NEWS DALLA LETTERATURA:

Studio multicentrico sulla gestione dello stato epilettico refrattario in PICU

Dott.ssa Giovanna Vitaliti

U.O.C. di Pediatria ed Emergenze Pediatriche

AOU. Policlinico-Vittorio Emanuele

Università degli studi di Catania

Dir. Prof. Raffaele Faslaperla

Stato epilettico convulsivo (CSE)

• Rappresenta l’emergenza neurologica più

frequente in età pediatrica

• Epidemiologia: 20 episodi/100.000 pazienti

pediatrici (Chin RF et al. Lancet 2006)

• 1/8 bambini con convulsioni presenta CSE (Chin RF

et al. Lancet 2006)

Stato epilettico convulsivo (CSE)Definizione

Precedente

• Episodio convulsivo della

durata di più di 30 minuti, o

due o più episodi convulsivi

della durata totale maggiore

di 30 minuti, senza ripresa

della coscienza tra un episodio

e l’altro.

Attuale

• Singolo episodio convulsivo

della durata di più di 10 minuti

• Clusters di episodi convulsivi

della durata di più di 30

minuti, senza ripresa della

coscienza tra un episodio e

l’altro

Prognosi• La diagnosi e la terapia devono essere

prontamente eseguite ed iniziate per convulsioni

della durata >10 min

• E’ stato dimostrato che convulsioni della durata

>30 minuti causano apoptosi cellulare mediata

dalla neurotossicità di amino-acidi eccitatori (Rosetti

AO et al. Curr Opin Crit Care 2010)

CSE refrattario (RCSE)

• Se non responsivo alla combinazione di due o

più anticonvulsivanti di prima scelta

• Reale incidenza in età pediatrica sconosciuta

• Negli adulti il 31-38% dei pazienti con CSE

evolve in RCSE (Brophy GM, Neur Crit Care 2012)

Obiettivo dello studio

• Studio multicentrico nazionale Britannico

• Obiettivo primario: studio sulle caratteristiche

demografiche ed eziologiche e sulla valutazione del

management e dell’outcome del RCSE in PICU

• Obiettivo secondario: valutazione dell’aderenza alle linee

guida diagnostiche e terapeutiche nazionali ed influenza

sull’outcome

• Studio retrospettivo (raccolta dati dei 2 anni precedenti)

Centri partecipanti

• Halder Hay Children’s Hospital (Liverpool)

• Birmingham Children’s Hospital

• Bristol Children’s Hospital

• Leicester Royal Infirmary

• Royal Hospital for Sick Children (Edinburgh)

• Southampton General Hospital

• St. Mary’s Hospital, London

• The University Hospital of North Staffordshire

Criteri di inclusione

Pazienti di età minore di 16 anni, ricoverati presso le Terapie Intensive Pediatriche del Paese per stato epilettico refrattario

Sono stati arruolati 151 pazienti affetti da RCSE

• ETA’ MEDIA: 2.3 ANNI• M: 58.9%• 67 (44.4%) PAZIENTI PRESENTAVANO DIAGNOSI DI EPILESSIA GIA’ CONOSCIUTA,

IN MONOTERAPIA ANTICONVULSIVANTE• 51 M E 30 F AVEVANO UNA STORIA PREGRESSA DI EPISODIO CONVULSIVO

GENERALIZZATO

EZIOLOGIA

• Suddivisa in 6 categorie:

- Convulsioni febbrili prolungate (PFC)

- Acuta sintomatica (AS)

- Remota sintomatica (RS)

- Idiopatica correlata ad epilessia (IER)

- Encefalopatia progressiva (PE)

- Non classificata (Unclassified: U)

Risultati

<1 anno: AS più frequente (28.5%)1-5 anni: PFC più frequente (33.8%)5-10 anni: RS più frequente (40%)

10-16 anni: RS più frequente (36.8%)

• TERAPIA

Terapia di prima linea più utilizzataLorazepam IV (78.1%)

Terapia di seconda linea più utilizzataFenitoina IV (82.8%)

Il resto dei pazienti ha ricevuto:- Fenobarbitale (4.6%)- BDZ (5.3%)

Farmaci di seconda linea alternativi (7.3%) (sodio valproato, clonazepam, piridossina, vigabatrin, biotina, acido folico e/ o carbamazepina)

• TERAPIA di TERZA LINEA

(e successiva risoluzione delle crisi)

- IV Tiopentale in bolo: 46.5% (99/46 pz) - IV Tiopentale in inf. cont: 8/20 pz- IV Midazolam in inf cont: 25/56 pz

(44.6%) - IV Fenobarbitale: 4/18 (III dose)- Propofol: 2/6 pz - IV Clonazepam in inf cont: 2 pz (100%) - Pluriterapia in combinazione in 64 pz

(42.4%)

Outcome clinico

• Follow-up a 30 giorni:

- 6 pz (4%) sono morti;

- 17 pz(11.3%): nuovo deficit neurologico persistente

- 12 pz (7.9%): diagnosi di epilessia ad insorgenza de novo

• Maggiore mortalità e morbilità è stata osservata nei

pazienti AS e nei pazienti la cui insorgenza avveniva in

età < 1 anno

Deviazione dalle linee guida Nazionali

Discussione: main findings 1

• RS si è dimostrata la causa più frequente di RCSE (29.8% del

totale), in contrasto con la letteratura attuale che riconosce PFC la

maggior causa

• Le cause sottostanti sono stratificate in epidemiologia secondo

fasce di età

• Mortalità: 4% (più bassa rispetto alla letteratura mondiale: 16-32%)

• Morbidità: maggiore in pz< 1 anno (>AS, 29% ha sviluppato nuova

disabilità neurologica vs 6% nei pz > 3 anni)

Discussione: main findings 2

• Terapia di prima linea

- Lorazepam IV (78.1%)

- 5,3% pz hanno ricevuto BDZ in sovradosaggio

• Terapia di seconda linea

- Fenitoina IV (80%)

- Levetiracetam IV

- 6% dei pazienti ha ricevuto più di una dose di AED di II linea

• Terapia di terza linea

- 46.5% dei pz hanno risposto ad un singolo bolo di Tiopentale

- Per i pazienti resistenti, l’infusione continua di Midazolam è stata nella maggior parte risolutiva

(44.5% vs 40% di Tiopentale in infusione continua)

- Minori effetti collaterali per Midazolam

Recall: studio SIMEUP

• Studio su incidenza, diagnosi e management terapeutico delle

convulsioni febbrili complesse in PS in età Pediatrica

• Main findings:

- Prevalenza di convulsioni febbrili complesse pari al 25.37%

- Maggiore prevalenza di FS/CFS in pazienti di età compresa tra 13 e 36

mesi

- Suddivisione dei pazienti per fasce di età: <12 mesi; 12-36 mesi; >36 mesi

- Tuttavia maggiore proporzione di CFS in relazione al totale di FS in

pazienti tra i 6 ed i 12 mesi

Evidenze scientifiche di vulnerabilità della barriera emato-encefalica nel primo anno di vita

• Episodi ripetitivi di FS semplici in pazienti al di sotto dei 12 mesi incrementavano il rischio di evoluzione in epilessia (French JA, Neurology2012)

• E’ stato dimostrato una maggiore fragilità della BBB nel SNC in via di sviluppo

• Incremento della permeabilità della BBB al lipopolisaccaride in modelli murini, nel periodo tra 35 e 60 giorni di vita post-natale (Stolp H. B.. Cell Tissue Res. 2005)

• Una revisione di Stolp and Dziegielewska, 2009 (Neuropathol. Appl. Neurobiol) ha messo in evidenza il ruolo della vulnerabilità della BBB durante il suo primo sviluppo nella vita post-natale in successivi disordini neurologici quali MS, AD e schizofrenia

Risultati sulla risoluzione delle CFS in ED

• Su 37 bambini con CFS, 12 (32.43%) non hanno ricevuto alcuna

terapia, di cui 8 (66.67%) in seguito ospedalizzati per stato

epilettico

Trattamento Ospedaliero70.52% dei pazienti no terapia

29.8% pazienti trattati: il 50.63% dei casi ha ricevuto Diazepam er, il 17.73% bolo

ev di Midazolam

Riflessioni risoluzione CFS in ED

• Mancato utilizzo del Midazolam per via orale- Migliore accessibilità

- Maggiore efficacia (McIntyre J et al, Lancet 2005; Bhattacharyya M et al. Pediatr Neurol 2006)

- Migliore dosaggio in accordo al peso del paziente

• Necessità di standardizzazione sulla tempistica del

trattamento, considerando una possibile

alterazione dell’omeostasi cerebrale in CFS/PFC>

30 minuti

Conclusioni

• Lo stato convulsivo epilettico rappresenta una reale emergenza medica su scala mondiale

• Sia lo studio Britannico che lo studio della SIMEUP hanno messo in evidenza una maggiore

vulnerabilità agli stati convulsivi dei bambini al di sotto dell’anno di età

• Entrambi gli studi hanno messo in evidenza una significativa percentuale di deviazione dalle linee

guida nazionali nel trattamento degli stati convulsivi complessi, sebbene lo studio Britannico ha

dimostrato una variazione non-significativa dell’outcome clinico

• Nello studio Britannico le terapie che hanno permesso una maggiore risoluzione del RCSE sono

state IV Midazolam e IV Tiopentale, con minori effetti collaterali per Midazolam

LO STUDIO DELLA SIMEUP AVEVA GIA’ MESSO IN EVIDENZA L’IMPORTANZA DELL’UTILIZZO DI MIDAZOLAM PER OS IN PS, COME TERAPIA DI PRIMA

LINEA DELLE CFS

GRAZIE PER LA VOSTRA ATTENZIONE