxyfolates por la sintetasa poliglutamato enzima folyl (FPGS), un proceso

denominado poliglutamacin ( figura 1 ). Poliglutamacin aumenta la piscina intracelular de folatos, como folatos

poliglutamados no se transportan fcilmente fuera de la clula debido a su tamao y carga. Poliglutamacin folato

tambin influye en el equilibrio equilibrio en favor de la captacin celular continua de folatos [ 5,11 ].

Cuando los niveles intracelulares importantes estn presentes, MTX se poliglutamados por la misma enzima [ 12

]. Sin embargo, en la mayora de las lneas celulares estudiadas, la conversin a MTX poliglutamados (PGMTX)

no se produce hasta que las clulas han sido expuestas a la droga durante al menos seis horas a concentraciones

de al menos 2 micromoles / litro (2 microM, 2 X 10 [-6 ] M) [ 8,9 ]. Estas concentraciones son fcilmente

alcanzables en el plasma con HDMTX pero no con regmenes de dosis baja o intermedia.

La acumulacin de metabolitos PGMTX sirve para amplificar an ms y prolongar los efectos antiproliferativos de

MTX:

Adem s de ser un determinante principal de la actividad antitumoral, tam bin se piensa M TX poliglutam acin ser

el principal responsable de la mayor incidencia y gravedad de los efectos secundarios relacionados con HDMTX

cuando no se prolonga MTX excrecin o si la leucovorina de rescate se retrasa ms de 36 horas [ 10,16 -18 ].

Concentraciones de MTX en plasma ms altas y tiempos de exposicin ms largos aumentan la formacin de

molculas de MTX poliglutamados ya [ 8,13,19,20 ]. Cuando la cola poliglutamados tiene un mayor nmero deresiduos de cido glutmico (es decir, mayor de cinco), hay una mayor afinidad por DHFR y TS, y la degradacin

y la difusin fuera de la clula se hace ms lenta [ 13,14 ].

Finalmente, se cree que la variabilidad en la poliglutamacin entre las clulas tumorales y las clulas normales (no

malignas) para proporcionar al menos parte de la explicacin de por qu leucovorina puede rescatar

selectivamente a las clulas normales de los efectos de HDMTX pero no comprometer la citotoxicidad de clulas

tumorales.

Otros mecanismos - Adems de la implicacin de las rutas implicadas en el metabolismo del folato, l osdatos ms recientes sugieren que la regulacin por incremento de las enzimas mitocondriales implicadas en el

metabolismo de la serina y glicina tambin puede influir en la sensibilidad de las clulas tumorales a metotrexato [

21 ]. Ya sea que este hallazgo es relevante para todos los tumores, especialmente osteosarcoma, no est claro.

Justificacin de rescate de leucovorina - Como con muchos otros medicamentos contra el cncer, MTXtiene poca selectividad para las clulas tumorales, y su eficacia est limitada por la toxicidad al tejido normal,

particularmente el tracto gastrointestinal (GI) epitelio y la mdula sea. Para mejorar el ndice teraputico de MTX,

Goldin desarroll el concepto de rescatar las clulas normales de la toxicidad, proporcionando folatos reducidos (

leucovorina , tambin llamada cido folnico, N5-formil-tetrahidrofolato, el factor citrovorum) para evitar el bloqueo

metablico inducido por MTX [ 22 ] . En estos experimentos pioneros, la administracin de leucovorina dentro de

24 a 36 horas despus de la administracin de MTX fue capaz de prevenir la toxicidad inducida por el anfitrin

MTX-sin disminuir la actividad antitumoral.

La acumulacin intracelular y la disminucin de flujo de salida de PGMTX mejora y prolonga la inhibicin de

DHFR, ya PGMTX es menos fcilmente disociable de la enzima que es MTX libre de [ 8,10 ].

formas poliglutamados de MTX tambin se unen a otras enzimas implicadas en la sntesis de ADN, tal

como TS, AICARFT y GARFT esto reduce an ms la timidina intracelular e inhibe la sntesis de purinas [

13-15 ]. La inhibicin de la TS tambin conduce a la acumulacin de dUMP, que no puede ser incorporado en

el ADN, interrumpiendo la sntesis posterior y reparacin del ADN [ 16 ].
http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/10,16-18http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/13-15http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/8,9http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/8,13,19,20http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/22http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/13,14http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/8,10http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/16http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/7,9,10http://www.uptodate.com/contents/methotrexate-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/7http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ONC%2F52756&topicKey=ONC%2F1155&rank=6%7E150&source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/21http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/3http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/12http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/5,11


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La razn por la leucovorina rescata selectivamente clulas malignas normales pero no se comprende por

completo. La premisa original que proporciona folato reducido sera eludir el bloqueo metablico producido por

MTX no se explica fcilmente, salvo en situaciones en que el transporte de folato es deficiente en las clulas

malignas. En tales casos, la leucovorina no puede ser transportado en la clula maligna, pero puede entrar en las

clulas normales y competir con MTX para los sitios de unin en DHFR, ya que conservan una protena portadora

folato normal [ 6,23 ]. Si leucovorina est presente en cantidades suficientes, la enzima se reactiva, y purina y

timidina sntesis puede reiniciarse. Esta situacin se piensa que es relativamente poco comn.

Como se seal anteriormente, las diferencias celulares en poliglutamacin se han sugerido como una explicacin

alternativa para selectivo leucovorina de rescate. Intracelularmente, leucovorina es capaz de competir con

conexin pero no poliglutamados MTX para la unin a DHFR [ 23 ]. En contraste con las clulas tumorales,

comparativamente poco sntesis PGMTX se produce en el epitelio del intestino y de la mdula sea precursores

normales bajo condiciones similares [ 18,24 ]. Se plante la hiptesis de que debido a los niveles ms bajos de

PGMTX intracelular, la leucovorina puede reducir ms eficazmente la inhibicin de DHFR en condiciones

normales en comparacin con las clulas malignas [ 11,14,18,24-26 ].

La leucovorina slo puede rescatar a las clulas normales que no hayan tenido daos en el ADN letal contra los

efectos txicos de MTX. Por lo tanto, para ser eficaz, el tratamiento con leucovorina debe iniciarse dentro de 24 a

36 horas a partir de HDMTX [ 7 ]. Cuestiones relacionadas con la dosis, va de administracin y duracin del

rescate de leucovorina despus HDMTX se discuten a continuacin. (Ver 'administracin leucovorina' a

continuacin.)

La resistencia a MTX - Las clulas neoplsicas puede ser innatamente resistentes o adquirir resist encia aMTX. Como ejemplo, MTX no es un agente til para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda porque las

clulas leucmicas no pueden poliglutamato de la droga una vez que entra en la clula [ 27 ].

Ms a menudo la resistencia se adquiere a travs de uno o ms de los siguientes mecanismos [ 3,27-29 ]:

Debido a la frecuente desarrollo de la resistencia adquirida, MTX no se usa tpicamente como un nico agente

para el tratamiento de malignidad agresiva con la excepcin de linfoma primario del SNC, cncer de cabeza y

cuello, y GTD maligno. (Ver "El manejo inicial de bajo riesgo de neoplasia trofoblstica gestacional" .)

Farmacocintica, metabolismo y excrecin - Incluso cuando se administran dosis idnticas de HDMTX, los

pacientes varan significativamente en su farmacocintica, los patrones de toxicidad y en respuesta a la terapia.

Esta diversidad puede, en cierta medida, estar vinculado a la secuencia de variaciones en genes implicados en la

absorcin del frmaco, metabolismo, excrecin, transporte celular, y / o objetivos efectoras o vas diana [ 30 ].

Una revisin de los avances en la prediccin individual de toxicidad MTX y el impacto de los polimorfismos

genticos en la eficacia y la toxicidad MTX est ms all del alcance de esta revisin. (Ver "Descripcin de la

farmacogenmica", seccin "transporte de drogas ' .)

Despus de la administracin IV, MTX se distribuye ampliamente a travs del cuerpo. En el suero,

aproximadamente el 50 por ciento es de protena / unido a albmina [ 10 ]. Los niveles sricos mximos

siguient es MTX dosis> 1000 mg / m est n en el rango de 500 y 1500 microM (50 a 150 X 10 [-5] M) [ 31 ]. La

vida media despus de la administracin IV en general es de entre 8 y 12 horas.

el transporte del frmaco disminuy debido a mutaciones en el gen o un cambio en la tasa de transcripcin

del transportador de folato

Incremento de la actividad DHFR, por lo general debido a la amplificacin gnica

Las mutaciones en la protena DHFR, que disminuyen su afinidad por MTX

Disminucin poliglutamacin celular de MTX por la mayor actividad folyl poliglutamato hidrolasa o

disminucin de la actividad FPGS

Disminucin de la actividad TS o afinidad por los antagonistas de folato

2
http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/7http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/10http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/18,24http://www.uptodate.com/contents/overview-of-pharmacogenomics?source=see_link&anchor=H7#H7http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/31http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/30http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/27http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/3,27-29http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/11,14,18,24-26http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/6,23http://www.uptodate.com/contents/initial-management-of-low-risk-gestational-trophoblastic-neoplasia?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/23


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La curva de cada vara ampliamente: 30 a 300 microM (3 a 30 X 10 [-5] M) a las 24 horas 3 a 30 microM (3 a 30

X 10 [-6] M) a las 48 horas


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daino.

Aproxim adamente el 10 por ciento de la droga m adre se m etaboliza a 7-hidroxim etotrexato por la aldehdo oxidasa

heptica. Este metabolito es un inhibidor menos potente de DHFR, pero puede contribuir a la toxicidad renal

debido a su solubilidad en agua inferior [ 10 ]. Debido a su vida media ms larga, la concentracin srica de 7-

hidroximetotrexato puede exceder la de MTX [ 5 ].

Un metabolito menos importante, 4-amino-4-desoxi-N10-methylpteroic cido (Dampa), es producida por bacterias

en el intestino como un porcentaje muy pequeo de la dosis administrada y no es clnicamente relevante [ 35 ].

RESUMEN DE EFECTOS ADVERSOS - HDMTX puede asociarse con mltiples efect os adversos potenciales,algunos de los cuales estn relacionados con ambas dosis del frmaco y la duracin de la exposicin al frmaco

algunos son idiosincrsicas.

Hepatotoxicidad - MTX tiene el potencial de hepatotoxic idad en todas las dosis. La asociacin entre MTX ydisfuncin heptica se ha estudiado ms ampliamente en los pacientes que recibieron MTX en dosis bajas oral

crnica de la psoriasis y la artritis reumatoide. La hepatotoxicidad puede manifestarse como una transaminitis

leve, pero los pacientes estn en riesgo de fibrosis y cirrosis cuando la dosis total supera los 1,5 a 2 gramos. (Ver

"La hepatotoxicidad asociada con crnica metotrexato a dosis bajas para la enfermedad no maligna" .)

HDMTX puede causar una elevacin aguda en las transaminasas sricas de dos a veinte veces los niveles

normales, incluso en pacientes que reciben leucovorina de rescate. Transaminitis aguda ocurre en hasta el 60 a 80por ciento de los pacientes y por lo general se resuelve espontneamente en una o dos semanas. Si el nivel de

alanina transferasa (ALT) no ha vuelto a menos de 180 UI / L por el comienzo del siguiente ciclo de tratamiento, la

siguiente dosis debe ser reducida y / o retrasada.

En raras ocasiones, HDMTX provoca una elevacin temporal de la bilirrubina srica, que por lo general se

normaliza dentro de unos pocos das. Los ciclos posteriores no requieren reduccin de la dosis a menos que el

nivel de bilirrubina srica mxima sea superior a 3 mg / dl [ 11 ].

Entre los pacientes que recibieron MTX IV para el tratamiento de cncer, fibrosis heptica (con un riesgo posterior

de cncer hepatocelular) se informa slo en raras ocasiones. Todos los casos han sido en nios que recibieron

MTX para la leucemia linfoblstica aguda. (Ver "hepatotoxicidad quimioterapia y modificacin de la dosis en

pacientes con enfermedad heptica", seccin en 'El metotrexato' .)

Otros medicamentos hepatotxicos y el alcohol deben evitarse durante la terapia HDMTX, si es posible.

Nuseas, vmitos y estomatitis - MTX dosis superiores a 250 mg / m se consideran moderadamenteemetgena dosis ms pequeas tienen potencial emtico bajo o mnimo ( tabla 3 ). De acuerdo con las

directrices de la Sociedad Americana de Oncologa Clnica (ASCO), los pacientes que recibieron MTX 250

mg / m debe ser tratado previament e con un antagonist a del receptor de la serotonina y la dexametasona , con o

sin aprepitant [ 40 ]. (Ver "Fisiopatologa y prediccin de la quimioterapia inducida por nuseas y vmitos" y

"Prevencin y tratamiento de la quimioterapia inducida por nuseas y vmitos" .)

La mucositis se suele evitarse en pacientes que se someten a un xito leucovorina de rescate. La mucositispuede ser grave despus HDMTX si leucovorina de rescate se retrasa o en el establecimiento de niveles sricos

elevados prolongados (vase "Justificacin de la leucovorina de rescate ' arriba).

La toxicidad renal - En dosis bajas, MTX no es nefrotxico. Sin embargo, HDMTX puede afectar los riones dedos maneras diferentes [ 41 ]:

2

2

MTX puede precipitar en los tbulos e inducir directamente la lesin tubular. El riesgo se incrementa en

presencia de orina cida (desde MTX y sus dos metabolitos principales son poco solubles a un pH cido),

con deplecin de volumen (que disminuye el flujo de orina y aumenta la concentracin de MTX en el lquido

tubular) y cuando la alta plasma concentraciones de MTX se sostienen.
http://www.uptodate.com/contents/dexamethasone-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/chemotherapy-hepatotoxicity-and-dose-modification-in-patients-with-liver-disease?source=see_link&anchor=H25#H25http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/11http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-and-prediction-of-chemotherapy-induced-nausea-and-vomiting?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/40http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/41http://www.uptodate.com/contents/prevention-and-treatment-of-chemotherapy-induced-nausea-and-vomiting?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/aprepitant-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/5http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/10http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ONC%2F58756&topicKey=ONC%2F1155&rank=6%7E150&source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/35http://www.uptodate.com/contents/hepatotoxicity-associated-with-chronic-low-dose-methotrexate-for-nonmalignant-disease?source=see_link


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Insuficiencia renal aguda inducida por MTX es tpicamente no oligrica y es reversible en casi todos los casos.

Niveles de creatinina en plasma generalmente alcanzan su punto mximo durante la primera semana y vuelven a

sus valores basales dentro de una a tres semanas. (Ver "lesin renal aguda inducida por cristales (insuficiencia

renal aguda)", seccin en 'El metotrexato' .)

El mayor riesgo con la disfuncin renal inducida por MTX es que el aclaramiento de MTX se ve gravemente

comprometida, dando lugar a retraso en la excrecin del frmaco, ms alta que las concentraciones plasmticas

esperadas, y el aumento de toxicidad sistmica.

La probabilidad de que la disfuncin renal inducida por MTX en pacientes que reciben HDMTX puede ser

minimizada (pero no eliminarse) por hidratacin tanto para mantener un alto flujo de orina y reducir la

concentracin de MTX en el fluido tubular y por alcalinizacin de la orina a un pH por encima de 7.0. Elevar el pH

de la orina 5,0-7,0 aumenta la solubilidad de MTX diez veces [ 41,42 ]. (Ver "La hidratacin y alcalinizacin

urinaria ' a continuacin.)

A pesar de estas m edidas, el riesgo de insuficiencia renal despus HDM TX sigue siendo aproxim adamente el 2

por ciento. En una revisin de los informes de la literatura y de los ensayos clnicos de los nios tratados con

HDMTX para el osteosarcoma despus de 1980, una poca en la que la hidratacin y alcalinizacin se

administraron de forma rutinaria, la incidencia de disfuncin renal fue del 1,8 por ciento y la mortalidad entre los

pacientes que desarrollaron disfuncin renal fue de 4,4 por ciento [ 43 ]. La incidencia puede ser mayor en los

adultos.

Si el paciente desarrolla nefrotoxicidad relacionada con HDMTX durante el tratamiento, la creatinina srica debe

ser monitoreada en serie, y las dosis subsiguientes a cabo hasta que la creatinina en suero ha vuelto a la lnea de

base. Tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal y la excrecin prolongada de MTX se discute a

continuacin. (Vase 'Gestin de los pacientes con insuficiencia renal y prolongados plasmticos elevados niveles

de MTX' abajo.)

La toxicidad hematolgica - En contraste c on la sit uacin con dosis bajas de MTX oral, en la que la toxici dadhematolgica puede ser el principal efecto secundario limitante de la dosis, por lo general hay poca evidencia de

mielosupresin relacionada con el tratamiento siguiente HDMTX con leucovorina de rescate. La mielosupresin

puede ser evidente si el rescate se retrasa o en el establecimiento de niveles sricos elevados prolongados. (Ver

'Fundamentos de rescate de leucovorina' anteriores y "efectos secundarios importantes de bajas dosis de

metotrexato" .)

La toxicidad pulmonar - El patrn de tox ici dad pulmonar que se observa con mayor frecuenc ia en los pacient estratados con MTX es una neumonitis por hipersensibilidad. Aunque esto ocurre con mayor frecuencia despus de

la terapia oral a largo plazo, toxicidad pulmonar puede ocurrir despus HDMTX. En contraste a la mdula sea yla toxicidad epitelial GI, la replecin de las reservas de folato no no reducir el riesgo de toxicidad pulmonar MTX,lo que sugiere que es el resultado de un mecanismo idiosincrsico no relacionado con el antagonismo de folato.

La mayora de los pacientes que desarrollan toxicidad pulmonar hacerlo dentro del primer ao de tratamiento,

aunque los casos son reportados tan pronto como 12 das y tan tarde como 18 aos despus de la iniciacin de

drogas. La presentacin puede ser aguda, subaguda o crnica. Presentaciones subagudos son las ms comunes,

que se manifiesta con disnea, tos no productiva, fiebre, crepitantes en la auscultacin de los pulmones, la

hipoxemia, y eosinofilia en sangre perifrica en un mximo de la mitad de los pacientes afectados. Opacidades

pulmonares intersticiales generalizados son los hallazgos radiolgicos ms tempranas y pueden progresar

rpidamente a la consolidacin acinar irregular.

MTX tambin provoca una disminucin transitoria de la tasa de filtracin glomerular (TFG) despus de cada

dosis, con recuperacin completa dentro de seis a ocho horas. El mecanismo responsable de esta

insuficiencia renal funcional implica la constriccin arteriolar aferente o constriccin de clulas mesangiales.

El efecto puede ser exacerbado cuando los frmacos nefrotxicos adicionales (por ejemplo, cisplatino se

administran).
http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/43http://www.uptodate.com/contents/cisplatin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/crystal-induced-acute-kidney-injury-acute-renal-failure?source=see_link&anchor=H4164341#H4164341http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/41,42http://www.uptodate.com/contents/major-side-effects-of-low-dose-methotrexate?source=see_link


8/30



Para los pacientes que desarrollan hallazgos pulmonares durante el tratamiento, el medicamento debe

interrumpirse y una etiologa infecciosa para los hallazgos pulmonares excluido. Si los sntomas, hallazgos

radiogrficos o anomalas fisiolgicas persisten a pesar de la interrupcin del tratamiento o si el paciente est

gravemente enfermo, los glucocorticoides se ha indicado, aunque tienen diferentes grados de xito. Este tema se

trata con ms detalle en otra parte. (Ver "lesin pulmonar inducida por metotrexato" .)

La toxicidad neurolgica - aguda o subaguda encefal opata es la neurotox ici dad ms importante de HDMTX.Esta complicacin se caracteriza por somnolencia, confusin, y convulsiones dentro de las 24 horas de

tratamiento. Los sntomas generalmente se resuelven espontneamente sin secuelas, y el nuevo tratamiento es a

menudo posible. La toxicidad neurolgica de MTX se discute en detalle por separado. (Ver "Descripcin general de

las complicaciones neurolgicas de quimioterapia contra el cncer sin platino", seccin en 'El metotrexato' .)

Toxicidad dermatolgica - Una variedad de efectos s ecundarios dermatolgicos se describen.Aproxim adamente un 14 a 15 por ciento de los pacientes desarrollan una erupcin cutnea m orbiliform e

inespecfica, que suele ser eritematoso, macular, pruriginosa, ya menudo confinados en el cuello y el tronco [

44,45 ]. En casos severos, puede progresar a la formacin bullosa o descamacin. MTX tambin puede causar

fotorreactivacin y photoenhancement as como hiperpigmentacin de la piel. (Ver "complicaciones cutneas de

los agentes de quimioterapia convencionales" .)

Alopecia se encuentra ocasionalm ente pero por lo general no es com pleta. (Ver "alopecia inducida por la

quimioterapia" .)

Hipersensibilidad - True reacci ones de hipersensibi lidad a MTX son raros [ 46 ]. Reexposicin xito hainformado mediante un protocolo de desensibilizacin. (Ver "Reacciones a la perfusin a la quimioterapia

sistm ica" .)

INDICACIONES PARA oncolgicos HDMTX - Las dosis altas demetotrexato (HDMTX) es un componente delos protocolos modernos de tratamiento para ciertos tipos de leucemia, de alto riesgo perifrica, as como los

linfomas del sistema nervioso central, el osteosarcoma, y es una alternativa a intratecal (IT) MTX para el

tratamiento de metstasis leptomenngeas.

La dosis especfica y el horario de HDMTX varan de acuerdo a la enfermedad y el rgimen especfico y se

discuti en profundidad bajo los trastornos especficos. Las siguientes secciones proporcionan una brevedescripcin de cmo se incorpora HDMTX en el tratamiento de estas condiciones.

La leucemia y el linfoma - meningitis leucmicas y linf omatosas son bastante comunes en la presentacin laincidencia es de entre 3 y 5 por ciento. Adems, el sistema nervioso (CNS) central de la recada se desarrolla en

el 5 al 10 por ciento de los pacientes.

Para los linfomas no Hodgkin, el riesgo de enfermedad del SNC es mayor en pacientes con linfomas muy

agresivos (por ejemplo, linfoma de Burkitt) y en pacientes con linfomas agresivos que tienen enfermedad

avanzada. Factores de riesgo especficos para la meningitis linfomatosas incluyen caractersticas agresivas

histolgicos, un alto ndice de Pronstico Internacional (IPI), mltiples sitios extraganglionares, enfermedad que

implica los senos, los testculos y posiblemente la mdula sea (esto es bastante controversial), y en pacientes

con enfermedad por VIH. (Ver "La presentacin clnica y el diagnstico de linfoma secundario del sistema

nervioso central" .)

La leucemia linfoblstica aguda - Por lo menos en parte debido al cambio gradual de la terapia de radiaci npara la profilaxis del SNC, muchos, si no todos los protocolos para el tratamiento de la leucemia linfoblstica

aguda (LLA) incorporar HDMTX para proporcionar efectos citotxicos sistmicos y CNS.

No hay un mtodo "estndar" de la administracin de HDMTX para TODOS. La dosis, duracin de la infusin, y el

momento de leucovorina de rescate varan notablemente entre los diversos protocolos ( tabla 4 ). Un rea

importante de la controversia es si los niveles de MTX mayores concentraciones plasmticas pico (como se

puede lograr con las dosis ms altas se administran en un perodo ms corto de tiempo) o mayor AUC (rea bajo
http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ONC%2F72577&topicKey=ONC%2F1155&rank=6%7E150&source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-and-diagnosis-of-secondary-central-nervous-system-lymphoma?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/infusion-reactions-to-systemic-chemotherapy?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/methotrexate-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/methotrexate-induced-lung-injury?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/cutaneous-complications-of-conventional-chemotherapy-agents?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/overview-of-neurologic-complications-of-non-platinum-cancer-chemotherapy?source=see_link&anchor=H2#H2http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/44,45http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/46http://www.uptodate.com/contents/chemotherapy-induced-alopecia?source=see_link


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la curva de concentracin x tiempo, logran con perfusiones de mayor duracin y dosis ms bajas) se correlacionan

mejor con los resultados clnicos [ 47,48 ].

Como se seal anteriormente, los pacientes con trisoma 21 (sndrome de Down) estn en riesgo de toxicidad

excesiva de HDMTX debido a la presencia de copias adicionales de la SLC191A transportador de folato, y las

dosis deben reducirse en estos pacientes. (Ver "Los pacientes con sndrome de Down" arriba.)

Protocolos especficos que incorporan HDMTX en tratamiento se discuten en detalle en otra parte. (Ver "La

terapia de induccin para el cromosoma Filadelfia negativo leucemia linfoblstica aguda en adultos" y "Visin

general del tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda en nios y adolescentes" .)

El linfoma primario del SNC - HDMTX es el pilar de la mayora de los regmenes de tratamiento para ellinfoma primario del SNC. Se ha utilizado como el nico agente teraputico, as como en regmenes de

quimioterapia multiagente, con o sin radioterapia. Las tasas de respuesta y los resultados son superiores cuando

HDMTX se combina con radioterapia, pero las tasas de toxicidad son ms altos, especialmente en pacientes de

edad avanzada que reciben tanto MTX y radioterapia. (Ver "El tratamiento y el pronstico del linfoma primario del

sistema nervioso central", la seccin sobre "El tratamiento inicial ' .)

Sistmico linfoma no Hodgkin - HDMTX es un componente integral de los regmenes teraputic os para laspersonas altamente agresivos linfomas de Burkitt para tratar y / o prevenir la afectacin del SNC. (Ver "El

tratamiento de la leucemia de Burkitt / linfoma en adultos" .)

HDMTX (o MTX intratecal) se emplea tambin para la profilaxis del SNC en pacientes con ciertos linfomas de

clulas grandes B difusas que estn asociados con un alto riesgo de recada del SNC, as como en pacientes con

conocida afectacin del SNC. (Ver "La presentacin clnica y el diagnstico de linfoma secundario del sistema

nervioso central" .)

El osteosarcoma - Con el reconocimiento de que casi todos los osteosarcomas tienen enfermedadmicrometastsica el momento del diagnstico, incluso si parecen estar localizados, la quimioterapia sistmica se

ha convertido en una parte integral del tratamiento curativo para esta enfermedad. La mayora de los protocolos

peditricos incluyen HDMTX a dosis varan del 8 al 12 g / m ( tabla 5 ). Muchos estudios indican una correlacin

entre los niveles pico de MTX en plasma, la respuesta del tumor, y el resultado a largo plazo. (Ver "La

quimioterapia y la radiacin en el tratamiento del osteosarcoma", seccin "La quimioterapia adyuvante" .)

El papel de coadyuvante HDMTX es ms controvertida en adultos con osteosarcoma porque los estudios

aleatorizados no han demostrado una ventaja para mayor en comparacin con dosis intermedias de MTX o para

HDMTX ms doxorubicina y cisplatino frente a doxorrubicina / cisplatino solo. (Ver "La quimioterapia y la radiacin

en el tratamiento del osteosarcoma", seccin "Eleccin del rgimen" .)

HDMTX es tambin un agente importante para el osteosarcoma metastsico las tasas de respuesta, cuando se

usa como un solo agente en el entorno metastsico, estn en el intervalo de 30 a 40 por ciento [ 49 ]. (Ver "La

quimioterapia y la radiacin en el tratamiento del osteosarcoma", seccin "El tratamiento de los pacientes con

enfermedad metastsica en el momento del diagnstico" .)

Metstasis leptomenngeas - MTX es el agente quimioterpic o ms utiliz ado para la quimioterapia IT enpacientes con metstasis leptomenngeas. Adems, la administracin sistmica de HDMTX es la alternativa ms

utilizada para quimioterapia IT en este entorno. El nivel de lquido cefalorraqudeo (LCR) de penetracin es

variable pero los niveles de LCR son aproximadamente de 3 a 10 por ciento de las concentraciones plasmticas.

(Ver "El tratamiento de la metstasis leptomenngeas (meningitis carcinomatosa)" .)

CONSEJOS PRCTICOS PARA LA GESTIN HDMTX - Como se seal anteriormente, los detall esespecficos de la dosis de MTX, duracin de la infusin, y leucovorina de rescate son en general de enfermedades

y protocolo especfico. Sin embargo, hay algunos aspectos generales de la administracin y gestin HDMTX

postratamiento que son comunes a todos los regmenes.

2
http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/47,48http://www.uptodate.com/contents/chemotherapy-and-radiation-therapy-in-the-management-of-osteosarcoma?source=see_link&anchor=H14#H14http://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-primary-central-nervous-system-lymphoma?source=see_link&anchor=H3#H3http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/induction-therapy-for-philadelphia-chromosome-negative-acute-lymphoblastic-leukemia-in-adults?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ONC%2F68668&topicKey=ONC%2F1155&rank=6%7E150&source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/chemotherapy-and-radiation-therapy-in-the-management-of-osteosarcoma?source=see_link&anchor=H9#H9http://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-and-diagnosis-of-secondary-central-nervous-system-lymphoma?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/chemotherapy-and-radiation-therapy-in-the-management-of-osteosarcoma?source=see_link&anchor=H3#H3http://www.uptodate.com/contents/treatment-of-leptomeningeal-metastases-carcinomatous-meningitis?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/treatment-of-burkitt-leukemia-lymphoma-in-adults?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/49http://www.uptodate.com/contents/doxorubicin-conventional-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/cisplatin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-acute-lymphoblastic-leukemia-in-children-and-adolescents?source=see_link


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http://www.uptodate.com/contents/therapeutic- use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate?topicKey=ONC%2F1155&elapsedTim eMs=0&source=search_re 10

Evaluacin Pretratamiento - HDMTX requiere acc eso venoso central o el acc eso venoso perifrico de grancalibre excelente y por lo menos dos o tres das de hospitalizacin. Aunque la administracin ambulatoria de

HDMTX es viable [ 50 ], que requiere un paciente muy motivado y confiable, visitas diarias ambulatorios y

rigurosa atencin al estado de hidratacin, la produccin de orina, y el pH de la orina. El desarrollo de las nuseas

o la diarrea que conduce a la deplecin de volumen hace que el manejo ambulatorio inadecuado.

Como se seal anteriormente, los pacientes con ascitis o derrames pleurales pueden acumular MTX en estos

"terceros espacios", que puede conducir a un retraso en la eliminacin como el MTX se filtra lentamente de la

acumulacin de lquido, sobre todo si la funcin renal est alterada. Si est presente, estos derrames deben ser

tratados y / o drenados antes de la primera dosis de MTX. Si esto no es factible, la posibilidad de que los niveles

plasmticos de MTX puede permanecer elevado durante ms de 72 horas deben ser anticipadas. (Ver

'Farmacocintica, metabolismo y excrecin de' arriba.)

La funcin renal - Debido a MTX se borra predominantemente por el rin, la evaluacin de la funci n renales necesaria antes de cada dosis de HDMTX. Si la creatinina srica es inicialmente alta, nos hidratar al paciente

y vuelva a comprobar el valor. Si la creatinina srica sigue siendo elevada, reduccin de la dosis puede estar

justificada.

Hay all estn de acuerdo universalmente sobre las directrices para la reduccin de dosis en base a la funcin

renal basal etiquetado de los productos del fabricante aprobado por la FDA de Estados Unidos no incluye

recomendaciones. El siguiente esquema de reduccin de dosis han sido sugeridas por los grupos de expertos:

Aronoff recom ienda las siguientes m odificaciones de la dosis para adultos [ 51 ]:

Kintzel siempre ligeramente diferentes recomendaciones [ 53 ]:

Otros sugieren que la dosis de MTX se reducir en el porcentaje de reduccin de la CrCl medido por debajo de

100 ml / min (por ejemplo, para un CrCl 60 ml / min, la dosis se reduce en un 40 por ciento) [ 54 ].

Un ensayo publicada de adultos que reciben HDMTX para la leucemia aguda recomienda que el HDMTX dosis se

basa en la creatinina srica en el da del tratamiento [ 55 ]:

No hay consenso en cuanto a cul de estos esquemas de reduccin de dosis sern ptimas (para nios y

adultos), y la prctica institucional es variable. En la prctica, sobre todo si se est administrando el tratamiento

con intencin curativa, reducciones de dosis rara vez se realizan para la funcin renal basal alterada. Por otro

lado, si el paciente desarrolla nefrotoxicidad relacionada con HDMTX durante el tratamiento, la creatinina srica

debe ser monitoreada en serie, y la posterior dosificacin llev a cabo hasta la creatinina en suero ha vuelto a la

lnea de base. (Ver "La toxicidad renal ' arriba.)

Tampoco hay consenso sobre la mejor forma de evaluar peridicamente ClCr durante los regmenes de

tratamiento que incluyen medicamentos que son dependientes de la eliminacin renal. Algunos protocolos

requieren la recoleccin de orina de 24 horas y la medicin de depuracin de creatinina como una parte obligatoria

CrCl 10 a 50 ml / minuto - Reducir la dosis a 50 por ciento de la dosis habitual

depuracin de creatinina


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de cada evaluacin pre-dosis. Sin embargo, no est claro que la recoleccin de orina de 24 horas es necesario ni

suficiente para todos los pacientes [ 56 ]. Algunos estudios sugieren una mayor precisin para estimar la

depuracin de creatinina (y por lo tanto, la TFG) utilizando la frmula Wright [ 57 ], la frmula de Cockcroft-Gault [

54 ], o mediante el uso de la MDRD simplificada (modificacin de la dieta en la enfermedad renal) la ecuacin ( 1

calculadora y calculadora 2 ) [ 56 ].

Sin embargo, cualquier estimacin del FG en base a cualquiera de una recoleccin de orina de 24 horas o

calculado a partir de la creatinina srica es imprecisa, y un paciente puede ser etiquetado incorrectamente como

tener una TFG baja. Esto debe ser considerado cuando se pesa el riesgo potencial de aumentar la toxicidad del

frmaco en un paciente con reduccin de la TFG y el beneficio que se deriva de la terapia. Estas cuestiones se

abordan en detalle en otra parte. (Ver "modificacin nefrotoxicidad y la dosis relacionada con la quimioterapia en

pacientes con insuficiencia renal", seccin "Estimacin del FG para un posible ajuste de la dosis" .) Los K / DOQI

guas de prctica clnica para la ERC, as como otros K / DOQI directrices, puede puede acceder a travs de la

National Kidney Foundation website.

Insuficiencia heptica Lnea Base - ajuste de la dosis no se proporciona en la etiqueta del fabricante. Lossiguientes reducciones de dosis han sido sugeridas por un grupo de expertos [ 58 ]:

Obesidad - directric es de la ASCO para la dosificaci n quimioterapia apropiada en adultos obesos con cncerrecomiendan el uso de peso corporal real del paciente para el clculo de rea de superficie corporal,

particularmente cuando el propsito de la terapia es curativa [ 59 ]. (Ver "La dosificacin de los agentes

anticancergenos en los adultos", apartado de los pacientes con sobrepeso / obesidad ' .)

El uso de inhibidores de la bomba de protones - La administ racin concomit ante de inhibidores de labomba de protones (IBP), como por ejemplo, omeprazol , esomeprazol , y pantoprazol parece ser un factor de

riesgo importante de retraso en la eliminacin de MTX [ 36,60,61 ]. Aunque el mecanismo subyacente de esta

interaccin no est clara, los IBP se deben evitar, si es posible, durante el tratamiento HDMTX.

Prevencin y tratamiento de la toxicidad HDMTX - Los principios rectores para la prevencin de la toxicidadHDMTX, es decir, el mantenimiento de la produccin de orina, la alcalinizacin urinaria, el seguimiento de la

creatinina srica, electrolitos y concentraciones de MTX en plasma, y farmacocinticamente guiada por

leucovorina de rescate, son tambin los pilares de la gestin de los pacientes que desarrollan los primeros signos

de disfuncin renal y la eliminacin retardada MTX.

La hidratacin y alcalinizacin urinaria - sali da adecuada hidrataci n y orina mantenimient o son esenci alespara la rpida eliminacin de MTX. La mayora de los protocolos recomiendan por lo menos 2.5 hasta 3.5

litros / m de hidratacin de fluido IV por da, a partir de cuatro a 12 horas antes de la iniciacin de la infusin de

MTX.

El pH de la orina debe ser medido al inicio del estudio. Como se seal anteriormente, MTX precipita en orina decido mantener el pH de la orina 7,0 o superior aumenta la solubilidad MTX, previene la precipitacin del frmaco

en los tbulos renales, y disminuye drsticamente el riesgo de dao renal. En la prctica clnica, es costumbre

comenzar la infusin MTX solo despus de que el pH de la orina es 7.0 y mantenerlo en este rango hasta que los

niveles de MTX en plasma se han reducido a menos de 0,1 microM.

Alcalinizacin urinaria se logra m s fcilm ente m ediante la adicin de am pollas de bicarbonato de sodio a cada

litro de hidratacin de fluido IV. Con esto se logran tanto la hidratacin de lquidos y la alcalinizacin urinaria.

Una eleccin tpica es D5W IV con 100 a 150 mEq de bicarbonato de sodio por litro, administrado por infusin

continua a 125 a 150 ml / hora. Una concentracin de catin de 80,5 mEq / L es aproximadamente equivalente a

la mitad de solucin salina normal. La cantidad de bicarbonato en cada litro y la composicin del fluido IV puede

bilirrubina en suero 3,1-5 mg / dL o transaminasas> 3 veces el lmite superior de lo normal - Administrar 75

por ciento de la dosis habitual

La bilirrubina srica> 5 mg / dl - Evitar el uso

2
http://www.uptodate.com/contents/omeprazole-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/56http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/56http://www.uptodate.com/contents/esomeprazole-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/36,60,61http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/58http://www.uptodate.com/contents/pantoprazole-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/calculator-glomerular-filtration-rate-estimate-by-abbreviated-mdrd-study-equation?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/57http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/54http://www.uptodate.com/contents/sodium-bicarbonate-drug-information?source=see_linkhttp://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_commentaries.cfmhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/59http://www.uptodate.com/contents/chemotherapy-related-nephrotoxicity-and-dose-modification-in-patients-with-renal-insufficiency?source=see_link&anchor=H2#H2http://www.uptodate.com/contents/sodium-bicarbonate-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/calculator-creatinine-clearance-estimate-by-cockcroft-gault-equation?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/dosing-of-anticancer-agents-in-adults?source=see_link&anchor=H390293827#H390293827


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entonces ser modificada de acuerdo con el pH de la orina y el suero de sodio. Si slo 50 mEq de bicarbonato de

sodio se aade a cada litro de lquido intravenoso, los mdicos deben ser conscientes de que el lquido resultante

ser hipotnica si se utiliza D5W. (Ver "La terapia de mantenimiento y reemplazo de lquidos en los adultos",

seccin "terapia de fluidos de reemplazo" .)

Alternativam ente, bicarbonato de sodio dosificacin puede llevarse a cabo de forma intermitente, ya sea por la va

oral o IV:

Al igual que con la adm inistracin continua de fluido que contiene bicarbonato IV, el pH de la orina debe ser 7.0

antes de iniciar la infusin de MTX, y pH de la orina debe ser estrechamente monitorizados hasta que los niveles

de MTX en suero estn por debajo de 0,1 microM para asegurar que la orina se alcaliniza todava adecuadamente.

(Ver "monitoreo de laboratorio durante el tratamiento" a continuacin.)

Algunos protocolos restringen la ingesta diettica de los alim entos cidos (por ejem plo, jugo de naranja, productos

de tomate) durante el tratamiento HDMTX hasta niveles estn por debajo de 0,1 microM. No hay datos que

apoyen los beneficios de esta prctica, y siempre que el pH de la orina puede mantenerse por encima de 7,0, larestriccin diettica es innecesario. Otros recomiendan evitar la aspirina y otros AINE y vitaminas (especialmente

vitamina C) hasta que los niveles de MTX en plasma son menos de 0,1 microM.

Administracin leucovorina - leucovorina de rescate debe iniciarse dentro de 24 a 36 horas del inicio de lainfusin MTX. La mayora de los pacientes estadounidenses reciben una mezcla racmica de d, l-leucovorina

(leucovorina o leucovorina clcica). Sin embargo, el l-ismero es el resto biolgicamente activo (es decir, tiene la

capacidad para rescatar clulas de la toxicidad de MTX [ 62 ]), y una preparacin intravenosa de L-leucovorina ya

est disponible comercialmente en los EE.UU. ( levoleucovorina , Fusilev). Se dosifica a la una y media la de d, l

leucovorina.

Una variedad de programas de dosif icac in se han public ado, pero la mayora de administ rar 10 mg / m IV o 15

mg / m de leucovorina de calc io por v a oral (o 5 mg / m delevoleucovorina IV) cada seis horas hasta que los

niveles de MTX plasma de menos de 0,05 a 0,1 microM. El tamao y nmero de dosis de leucovorina no parecen

ser crtico en los pacientes que tienen la eliminacin normal MTX [ 7 ]. Incluso dosis de 10 a 15 mg / m son a

menudo en exceso de las requeridas para obtener rescate en dichos pacientes [ 63 ]. En contraste, se necesitan

concentraciones ms altas de leucovorina si rpida eliminacin de MTX se ve comprometida por la insuficiencia

renal. Gestin de leucovorina en pacientes con retardo eliminacin y niveles de MTX en plasma elevados

prolongados se discute a continuacin. (Ver "El aumento de la dosis y la frecuencia de leucovorina ' a

continuacin.)

Oral versus IV - administ rado oralmente leucovorina puede revertir con xito la toxicidad MTX. El inactivad-ismero tiene un plasma vida media ms larga que la l-ismero activo [ 64 ], y al menos en teora, que se repite

la administracin parenteral de la d, l mezcla racmica puede resultar en la acumulacin selectiva de los inactivos

d-ismero, que podra, al menos en teora, competir con el ismero activo para la captacin celular, comprometer

la eficacia. Dado que el l-ismero activo se absorbe preferentemente en el tracto intestinal [ 65 ], oral en lugar de

la administracin IV de leucovorina clcica puede ser preferible en esta configuracin siempre y cuando la dosis

es de menos de 50 mg. levoleucovorina no est disponible como una preparacin oral .

Para dosis superiores a 50 mg, la biodisponibilidad oral de la l-ismero activo se redujo significativamente, y la

administracin IV de cualquiera de la d, l mezcla racmica o levoleucovorina se prefiere.

Vigilancia de laboratorio durante el tratamiento - La creatinina srica y electrolitos, as c omo los nivelesplasmticos de MTX se deben seguir todos los das. Un aumento en la creatinina srica por encima de los valores

50 ml de D5W que contiene bicarbonato de sodio 1 mEq / kg se puede infundir IV durante 30 minutos cada

cuatro o seis horas.

Oral bicarbonato de sodio tambin se puede administrar comenzando con dos x 650 mg comprimidos, y

aument hasta cinco tabletas cada dos a cuatro horas.

2

2 2

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http://www.uptodate.com/contents/aspirin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/63http://www.uptodate.com/contents/levoleucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/sodium-bicarbonate-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/sodium-bicarbonate-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/levoleucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/sodium-bicarbonate-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/levoleucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/maintenance-and-replacement-fluid-therapy-in-adults?source=see_link&anchor=H8#H8http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/62http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/levoleucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/65http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/64http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/7


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normales indica la disfuncin renal y el potencial para la eliminacin retardada MTX [ 63 ]. Es obligatorio que todos

los pacientes que reciben HDMTX tienen niveles de MTX plasma determinaron despus de la dosificacin.

Monitoreo de la creatinina srica por s sola es insuficiente, ya que hay grandes variaciones interindividuales en el

despacho de MTX y una pobre correlacin entre la creatinina srica y el aclaramiento MTX [ 66-68 ].

Se acostumbra a niveles de MTX de plasma de ensayo a 24, 48, y 72 horas despus del inicio de la infusin de

MTX. Por 24 horas regmenes de infusin, de la medicin inicial MTX puede ser a las 36 horas (es decir, 12 horas

despus de la finalizacin de la infusin). leucovorina dosis luego se ajustan en base a los niveles de frmaco

MTX y la hidratacin / alcalinizacin se contina o ampliada siempre que la produccin de orina adecuada se

puede mantener [ 69 ]. Los niveles del medicamento debe continuar el seguimiento con la hidratacin alcalina en

curso y leucovorina de rescate hasta que son


14/30



instituciones ( tabla 6 ). Directrices para los ajustes de dosis y periodicidad de levoleucovorina en pacientes con

retraso metotrexato holgura recomendadas por el fabricante se describen en la tabla ( tabla 7 ).

El intervalo de dosis para leucovorina ha derivado empricamente la vida media de su metabolito activo principal

es de aproximadamente cuatro a seis horas [ 65 ]. El beneficio de la dosificacin cada tres o cuatro en

comparacin con cada seis horas no se ha probado, aunque los niveles medios en plasma son de dos a tres

veces mayor con cada administracin tres horas [ 76 ]. La duracin de rescate de leucovorina es a menudo ms

importante que la dosis o el intervalo de dosificacin, ya que los niveles plasmticos elevados pueden persistir por

varios das [ 7 ].

Como se seal anteriormente, leucovorina rescata selectivamente clulas malignas normales pero no de los

efectos de MTX. (Ver 'Fundamentos de rescate de leucovorina' arriba.) No est claro que hay cualquier dosis de

leucovorina que es suficientemente alta para interferir con la eficacia antitumoral. Aunque leucovorina "overrescue"

rara vez se ha descrito en nios que reciben HDMTX para la LLA infantil o osteosarcoma [ 77,78 ], su relevancia

clnica se debate [ 79 ].

Tcnicas de rescate alternativos para pacientes con insuficiencia renal - si las dosis mayores deleucovorinasolos son suficientes en el contexto de la insuficiencia renal y severa intoxicacin MTX se debate. Los datos in

vitro sugieren que el rescate de los efectos txicos de MTX por leucovorina no se observa cuando las clulas se

exponen a concentraciones de MTX 100 microM [ 80 ]. Los datos clnicos son escasos. En una revisin

retrospectiva de 13 pacientes con MTX niveles> 100 microM a las 24 horas y> 10 microM a las 48 horas despusde HDMTX, todos los pacientes se recuperaron con el uso de leucovorina de dosis alta solo en conjunto con la

hidratacin y alcalinizacin, pero la morbilidad a corto plazo (mielosupresin, mucositis, diarrea) fue prominente [

81 ]. Por lo tanto, estos datos apoyan la opinin de que leucovorina sola no es ptima.

Tcnicas de rescate alternativos se han utilizado en un intento de mejorar el aclaramiento de MTX y / o minimizar

la toxicidad sistmica grave. Estos incluyen la eliminacin extracorprea de MTX por medio de dilisis peritoneal,

hemodilisis, hemoperfusin, y / o hemofiltracin de carbn vegetal [ 41,43,82-88 ], la administracin de

leucovorina en combinacin con timidina [ 89 ], y administracin de la carboxipeptidasa G2 enzima metabolizante (

glucarpidasa , Voraxaze).

Glucarpidasa (carboxipeptidasa G2) - Cuando la disf uncin renal compromete severamente la liquidac in deMTX, la administracin exgena de la bacteriana enzima carboxipeptidasa G2 recombinante (CPDG2,

glucarpidasa , Voraxaze) puede niveles de MTX en suero rpidamente inferiores que siguen siendo

inaceptablemente alta a pesar de una adecuada hidratacin y alcalinizacin urinaria [ 73 , 90-94 ]. Glucarpidasa

metaboliza el cido flico (yleucovorina ) y antifolatos qumicamente similares, tales como MTX a metabolitos

inactivos. En el caso de MTX, la molcula se escinde en el glutamato residuo C-terminal en glutamato y el

metabolito inactivo Dampa (cido 2,4-diamino-N-methylpteroic) (ver 'Farmacocintica, el metabolismo y la

excrecin' arriba).

Despus de una dosis nica de 50 unidades por kg por inyeccin en bolo IV de ms de cinco minutos,

glucarpidasa disminuye rpidamente los niveles de MTX plasma en un 98 por ciento en los primeros 30 minutos,

que en la mayora de los pacientes, se sostiene [ 73,91,92,94 ] . En una serie de 43 pacientes adultos tratados

con glucarpidasa para la disfuncin renal y la eliminacin retardada MTX, slo tres requiere una segunda dosis,

que se administr 24 a 48 horas despus de la primera dosis [ 73 ].

La importancia de la administracin temprana de glucarpidasa se demostr en un estudio de 100 pacientes que

tenan o bien una concentracin de MTX 10 micromolares 42 horas despus del inicio de la infusin HDMTX o

disfuncin renal inducida por HDMTX (creatinina 1.5 veces el lmite superior de la normalidad o aclaramiento de

creatinina 60 ml / min y la concentracin plasmtica de MTX 2 desviaciones estndar por encima de la media

12 horas despus de la administracin de MTX) [ 95 ]. Todos los pacientes recibieron leucovorina y glucarpidasa

en uno de tres programas de dosis (dosis nica, dos dosis separadas por 24 horas, o tres dosis cada cuatro horas

de 50 U / kg / dosis). La cohorte inicial de 35 pacientes tambin recibieron IV timidina durante 48 horas o

pacientes ms largos despus de la ltima dosis de glucarpidasa, y subsiguientes recibidos timidina antes de
http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/folic-acid-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/glucarpidase-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ONC%2F51155&topicKey=ONC%2F1155&rank=6%7E150&source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ONC%2F64297&topicKey=ONC%2F1155&rank=6%7E150&source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/41,43,82-88http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/95http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/89http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/7http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/73http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/levoleucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/73,90-94http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/81http://www.uptodate.com/contents/methotrexate-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/76http://www.uptodate.com/contents/glucarpidase-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/79http://www.uptodate.com/contents/glucarpidase-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/77,78http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/73,91,92,94http://www.uptodate.com/contents/glucarpidase-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/80http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/65http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_link


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glucarpidasa slo si hubo exposicin> 96 horas a altos niveles de MTX, o si los pacientes tenan una toxicidad

sustancial MTX en el momento de la solicitud de glucarpidasa.

Glucarpidasa se administr en una media de 96 horas en los 44 pacientes que recibieron timidina y en 66 horas en

los 56 pacientes que no recibieron la timidina. Las concentraciones plasmticas de MTX disminuyeron en un 99

por ciento dentro de los 15 minutos de glucarpidasa. Seis de las 12 muertes de pacientes eran directamente

atribuibles a la toxicidad del MTX irreversible. Todas las muertes ocurrieron entre los 14 pacientes con grado 4

toxicidad antes de la administracin glucarpidasa, y cinco de ellos se produjeron en pacientes que recibieron

insuficiente leucovorina de rescate y el retraso en la administracin de glucarpidasa despus de 96 horas.

Los efectos adversos son mnimos. En un informe de datos sobre 290 pacientes con aclaramiento retrasado

notablemente MTX secundarias a la disfuncin renal, que fueron tratados en dos ensayos de etiqueta abierta

multicntricos de un solo brazo, las reacciones adversas ms comunes que no eran hematolgica, heptica o

eventos renales incluyen parestesias, rubor , y nuseas y vmitos, que cada uno se produjeron en 2 por ciento de

los pacientes reacciones alrgicas relacionadas con infusiones-son reportados, pero son poco frecuentes ( 1 micromol / L [> 1 microM]) en pacientes con aclaramiento de metotrexato

retardada debido a la insuficiencia renal [ 96 ]. Aunque las indicaciones para glucarpidasa no estn bien

establecidos, es razonable considerar el uso de este frmaco en un paciente con disfuncin renal temprana si elnivel de MTX en suero es todava mayor que 10 microM ms all de 42 a 48 horas. leucovorina (ya sea el d, l

mezcla racmica o-l leucovorina [ levoleucovorina ]) debe continuarse durante dos das ms all de la

administracin glucarpidasa [ 41,64 ]. Sin embargo, debido leucovorina es un sustrato para glucarpidasa, las dosis

de leucovorina no debe administrarse dentro de las dos horas antes o despus de la dosis de glucarpidasa.

Concentraciones de MTX dentro de 48 horas despus de la administracin de glucarpidasa slo pueden medirse

de forma fiable mediante un mtodo cromatogrfico, como el metabolito inactivo que resulta de la escisin de la

molcula de MTX, Dampa, interfiere con la medicin de los niveles de MTX por inmunoensayo. (Ver "monitoreo de

laboratorio durante el tratamiento" ms arriba).

Reexposicin - Es posible reanudar de manera segura HDMTX despus glucarpidasa tratamiento. Estofue demostrado en una serie de 20 nios que recibieron glucarpidasa de lesin renal aguda inducida por HDMTX,

13 de los cuales fueron puestos a prueba nuevamente despus de la recuperacin de la funcin renal [ 97 ] . D o c e

recibieron una dosis reducida (33 a 75 por ciento de la dosis original que estaba asociado con la lesin renal

aguda), mientras que un pacient e con ost eosarcoma recibi la dosis c ompleta recomendada (12 g / m ). La

creatinina srica mxima despus de la reexposicin inicial fue 0,8 mg / dl, y ninguno de los pacientes requiri

ms glucarpidasa con cursos HDMTX posteriores. Estos datos apoyan la idea de que el uso de glucarpidasa est

asociado con la recuperacin renal completa y que la reanudacin de HDMTX es seguro despus glucarpidasa,

con una estrecha vigilancia de los niveles de funcin y MTX plasma renal.

Dilisis - Eliminacin de MTX por dilisis peritoneal es ineficaz [ 98 ], y otros mtodos de dilisis son deeficacia limitada. Esto se ilustra en una revisin de la eficacia de los mtodos basados en la dilisis de

eliminacin de MTX en 49 pacientes con disfuncin renal inducida por HDMTX [ 43 ]. Los mtodos utilizados con

mayor frecuencia fueron hemodilisis (n = 10), la hemodilisis de alto flujo (n = 9), y hemofiltracin carbn vegetal

(n = 7) 16 pacientes fueron tratados con mltiples modalidades. Hemodilisis de alto flujo como resultado la

mayor disminucin de la concentracin plasmtica de MTX (mediana 76 por ciento) en el plazo de tiempo ms

corto (media cuatro horas). Sin embargo, slo tres pacientes tenan un porcentaje de disminucin> 90 en la

concentracin de frmaco MTX con el uso de un nico mtodo en una sola sesin de dilisis.

Una limitacin importante para el uso de mtodos basados en la dilisis para eliminar MTX es la marcada rebote

en la concentracin de MTX plasma que se produce una vez que la dilisis se detiene [ 84-88 ]. Otras limitaciones

de estos mtodos son los riesgos que se acompaan de complicaciones, que pueden incluir hemorragia,

trombocitopenia, hipopotasemia e hipofosfatemia grave [ 82,86 ].

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http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/43http://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/84-88http://www.uptodate.com/contents/methotrexate-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/levoleucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/leucovorin-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/82,86http://www.uptodate.com/contents/glucarpidase-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/98http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/97http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/96http://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/96http://www.uptodate.com/contents/glucarpidase-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate/abstract/41,64http://www.uptodate.com/contents/glucarpidase-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/glucarpidase-drug-information?source=see_link


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En general, estas tcnicas se utilizan mejor temporalmente, cuando se combina con dosis ms altas de

leucovorina de rescate, a la espera de glucarpidasa .

Timidina - timidina suplementacin puede restaurar la sntesis de ADN , incl uso a niveles bajos de suero. Adiferencia de leucovorina , timidina no compite con MTX para la absorcin en las clulas. Varios ensayos clnicos

e informes de casos mayores documentaron el xito de timidina (infusin continua IV de 8 g / m / da) como un

agente de rescate, a menudo en combinacin con dosis ms altas de la leucovorina [ 89,99-102 ]. Sin embargo, la

timidina no era eficaz en la serie discutido previamente de 100 pacientes consecutivos con nefrotoxicidad inducida

por HDMTX [ 95 ]. Por lo tanto, no hay ninguna indicacin para la timidina en esta configuracin.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES - Las dosis altas demetotrexato (HDMTX) es un componente integral dela terapia para una variedad de enfermedades malignas. Cuando se administra en dosis altas, MTX puede

precipitar en los tbulos renales e inducir directamente la lesin tubular. El riesgo aumenta en presencia de orina

cida y con deplecin de volumen. El mayor riesgo con la disfuncin renal inducida por MTX es que el

aclaramiento de MTX se ve gravemente comprometida, dando lugar a retraso en la excrecin del frmaco, ms

alta que las concentraciones plasmticas esperadas, y el aumento de toxicidad sistmica.

Los principios rectores para la prevencin de la toxicidad HDMTX son los siguientes (ver "Consejos prcticos para

la gestin HDMTX ' arriba):

Incluso cuando estas pautas se siguen estrictamente, aproximadamente el 2 por ciento de los pacientes

desarrollan insuficiencia renal aguda despus HDMTX. El reconocimiento precoz de la disfuncin renal debe

impulsar las siguientes maniobras (ver "Tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal y prolongados

plasmticos elevados niveles de MTX ' arriba):

2

Se necesita evaluacin pretratamiento de la funcin renal antes de cada dosis si es posible, el tercer

espacio acumulaciones de lquido (derrame pleural, ascitis) debe ser drenado antes del tratamiento, ya que

proporcionan un depsito de medicamento que prolonga MTX excrecin. (Ver "evaluacin pretratamiento '

arriba.) El uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones puede retrasar la eliminacin, y su uso

debe evitarse, si es posible, durante el tratamiento HDMTX. (Ver "El uso de inhibidores de la bomba de

protones" de arriba.)

Mantener la hidratacin y la salida de orina adecuada son esenciales para la rpida eliminacin de HDMTX.

Hidrat acin agresiva (de 2,5 a 3,5 litros de IV fluido / m por da) debe comenzar de cuat ro a 12 horas antes

de iniciar la infusin MTX y continuar hasta que los niveles de MTX en plasma son 0.1 microM. (Ver "La

hidratacin y alcalinizacin urinaria ' arriba.) alcalinizacin urinaria, generalmente con bicarbonato de sodio

aadido a cada litro de lquido de hidratacin IV, se debe utilizar para mantener el pH de la orina 7.0 hasta

que los niveles de MTX en plasma son inferiores a 0,1 microM.

2

leucovorina de rescate se inicia rpidamente dentro de 24 a 36 horas del inicio de la infusin MTX, con

leucovorina continuado hasta que los niveles plasmticos de MTX son


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El uso de Dia est sujeto a la Contrato de Suscripcin y licencia .

Tema 1155 Versin 22.0

Si los niveles de MTX plasma son mayores que 10 microM ms de 42 a 48 horas, una sola dosis de la

enzima recombinante glucarpidasa (carboxipeptidasa G2) puede disminuir rpidamente los niveles de MTX

plasma en un 98 por ciento dentro de 15 a 30 minutos. La administracin precoz es crucial para prevenir la

toxicidad severa y muerte. (Ver 'glucarpidasa (carboxipeptidasa G2)' arriba.)
http://www.uptodate.com/contents/licensehttp://www.uptodate.com/contents/glucarpidase-drug-information?source=see_link


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GR FICOS

Espectro Oncolgica de la actividad metotrexato

De clulas T grandes y granulares, leucemia linfoctica

La leucemia linfoblstica aguda

La leucemia promieloctica aguda

El coriocarcinoma / enfermedad trofoblstica maligna

El osteosarcoma

El linfoma no Hodgkin

El cncer de mama

El cncer gstrico

El cncer de esfago

El cncer de vejiga

Los tumores desmoides

Cncer de cabeza y cuello

Metstasis leptomenngeas (tanto de alta dosis intratecal y parenteral)

Cortesa de Crain Garrot, MD.

Grfico 60020 Versin 1.0


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Condiciones no oncolgicos para que el metotrexato se prescribe *

Trastornos Rheumalogic

La artritis reumatoide

El lupus eritematoso sistmico

Granulomatosis de Wegener (Wegener) y otras vasculitis

La fascitis eosinoflica

La esclerosis sistmica

Las miopatas inflamatorias (dermatomiositis / polimiositis)

Artritis inflamatoria juvenil

Trastornos Dermatolgicos

Psoriasis

La hidradenitis supurativa

Trastornos gastroenterologa

La cirrosis biliar primaria

Enfermedad de Crohn

La hepatitis autoinmune

Hepatitis Granulomatosis

Obstetricia / trastornos ginecolgicos

Placenta accreta

Embarazo ectpico

La interrupcin mdica del embarazo

Otro

Enfermedad de injerto contra husped

La esclerosis mltiple

* No una lista inclusiva.

Grfico 76707 Versin 3.0


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Metabolismo de los folatos con sitios de accin de

metotrexato (MTX) y leucovorina

Grfico 52 756 Versin 2.0


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Emeticidad de frmacos quimioteraputicos parenterales

Nivel Frecuencia de la

emesis (%) Frmaco quimioteraputico y dosis

Alto > 90 Carmustina

El cisplatino

Ciclofosfamida 1500 mg / m

La dacarbazina

Dactinomicina

Mecloretamina

Estreptozocina

Moderado 30 a 90 El alemtuzumab

Azacytidine

Belinostat

Bendamustina

Cabazitaxel

El carboplatino

Clofarabina

Ciclofosfamida 1000 mg / m

Daunorrubicina *

La doxorrubicina *

La epirubicina *

Idarubicina *

La ifosfamida

El irinotecan

El oxaliplatino

Pralatrexato

La temozolomida

Bajo 10 a 30 Blinatumomab

Bortezomib

2

2

2


22/30



Carfilzomib

La citarabina 1000 mg / m

Dabrafenib

Docetaxel

El Eribul

El etopsido

Fluorouracilo

Gemcitabina

Ibrutinib

Idelalisib

El ipilimumab

Ixabepilona

El metotrexato

La mitomicina

La mitoxantrona

Paclitaxel

Panitumumab

Doxorrubicina liposomal pegilada

El pemetrexed

Pertuzumab

Romidepsin

El temsirolimus

Topotecan

Trastuzumab

Emtansina Ado-trastuzumab

Vemurafenib

El vorinostat

Mnimo


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20/1/2015 El uso ter aputi co y l a toxi ci da

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El Uso Terapéutico y La Toxicidad Del Metotrexato en Dosis Altas