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HAP eziologia e terapia e VAP
Prof. Ercole ConciaUniversità degli Studi di Verona
Verona, 13 ottobre 2011
XXIV Corso Postuniversitario di Antibioticoterapia – Verona 13-15 Ottobre 2011
NOSOCOMIAL PENUMONIA• is the second most common nosocomial infection• it accounts for 15 to 18% of all hospital acquired
infections• in U.S.A. strikes an estimated 250.000 people a year
or about 1% of all patients admited to acute care hospital
• attack rate: àò4 cases per 1000 admissions in community
hospital 6 to 10 cases per 1.000 admission in academic
medical centers• one in four cases of pneumonia seen by physicians is
acquired pneumonia
R. T. Wiblin 1997
Nosocomial pneumonia
• is not only common, but also deadly• in U.S.A. it kills nearly 23.000 people a year• estimates of its crude mortality range from 28 to 37%• the mortality rate is even grater among the serious ill• patients who develop pneumonia while in the
intensive care units die 33% - 55% of the time• three – quarters of patients who have undergone
bone marrow transplantation will die if they acquire nosocomial pneumonia
R. T. Wiblin 1997
La terapia delle polmoniti comunitarie e ospedaliere
M.I.A.R. marzo 2009
Frequency of Occurance of Bacterial Pathogens Associated With CAP, HCAP, HAP, and VAP (n= 4,543)Bacterial Pathogens CAP (n=2,221) HCAP (n=988) HAP (n=835) VAP (n=499)
Gram-positive pathogens, %S. aureus (all) 25.5 46.7 47.1 42.5MSSA (all) 17.2 21.1 26.2 28.5MRSA (all) 8.9 26.5 22.9 14.6All MRSA as percentage of al S. aureus 34.8 56.8 48.6 34.4
Streptococcus nongroup 13.4 7.8 13.9 7.0S. pneumoniae 16.6 5.5 3.1 5.8Other Gram positive 7.1 7.7 8.1 8.6
Gram-negative pathogens, %Psudomonas sp 17.1 25.3 18.4 21.2Haemophilus sp 16.6 5.8 5.6 12.2Klebsiella sp 9.5 7.6 7.1 8.4Escherichia sp 4.8 5.2 4.7 6.4Enterobacter sp 2.9 3.5 4.3 5.6Anicetobacter sp 1.6 2.6 2.0 3.0Other Gram negative 4.1 9.5 3.7 6.2
M.H. Kollef et al 2009
Mean mortality rates in patients withCAP, HCAP, HAP, and VAP.
M.H. Kollef et al. Chest 2009
P < 0.0001
P < 0.0001
P > 0.05
Mor
talit
y ra
te (%
pat
ient
s)
AGENTI EZIOLOGICI DELLE HAP e VAP
Early-onset pneumonia Late-onset pneumonia Altri
Anaerobic bacteriaLegionella pneumophilaInfluenza virus types A e BRespiractory syncytial virusFungi
Pseudomonas aeruginosaEnterobacter sppAcinetobacter sppKlebsiella pneumoniaeSerratia marcescensEscherichia coliOther Gram-negative bacilli S. aureus
Streptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaeMoraxella catarrhalisStaphylococcus aureusAerobic gram-negative bacilli
PER LA DIAGNOSI DI HAP
ELEMENTI DIAGNOSTICI
SENSIBILITA’ SPECIFICITA’
CLINICA/LAB ALTA BASSA
RX ALTA BASSA
ASP. TRACH ALTA BASSA
BAL/PSB MEDIA ALTA
POLMONITE OSPEDALIERA (HAP) E VAP (Ventilator Associated Pneumonia): diagnosi eziologica
• BAL coltura quantitativa ≥ 104 UFC/mlSENSIBILITA’ 73%; SPECIFICITA’ 80%• PBScoltura quantitativa ≥ 10³ UFC/mlSENSIBILITA’ 67%; SPECIFICITA’ 95%• ASPIRATO ENDOTRACHEALEcoltura quantitativa ≥ 105 - 106 UFC/mlSENSIBILITA’ 82%; SPECIFICITA’ 60%• EMOCOLTURE
Lineeguida generali per la raccolta ed il trasporto dei campioni patologici
Tratto respiratorio 1. mettere l’aspirato ≤ 2 ore, RTinferiore: BAL, BW, BB, o il liquido di lavaggio in un contenitore aspirato tracheale ,
2. mettere il materiale prelevato con il brushin un contenitore sterile con soluzione salina
Escreato, espettorato 1. Raccogliere il campione ≤ 2 ore , RTsotto direttasupervisione del medicoo dell’infermiera
2. Far sciacquare al pazientela bocca con acqua
3. istruire il paziente a tossire profondamenteper produrre il campione dalle basse vie respiratorie
4. Raccogliere il campionein un contenitore sterile
Escreato indotto 1. Far sciacquare la bocca ≤ 2 ore, RTcon acqua, dopo spazzolamento di gengive e lingua
2. Con l’aiuto di un nebulizzatore, far inalare al paziente≈25ml di soluz. sterile salina al 3-10%
3. Raccogliere l’escreato indotto in un contenitore sterile
Tipo di campione lineeguida Trasporto
Andamento delle concentrazioni plasmatiche di procalcitonina,proteina C-reattiva e citochine dopo trauma chirurgico.Rappresentazione schematica (Meissner M, 1999).
Inadequate Antimicrobial Therapy Associated with Higher Mortality
10
20
40
50
60
30
0
Adeguate antimicrobialtreatment
Inadeguate antimicrobialtreatment
All-Cause Mortality
Infection-Related Mortality
Risk Factors:
– Poor antibiotic therapy (OR = 3.39)
– Bloodstream infection (OR = 1.88)
52.1%
42.0%
12.2%17.7%
Hos
pita
l mor
talit
y (%
)
p<0.001
Kollef MH et al., Chest, 1999; 115: 462-474
FADOI 2010
We recommend that, wherever possible, antimicrobial monotherapy is used for the management of bacterial HAP. Recommendation Grade A.
JAC 2008
FADOI 2010
We recommend that on the basis of the few published studies and the difficulty in interpreting results from subgroup analysis, no firm conclusion can be reached on the use of linezolid or a glycopeptide as optimal treatment of patients with HAP or VAP caused by MRSA. Recommendation Grade GPP.
JAC 2008
Tissue penetration of linezolid and glycopeptides
Tissue/fluid Linezolid Teicoplanin Vancomycin
BoneBone 60%60% 5050--60%60% 7-13%
CSFCSF 70%70% 10% 0-18%
ELFELF 450%450% 30% 11-17%
Muscle 94% 40% 30%
Intraperitoneal dyalisis fluid 61% 40% 20%
Rodvold et al. JAC 2006 Stennbergen JN et al. JAC 2005 Sun HK et al AAC 2005
FADOI 2010
NUOVI ANTIBIOTICI: INDICAZIONI
DAPTOMICINA •Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli•Sepsi – endocarditi Daptomicina non è indicata nel trattamento delle polmoniti in quanto inattivata dal surfactante
FUTURE INDICAZIONI •osteomieliti
TIGECICLINA •Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli •Infezioni complicate intraddominali
FUTURE INDICAZIONI CAP, HAP?….
21
3
38
38
37
3617
49
37
42
20
EVOLUTION OF RESISTANCE IN S. AUREUS1940: Benzylpenicillin (penG) introduced1948:1948: ßß--lactamaselactamase--positive strains predominatepositive strains predominate1950s: Resistant to all available agents1960s: Semi-synthetic penicillins introduced1961:1961: MethicillinMethicillin--resistant strains appearedresistant strains appeared1970s: Multidrug-resistant (MDR) MRSA strains detected1980s: Global spread of MDR MRSA1990s: Increasing MRSA in hospitals, sporadic nosohusial
cases1997: VISA and hVISA (S.aureus with reduced vancomycin
susceptibility)1998: CA-MRSA – no link to healthcare institutions 2002: VRSA (VanA)
0102030405060708090
100
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Rate of invasive MRSA in Italy: 1999-2007
MRSA in Ospedale – EARSS 2004
0102030405060708090
100
I 200
5II 2
005
III 20
05I 2
006
II 200
6III
2006
I 200
7II 2
007
III 20
07I 2
008
II 200
8III
2008
I 200
9II 2
009
III 20
09I 2
010
II 201
0
0102030405060708090
100
I 200
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0
OCMOPAOUI
Frequenza degli MRSAOsservatorio Epidemiologico di Infettivologia – AOUI VR
RSA -LUNGODEGENZE
ANTIBIOTICI AD ATTIVITA’ ANTISTAFILOCOCCICA
MS
OXACILLINA
CEFAZOLINA
RIFAMPICINA
COTRIMOXAZOLO
MR
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
MINOCICLINA
COTRIMOXAZOLO
ACIDO FUSIDICO
RIFAMPICINA
MR/GISA
LINEZOLID
DAPTOMICINA
TIGECICLINA
DALBAVANCINA
CEFTOBIPROLO
TELAVANCINA
ORITAVANCINA
Vancomycin MIC “creep” – USA data
number MIC50 MIC90 N(%) MIC > 1.0
1985 MSSA 30 0.06 0.12 1/30 (3)*
2004 MSSA 25 2.0 2.0 25/25 (100)*
1985 MRSA 25 0.12 0.25 2/25 (8)*
2004 MRSA 28 2.0 2.0 25/28 (89)*
* P< 0.0001 - Kapadia M. et al 45° ICAAC abs E-807
MIC per vancomicina e % di eradicazione
Moise et al – AAC 2007
TERAPIA DELLE INFEZIONI DA MRSA
CMI VANCOMICINA≤ 1
CMI VANCOMICINA≥1
VANCOMICINA TEICOPLANINA BATTERIEMIE
SEPSIENDOCARDITI
POLMONITIINFEZIONI SNC
SSSI
DAPTOMICINA LINEZOLID* TIGECICLINADAPTOMICINA
LINEZOLID
OSTEOMIELITI
DAPTOMICINA*LINEZOLID*
* Indicazioni off label per le osteomieliti e per le infezioni del SNC
Attività sui Gram negativi multiresistentiLEVO/CIPRO
PIP.TAZ.
MEROP. IMIP.
CEFTAZ AMIK COLIMICINA SXT TIG.
ENTEROBATTERI ESBL +
+/- +/- +++ - + ++ - ++
ENTEROBATTERICARBAPENEMASI +
- - - - +/- ++ - -
ACINETOBACTER - -+
AMPI SULB
++ - +/- ++ - ++
S. MALTOPHILIA + ++TIC/CLAV
- +/- - - ++ ++
PS. AERUGINOSA + ++ ++ +/- ++ ++ - -
B. CEPACIA + + -+ MER
+ - - + +/-
Mortality in ESBL-producing vs. non-ESBL-producing Enterobacteriaceae bacteremia
Schwaber & Carmeli – JAC 2007
Mortality rates in 97 ESBL-BSI patients initially treated with antimicrobial agents to which the infecting organism displayed in vitro susceptibility Antimicrobial agents administered (n)
Non-survivors (n=18)
Survivors(n=79)
OR (95% CI) P value
Aminoglycosides (20) 5 (27.8) 15 (19) 1.48 (0.59-3.66) 0.40
β-lactam-β-lactamase inhibitors (33) 4 (22.2) 29 (36.7) 0.55 (0.19-1.55) 0.24
Carbapenems (28) 1 (5.5) 27 (34.2) 0.14 (0.02-1.03) 0.01
Ciprofloxacin (16) 8 (44.4) 8 (10.1) 4.05 (1.89-8.65) < 0.001
Tumbarello et al AAC 2007
TERAPIA DELLE INFEZIONI DA ENTEROBATTERI PRODUTTORI DI ESBL
1. IMIPENEM
MEROPENEM (ATTIVI SU TUTTI GLIENTEROBATTERI ESBL +)
ERTAPENEM
2. TIGECICLINA (NON ATTIVA SU PROTEUS)
3. COLIMICINA (NON ATTIVA SU PROTEUSE SERRATIA)
4. FOSFOMICINA (IN ASSOCIAZIONE)
IMIPENEM MEROPENEM
VANTAGGI LIMITI
•AMPIO SPETTRO •MODALITA’ DI IMPIEGO
•ATTIVITA’ SU BATTERI MULTI R •INATTIVITA’ SU E. FAECIUM
•TOLLERABILITA’ •IMPATTO ECOLOGICO
ERTAPENEM
VANTAGGI LIMITI
•MINOR IMPATTO ECOLOGICO RISPETTO AD ALTRI FARMACI
•INATTIVITA’ SU PS. AERUGINOSA?
•ATTIVITA’ SU ALCUNI BATTERI MULTI R
•INATTIVITA’ SU ENTEROCOCCHI E MRSA
•POSOLOGIA
TIGECICLINAVANTAGGI LIMITI
•AMPIO SPETTRO •AMPIO SPETTRO•ATTIVITA’ SU BATTERI MULTI R •EFFETTO BATTERIOSTATICO•CINETICA •TOLLERABILITA’ G.I.
•INDICAZIONI LIMITATE •FREQUENTE USO OFF LABEL•COSTO
COLIMICINAVANTAGGI LIMITI
•ATTIVITA’ SU BATTERI GRAM-MULTI R
•DOSE E RITMO POSOLOGICO NON DEFINITI
•CINETICA POCO NOTA
•TOLLERABILITA’
•SOMMINISTRAZIONE OFF LABEL
TERAPIA DELLE INFEZIONI DA PS. AERUGINOSA MULTI RESISTENTE
1. CEFTAZIDIME, CEFEPIME, AZTREONAM, IMIPENEM, MEROPENEM, PIPERACILLINA TAZOBACTAM
+AMIKACINA o CIPROFLOXACINA o
LEVOFLOXACINA
2. COLIMICINA
3. COLIMICINA + RIFAMPICINA4. FOSFOMICINA (IN ASSOCIAZIONE)
TERAPIA DELLE INFEZIONI DA ACINETOBACTER SPP.
1. IMIPENEM - MEROPENEM2. AMPICILLINA SULBACTAM3. COLIMICINA
4. TIGECICLINA
5. TIGECICLINA + COLIMICINA
6. MEROPENEM + SULBACTAM7. COLIMICINA + RIFAMPICINA
CID, 34; 1425-2002; JAC 42: 793 1998; CID 24:932 1997; CID, 36: 1268, 2003; CID 36:1111, 2003; JAC 54: 1085, 2004
TERAPIA DELLE INFEZIONI DA STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA
1. COTRIMOXAZOLO2. TICARCILLINA ACIDO CLAVULANICO3. TIGECICLINA
4. TICARCILLINA CLAVULANATO + AZTREONAM
5. TICARCILLINA CLAVULANATO + COTRIMOXAZOLO
6. TICARCILLINA CLAVULANATO + CIPROFLOXACINA
AAC 41: 2612 1997, AAC 39: 2220 1995, CMR 11: 57 1998
Quale è il ruolo della tigecilina?
1.E’una nuova opzione per germi MDR che può comportare
una minor pressione da parte di quelli (i carbapenem) già
esistenti…..
2.La “diversità” delle opzioni terapeutiche (oltre i
carbapenem, pip/tazo), usate con il giusto rigore nelle
indicazioni, in parallelo alle misure standard di prevenzione
delle infezioni, potrebbe rappresentare la strategia migliore
per limitare germi MDR, PDR & XDR
Spettro d’attività in vitro della colistina
Sono naturalmente resistenti cocchi Gram-negativi e Gram-positivi, bacilli aerobi Gram-positivi, anaerobi, funghi e parassiti.
F. Menichetti – Infection 2010
Colistin: mechanism of action
Si lega al LPS anionico della membrana cellulare esterna dei gram-negativi spiazzando ioni calcio e magnesio e cosìdeterminando alterazioni della permeabilitànell’envelope cellulare, fuoriuscita del contenuto e conseguente morte cellulare
F. Menichetti _ Infection 2010
COLIMICINA : posologia1 milione X 4 i.m.
2 milioni X 3 e.v.
3 milioni X 2 e.v.
3 milioni X 3 e.v.
4,5 milioni X 2 e.v.
9 milioni o.d. e.v.
COLIMICINA: associazioni
COLIMICINA + RIFAMPICINA
COLIMICINA + MEROPENEM
COLIMICINA + IMIPENEM
COLIMICINA + PIP/TAZOBACTAM
COLIMICINA + SULB/AMPICILLINA
COLIMICINA + TUGECICLINA
Inhaled colistin as monotherapy for MDR Gram negative nosocomial pneumonia: a case series Resp Med 2009;103:707-13
pts 1 2 3 4 5HAP VAP HAP VAP VAP
P.aeruginosaA.baumannii
K.pneumoniae
A.baumannii P.aeruginosaK.pneumoniae
P.mirabilis
A.baumannii A.baumannii
Sensibilità POS POS POS genta e col genta e col
Posologiacolistina aerosol
1 milione x3 1 milione x 3 1 milione x 3 0.5 milioni x 4 1 milione x 3
Durata 6 gg 6 gg 7 gg 11 gg 6 gg
Antibiotici e.v. Pip/tazo MEM e ceftriaxone
Pip/tazo e cipro MEM Genta e pip/tazo
Durata 7 gg 5 gg + 8gg 11 gg + 5 gg 13 gg 7 gg + 8 gg
Outcome pts Dimissione ICU
Decesso Dimissione ospedale
Dimissione ICU Dimissione ICU
Outcome infez. Migiorato Peggiorato Guarito Guarito Guarito
Funz renale(creat inizio/fine
terapia)
0.5/0.5 1.7/1.3 0.6/0.5 0.5/0.5 0.6/0.6
Effetti collat respir Nessuno Nessuno Nessuno Nessuno nessuno
FOSFOMICINA• Derivato dell’acido fosfonico isolato nel 1969 da colture di Streptomyces
spp.,
- fosfomicina-trometamina o fosfomicina sale calcico: formulazione orale - fosfomicina di-sodica: formulazione parenterale
• Battericida, inibisce la sintesi di peptidoglicano ad uno stadio più precoce rispetto alle β-lattamine
• Ampio spettro d’azione- Gram positivi: S.aureus anche MR, S. epidermidis, S.pneumoniae, E.faecalis anche VR- Gram negativi: E.coli, Proteus spp, K.pneumoniae, Enterobacter spp, Serratia marcescens, Salmonella typhiINATTIVA: L. monocytogenes, Bacteroides fragilis.Acinetobacter baumannii e P.aeruginosa tendenzialmente resistenti, ma se associata ad altre classi antibiotiche può manifestare effetto sinergico
CID 2008;46:1069-77Int J Antimicrob Agents 2009;34:506-15
• Basso peso molecolare con conseguente buona penetrazione e raggiungimento di elevate concentrazioni soprattutto in corso diinfiammazione acuta. Idrofilica, basso legame proteico (< 10%) con conseguente ampia distribuzione tissutale- umor acqueo, corpo vitreo- liquor (concentrazioni pari al 25% di quelle sieriche a meningi infiammate)- prostata- cute/sottocute/muscolo > polmone > osso
• Non viene metabolizzato dall’organismo ed è escreto per via renale(90% della dose somministrata e.v. si reperisce nelle urine).
• Effetti collaterali:- gastroenterici (nausea, vomito, diarrea)- cefalea- transitorio aumento delle transaminasi- flogosi al sito di inoculo (necrotizzante se somministrata i.m.)
Drugs 2009; 69(14):1879-901 Int J Antimicrob Agents 2009;34:506-15
FOSFOMICINA
Sensibilità alla fosfomicina di Enterobacteriacee ESBL + isolate in corso di infezioni diverse da UTI e tratto gastro-enetrico
SUCCESSO CLINICOSUCCESSO CLINICO
Pts trattati 1604- guariti 81.1%- migliorati 2.9%
RIDOTTO rischio diselezionare R in corso di trattamento
Lancet Inf Dis 2010;10:43-50
FOSFOMICINAVIA DI SOMMINISTRAZIONE : E.V.
DOSE UNITARIA : 4 gr.
PICCO SERICO : 123 ± 16 mg/l
POSOLOGIA: 12-16 gr. in 3-4 dosi
METABOLIZZAZIONE: assente
LEGAME PROTEICO: < 10
VOLUME DISTRIBUZIONE: 0,3 l/kg
ESCREZIONE URINARIA: > 85 %
ELIMINAZIONE BILIARE: modesta
DIFFUSIONE NEL LCR : 20-25% dei valori serici
CONCLUSIONI
possibile, ultima, opzione, in caso di infezioni da germi privi di altre alternative terapeutiche
risultati “evidence based” confortanti, ma non disponibili studi clinici randomizzati
Lancet Inf Dis 2010;10:43-50Drugs 2009;69(14):1879-901
CONCLUSIONI• Fosfomicina può avere un ruolo nelle infezioni sostenute da P.aeruginosa MDR, il
limite è rappresentato dal fatto che solo 1/3 degli isolati è risultato fosfo-S
• Evitare monoterapia per il rischio di selezionare ceppi resistenti .
• Fosfomicina + ciprofloxacina: buona attività in vitro contro biofilm da P.aeruginosa
(esacerbazioni infettive in corso di fibrosi cistica)
• Sinergismo antibiotico con carbapenemi, aminosidi, ceftazidime, aztreonam,
ciprofloxacina, anche se ceppi resistenti a queste molecole.
Essenziale basarsi su test di sinergia in vitro prima di impostare un trattamento
Int J Antimicrob Agents 2009;34:111-20
JAC 2008
JAC 2008
STRATEGIE di PREVENZIONE della POLMONITE NOSOCOMIALE
OSPITE -Nutrizione adeguata-Riduzione/sospensione trattam. immunosoppressivi-Evitare estubazioni non pianificate/sedazione
AMBIENTE -Hand-hygiene-Misure di controllo delle infezioni ospedaliere
Interventi legati al TRATTAMENTO
-Posizione semi-reclinata-Rimozione rapida di tubi endotracheali e sng-Limitato uso di sedativi/paralizzanti-Aspirazione continua delle secrezioni subglottiche-Impiego di umidificatori-Drenaggio della condensa dei circuiti di ventilazione-Evitare la distensione gastrica
Strategie di “stewardship”
• Valutazione nel tempo delle sensibilità/resistenze• Consumi• Programmi educazionali• Protocolli di terapia empirica e mirata • (antibiotico-dose-durata-deescalation -cycling o rotation)• Ruolo del farmacista• Valutazione di indicatori di qualità (infezione
documentata – colture adeguate – terapia empirica appropriata, terapia mirata – appropriata deescalation –IV OS – associazione e/o monoterapia)
• TDM