Management of pancreatic, gastrointestinal and liver ... · Revue des Maladies Respiratoires (2015) 32, 566—585 Disponible en ligne sur ScienceDirect REVIEW —ARTICLE IN ENGLISH

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evue des Maladies Respiratoires (2015) 32, 566—585

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

EVIEW — ARTICLE IN ENGLISH AND FRENCH

English /French

anagement of pancreatic, gastrointestinalnd liver complications in adult cysticbrosis

omplications pancréatiques, digestives et hépatiques de la mucoviscidosee l’adulte

A. Muncka,∗, J. Languepinb, D. Debrayc,T. Lamireaud, M. Abelye, F. Huetf,R. Maudinasf, L. Michaudg, E. Mash,i

a Assistance publique—Hôpitaux de Paris, Hôpital Robert-Debré, Service des maladiesdigestives et respiratoires de l’enfant, Centre de ressources et de compétence de lamucoviscidose, Université Paris 7, 75019 Paris, Franceb Département de pédiatrie médicale, Centre de ressources et de compétence de lamucoviscidose, CHU de Limoges, 87000 Limoges, Francec Service de chirurgie viscérale pédiatrique - Hépatologie pédiatrique, AP—HP,CHU Necker-Enfants—Malades, 75015 Paris, Franced Gastro-entérologie, Hépatologie et Nutrition Pédiatriques, Hôpital des Enfants,33077 Bordeaux, Francee CRCM Reims, American Memorial Hospital, 51092 Reims, Francef Service de Pédiatrie 1, Hôpital d’Enfants, CHU de Dijon, 21079 Dijon, Franceg Centre de référence des affections congénitales et malformatives de l’œsophage, PôleEnfant, Hôpital Jeanne-de-Flandre, Faculté de médecine, Université de Lille 2, 59000 Lille,Franceh Unité de gastro-entérologie, hépatologie, nutrition, diabétologie et maladies héréditairesdu métabolisme pédiatriques, Hôpital des Enfants, 330, avenue de Grande-Bretagne - TSA70034, 31059 Toulouse cedex 9, Francei Inserm U1043, CNRS, U5282, Université de Toulouse, UPS, Centre de Physiopathologie deToulouse Purpan (CPTP), 31300 Toulouse, France

Received 12 May 2014; accepted 9 December 2014Available online 19 May 2015

∗ Corresponding author at: Service des maladies digestives et respiratoires de l’enfant, Centre de ressources et de compétence de laucoviscidose, Université Paris 7, 48, boulevard Serurier, 75019 Paris, France.

E-mail address: [email protected] (A. Munck).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2014.12.008761-8425/© 2015 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2014.12.008

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mailto:[email protected]

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Management of gastrointestinal complications in CF 567

KEYWORDSCystic fibrosis;Pancreatitis;Gastrointestinalcomplications;Liver disease

SummaryIntroduction. — The gastrointestinal tract is a major source of morbidity in adults with cysticfibrosis (CF), with a wide range of complications, some of them being specific to the underlyingdisease.State of knowledge. — Abnormal CFTR function, with reduced bicarbonate and other ion trans-port levels through the apical surface of epithelial cells, affects the intestinal tract includingthe pancreas and the liver. Similarly to what is observed in the respiratory tract, gastrointestinalCFTR dysfunction leads to mucus accumulation, dysmotility, small bowel bacterial overgrowthand inflammation with alteration of innate immune responses, all of which being likely to beinterrelated. In developed countries, almost half of patients with CF are adults followed inmultidisciplinary CF care centres by pneumologists who often have to manage gastrointestinalcomplications.Conclusion. — It therefore appears essential that adult gastroenterologists develop the exper-tise needed for managing CF gastrointestinal complications in close collaboration withmultidisciplinary CF care centre teams to improve the quality of life of adults with CF.© 2015 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

MOTS CLÉSMucoviscidose ;Pancréatite ;Complicationsgastro-intestinales ;Atteinte hépatique

RésuméIntroduction. — Le tractus gastro-intestinal est une source importante de morbidité chezl’adulte atteint de mucoviscidose, avec un large panel de complications, certaines d’entreelles étant spécifiques de la maladie sous-jacente.État des connaissances. — L’anomalie de fonctionnement de la protéine CFTR, avec la baissedu flux des bicarbonates pancréatiques et d’autres ions, perturbe les fonctions du tractusintestinal, du pancréas et du foie. Ainsi de facon identique à ce que l’on observe au niveaude l’appareil respiratoire, l’anomalie de la fonction CFTR entraîne au niveau gastro-intestinalune succession de perturbations liées les unes aux autres avec une accumulation de mucus,une dysmotricité, une pullulation microbienne et une inflammation avec une anomalie de laréponse immunitaire innée. Dans les pays développés, près de la moitié des personnes atteintesde mucoviscidose sont des adultes qui sont suivis dans des centres de soins multidisciplinairespar des pneumologues qui gèrent souvent les complications gastro-intestinales.Conclusion. — Dès maintenant, il est indispensable que des gastro-entérologues adultesdéveloppent l’expertise nécessaire à la prise en charge des complications gastro-intestinalesen collaboration étroite avec les équipes des centres de soins multidisciplinaires pour améliorerla qualité de vie des adultes avec une mucoviscidose.© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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English version

Introduction

The pancreatic, gastrointestinal and hepatic complicationsof cystic fibrosis are an important source of comorbidity withan impact on quality of life and nutritional status for manypatients. These comorbidity factors persist throughout life[1].

This general review will address the specific pancreatic,gastrointestinal and hepatic complications of cystic fibrosis
together with the deceptive aspects of complications, whichmay occur in the general population, and the modalities oftheir treatment.
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ancreatic complications

cute pancreatitis is an infrequent complication of cysticbrosis, which particularly occurs in adolescent or adultatients without pancreatic function impairment (10—20%)2,3]. The diagnosis is not to be overlooked in patients withancreatic failure since a few cases have been reported inhe cohort study by De Boeck et al. [3].

Acute pancreatitis may be a revelatory sign (Table 1) ofystic fibrosis [4], providing the rationale for a diagnosticweat test but the chloride concentration may be inter-
ediate (40—59 mmol/L) and the test is to be repeated
ogether with an exhaustive clinical evaluation and analysisf the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

de diffuser ce document.

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Table 1 Gastrointestinal manifestations suggesting cys-tic fibrosis in adults.

Chronic fatty diarrheaHypotrophyRecurrent or chronic pancreatitisDistal intestinal obstruction syndromeBiliary cirrhosisPortal hypertensionPrimary sclerotic cholangitis

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bedAavvgtin the bronchial tree [15].

Following lung transplantation, GER is an important mor-bidity factor, which promotes bronchiolitis obliterans [16].

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CFTR) gene [5]. Since the symptoms are not very specific,he diagnosis is to be considered when the patient presentsith combined epigastric abdominal pain and nausea and/oromiting [2]. Diagnosis is based on a laboratory test (serumipase greater than or equal to 3-fold the upper limit of theormal range) and the workup is to include imaging [ultra-ound, CT scan or magnetic resonance imaging (MRI)] andnvestigation for the main genetic factors associated withancreatitis: the CFTR, SPINK1 and PRSS1 genes.

In cystic fibrosis acute pancreatitis, the genotypes asso-iated with an intermediate phenotype are at greater riskf pancreatitis, compared to the genotypes associated withevere phenotypes. Ooi and Durie [5] have developed a con-eptual model illustrating the role of CFTR in the emergencef acute pancreatitis. The pancreatitis risk is a function ofpposing factors: the severity of ductal obstruction and theevel of the reserves in the pancreatic acini:

when CFTR function is very weak, the patients have asevere form of cystic fibrosis with pancreatic failure.Despite marked ductal obstruction, the absence of acinicreserves explains why the risk of the emergence of acutepancreatitis is very weak;In the presence of higher, but still weak, CFTR function,the risk of acute pancreatitis is higher since the acinicreserve is present and the ductal obstruction remainsmarked;lastly, in patients with higher CFTR function, althoughthe acinic reserve is present, the weak ductal obstructionexplains the low risk of pancreatitis.

Treatment is similar to that for patients not presentingith cystic fibrosis. Treatment is symptomatic, combiningnalgesics and intravenous fluids, which require particu-ar attention with monitoring of electrolytes and hydrationue to the dehydration, which is often more severe forhose patients. Depending on the severity of the episode,nteral nutrition or gastrointestinal sparing with parenteralutrition may be used. Among the patients presenting withancreatitis, 60% will present with several episodes (22%ave more than 10 episodes). The emergence of recurrentcute pancreatitis may contribute to the switch from satis-actory pancreatic function to pancreatic failure. It is thusppropriate to regularly quantify fecal elastase, particu-arly if there is a change in body weight and/or intestinalransit [2]. Certain complications of acute pancreatitis areeported to be more marked in the context of cystic fibro-
is such as Cambridge classification grade III pancreatitisnd pseudocysts [6]. In theory, the risk of secondary can-er of the pancreas is real but this risk has been little
LiG

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lucidated. Given the increase in patient life expectancy,he risk is increasing. In order to prevent pancreatitisecurrence and limit the risk of cancer, it is importanto reduce environmental risk factors such as alcohol andmoking.

• Acute pancreatitis occurs in patients withoutpancreatic failure but with the genotypes associatedwith an intermediate phenotype.

• Since dehydration is frequently more severe inthose patients, intravenous rehydration requiresparticular attention with monitoring of electrolytesand hydration.

• Acute pancreatitis is frequently recurrentcontributing to the emergence of exocrinepancreatic failure, for which monitoring is tobe regularly conducted.

astrointestinal complications

astroesophageal reflux and cystic fibrosisastroesophageal reflux (GER) is a physiological phe-omenon that becomes pathological when it occurs withxcessive frequency or has a prolonged duration. GER mayhen give rise to gastrointestinal, nutritional, respiratorynd ENT complications. The high frequency (35—100%) ofER in the context of cystic fibrosis has yet to be fully elu-idated and varies with age, the severity of the respiratoryesions and the diagnostic resources used [7].

Intestinal dysmotility, which is more frequent in thevent of exocrine pancreatic failure, is responsible forelayed gastric emptying, inappropriate relaxation and/orypotonia of the inferior esophageal sphincter and some-imes duodenogastric reflux [8,9]. The diagnosis of GER isuspected in the light of the conventional clinical signsheartburn, dyspepsia), but the absence of suggestive clin-cal signs has a poor negative predictive value [10]. GERs probably under-evaluated in clinical practice since therench and US 2011 registry data indicate frequencies of6.4 and 28%, respectively [11,12], much lower than thoseescribed in the few studies available.

GER exacerbates the chronic bronchopulmonary diseasesy inducing micro-inhalations and bronchospasms and byxacerbating bronchial inflammation, contributing to theeterioration in respiratory function in advanced forms [13].n analysis of the European registry has shown that GER wasssociated with a 5—10% decrease in the forced expiratoryolume in the first second (FEV1), relative to the predictedalues, regardless of the age [14]. A recent study has sug-ested that biliary micro-inhalations in themselves promotehe adaptation of Pseudomonas aeruginosa to mucoid strains

ung transplantation is a surgical procedure, which may, intself, be complicated by the emergence or exacerbation ofER.

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• pH-metry remains a sensitive first-line diagnosticexamination if conducted under satisfactoryconditions. MII-pH is the reference diagnosticexamination and enables controlling the efficacy ofproton-pump inhibitor treatment.

• Proton-pump inhibitors constitute the recommendedmedical treatment; only surgery is effective in theevent of persistent gastroesophageal reflux.

• It is accepted that an ‘aggressive treatment ofgastroesophageal reflux is rational in the contextof cystic fibrosis’ but to date there are no specificpublished European or US recommendation relating

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AAprdicitis is frequently diagnosed late and is often complicated

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Management of gastrointestinal complications in CF

The role of GER with respect to nutritional course hasnever been specifically studied for this disease. However,the risk of GER exacerbation on initiation of enteral nutritionis well known [17]. Moreover, GER is associated with a riskof Barrett’s esophagus and a greater risk of gastrointestinalneoplasms, particularly esophageal adenocarcinoma, due tothe increased life expectancy of the patients [18].

It is important to investigate for GER in the eventof respiratory symptoms that are severe for patient age,marked respiratory exacerbation at any age, before initia-tion of enteral nutrition, early in the event of planned lungtransplantation and in the event of bronchiolitis obliteranspost-transplantation. Systematic investigation for GER is notyet indicated in the European and US recommendations.Multichannel intraluminal impedance and pH monitoring(MII-pH) over 24 hours is the reference diagnostic exami-nation for GER. The examination may be conducted underproton-pump inhibitor (PPI) coverage enabling evaluation ofthe contribution of weak and non-acidic reflux, the mainevents incriminated in the emergence of respiratory degra-dation and bronchiolitis obliterans post-transplantation[19]. However, only a third of the centres for cystic fibrosisresources and skills (CRCM) had the apparatus in 2013 andpH-metry remains the first-line examination conducted. Thelatter is to be conducted at least 8 days after discontinua-tion of PPI treatment and without concomitant intake ofsurface protective agents [20]. Upper gastrointestinal con-trast has no diagnostic value but investigates for anatomicalfactors promoting GER. Esogastroduodenal endoscopy is rec-ommended in the event of a clinical suspicion of esophagitisand, in the first-line, in adults to investigate for pepticesophagitis, Barrett’s esophagus, and dysplastic lesions, orfor differential diagnosis [21].

Medical management combines lifestyle and dietarycounselling and PPI, ideally taken before the morning meal.PPI have frequently already been prescribed to improvethe bioavailability of pancreatic extracts. It is advisable toverify their efficacy in the context of GER (MII-pH or pH-metry). The risk of exacerbation of respiratory infectionsunder long-term PPI treatment has not been demonstratedin the context of cystic fibrosis and may rather be relatedto the GER [22]. Currently, in the absence of demonstratedefficacy on GER, the long-term use of prokinetics or sur-face protective agents is not recommended. Anti-refluxsurgery, regardless of the procedure used, is the only effec-tive treatment for non-controlled GER, particularly in pre-and post-transplantation contexts [23,24]. The procedure isto be carefully anticipated in order to minimize the risksof anesthesia and postoperative morbidity in the event ofadvanced respiratory tract involvement. The procedure isto be preceded by an upper gastrointestinal contrast and,potentially, esophageal manometry.

• Investigation for gastroesophageal reflux is to beconducted in the event of respiratory symptoms thatare severe for patient age, respiratory exacerbation,before initiating enteral nutrition, in the event
of scheduled lung transplantation or bronchiolitisobliterans post-transplantation.
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to GER.

cute intestinal invaginationhe incidence of acute intestinal invagination in the con-ext of cystic fibrosis is of about 1% but it rarely occurs indults. The invagination is usually ileocolonic but may beleo-ileal [25]. Invagination is reported to be promoted byehydrated intestinal mucus and reduced intestinal motility.he starting point may be impacted mucus but also hyper-lastic lymphoid follicles, the appendix or even a polyp,nd more rarely a tumour that should be investigated indults [18]. The clinical presentation of intestinal invagi-ation is that classically reported: noisy, combining intensend brutal abdominal pain in episodes, vomiting then bloodytools. A surgical opinion is justified since there are numer-us surgical and medical differential diagnoses (Table 1).cclusion may be detected by abdominal X-ray without con-rast medium injection, abdominal ultrasound or abdominalT scan with the classic ‘bull’s eye’ image. In adults, the rec-mmendations for management have not been defined andre to be discussed on a case-by-case basis [25]. Medicaleduction of the invagination with air or contrast mediumrudently injected by enema under radiological guidances possible in the absence of complications (perforation). Ifuccessful, ileal and colonic endoscopy is to be used to iden-ify the starting point of the intestinal invagination and ruleut a tumour. In the event of failure of radiological reduc-ion or in the event of a complication, emergency surgery isequired.

• Ileocolonic intestinal invagination constitutes amedical and surgical emergency.

• In adults, the emergence of intestinal invaginationraises concerns about a tumour.

ppendicular diseasecute appendicitis [26] is less frequent than in the generalopulation (1% vs. 7%). Repeated antibiotic treatments forespiratory infections promote degenerate forms. Appen-

y severe forms with perforation and/or formation of appen-icular abscesses. Delayed diagnosis of acute appendicitis islso promoted by the numerous other causes of abdominal


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Table 2 Causes of acute abdominal pain in cystic fibro-sis patients.

Distal intestinal obstruction syndromeAppendicitisAppendicular abscessAppendicular mucoceleAcute intestinal invaginationAdhesions, bridlesVolvulusCrohn’s diseaseClostridium difficile colitisCancerOther usual medical causes

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ain in the disease (Table 2). The presence of fever and/orbdominal pain preferentially located in the right iliac fossand palpation of abdominal thickening should draw the clin-cian attention and orient toward surgical consultation.

Appendicular mucocele induces distension of theppendix, which is filled with viscous mucoid material.his is a specific complication of cystic fibrosis which maye discovered either by chance during annual abdominalltrasound examination or manifest in the form of chronicbdominal pain in the right iliac fossa or even simulatecute appendicitis. It may occur at any age. The physi-al examination shows a small ovoid and mobile mass onalpation of the right iliac fossa, which is not to be mis-aken for a fecaloma. Ultrasound centred on the right iliacossa shows an enlarged appendix (diameter > 6 mm) filledith echogenic material with the appearance of a multilayerass [27]. In order to rule out other etiologies (Table 2), par-

icularly in the event of noisy symptoms, a CT scan may beecessary. In the absence of clinical symptoms, interventions not justified. In the presence of symptoms, appendectomynlarged to the neck of the appendix, which also con-ains numerous mucus glands, and insertion of the base ofhe cecum will prevent local recurrence. Histological studyill evidence the enlarged appendix filled with impacteducus.

• Appendicitis is frequently diagnosed late, at acomplicated stage.

• Appendicular mucocele is specific to cystic fibrosis.If the mucocele is symptomatic, a surgical procedureis indicated.

istal intestinal obstruction syndrome andonstipationistal intestinal obstruction syndrome (DIOS) is a specificomplication of cystic fibrosis that usually occurs in ado-escents and adults (5—12/1000 patients per year). DIOS is
haracterized by the accumulation of impacted mucus andecal material adhering to the intestinal crypts and villi,nducing complete or incomplete obstruction of the terminalleum and the cecum. The pathophysiology has yet to be fully
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lucidated and appears to be multifactorial, involving dehy-ration of the digestive tract contents related to defectiveecretion of chloride and water, impairment of intestinalotility and absorption of bile acids, and intestinal inflam-ation. The episodes are frequently recurrent (50%). DIOS is

ften associated with exocrine pancreatic failure, a historyf meconium ileus or a recent surgical procedure (side effectf anesthetics and analgesics on intestinal transit). Theymptoms arise abruptly. In general, the patient can indi-ate the exact time of the first abdominal pain located in theight iliac fossa and emerging in the form of cramps. Intesti-al transit may be maintained. According to the definitionsf the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hep-tology and Nutrition (ESPGHAN) [28], which apply to adults,he following may be distinguished: complete DIOS, whichombines:

complete intestinal obstruction with biliary vomiting orliquid interfaces on the abdominal X-ray without contrastmedium injection;a fecal mass palpated in the right iliac fossa;abdominal pain and/or distension; and incomplete DIOSin which symptoms 2 and 3 are combined.

It is essential only to retain the diagnosis after hav-ng ruled out other surgical or medical causes of the rightliac fossa pain (Table 2). Management remains empiricalnd is to be adapted to the severity of the obstruction29]. A European study has shown that several medicalpproaches are effective in avoiding surgery. In the eventf moderately severe complete DIOS (i.e. in the absencef vomiting), treatment combining oral rehydration and anral osmotic laxative solution containing polyethylene gly-ol (PEG) (20—40 mL/kg/h solution at a maximum dosage of

L/h over 8 hours) combined with non-opioid analgesics isn alternative to an enema with hyperosmolar meglumineiatrizoate and sodium diatrizoate (Gastrografin®) solution,iluted (100 mL diluted 4-fold with water) and administeredy the retrograde route under hydrostatic pressure. In thevent of more severe presentations with vomiting, particu-arly of bile, it is of utmost importance to seek for surgicaldvice. The patient is to be hospitalized, an infusion setp and the fasting patient is to undergo nasogastric aspi-ation and a hyperosmolar enema as described above. Higholumes are often necessary to reach the terminal ileum.nemas may be administered repeatedly in the event ofailure, while remaining vigilant as to the emergence ofuid and electrolyte disorders induced by the movementsf water. In the event of failure, colonoscopy with localnstillation of Gastrografin® at cecal level, enabling termi-al ileal lavage, has been suggested. Before consideringn ileocecal resection procedure, enterostomy with localnstillation of Gastrografin® may be attempted. With regardo patients presenting with incomplete DIOS, managementonsists in a combination of oral rehydration and oraldministration of PEG or dilute Gastrografin®. The use of N-cetylcysteine has been superseded by the above proposals.rrespective of whether the DIOS is complete or incomplete,n order to minimize the risk of recurrence, it is impor-
ant to stress satisfactory compliance with enteric-coatedancreatic extracts, optimal fluids intake as a function ofutside temperature and exercise, and compliance, for aew months following the episode, with a maintenance

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treatment with an osmotic laxative such as PEG in smallquantities (0.5—1 g/kg/d; maximum: 40 g/d). Subsequently,if the number of stools daily decreases, osmotic laxativesare to be prescribed rapidly. The emergence of DIOS is morefrequent and the symptoms are more severe [30,31] imme-diately following lung transplant and surgery is not rare [30].In the context of a scheduled surgical procedure, a pre-colonoscopy bowel preparation has been suggested in orderto prevent the emergence of DIOS [29].

• Distal intestinal obstruction syndrome is specific tocystic fibrosis and has a precise definition in itscomplete and incomplete forms.

• The management of distal intestinal obstructionsyndrome is essentially medical.

Constipation is frequent and reported by more than athird of patients, as is the case in the general population.The underlying mechanisms combine dehydration of thecolonic contents and dysmotility, which occurs in patientswith or without pancreatic failure. The chronic symptomscombine the following:• abdominal pain and/or bloating;• decrease in stool frequency in recent weeks or months

and/or a harder consistency of the stools over severalweeks or months;

• alleviation of the symptoms on laxatives.

Relative anorexia is frequent and no doubt related tothe digestive discomfort. Management is based on satisfac-tory hydration, long-term osmotic laxative treatment, andno decrease in pancreatic extracts but optimization of theirdosage [32].

Clostridium difficile colitisAsymptomatic C. difficile carriage is detected in over 30%of patient stool samples [33,34]. However, the incidence ofC. difficile colitis cases remains low despite the frequent useof respiratory infection antibiotics. The incidence is higherin transplant recipients, who are more liable to developsevere, life-threatening or recurrent forms [33,35,36]. Thesymptoms frequently have little specificity. The diagno-sis must be considered in the event of abdominal pain,diarrhea (absent, however, in 20% of patients [33]), andnausea and/or vomiting. The diagnosis is based on evidenc-ing C. difficile in the stools and toxin secretion. The riskfactors are recent use of antibiotics, prolonged hospital-ization, older age, P. aeruginosa respiratory tract infection,immunodepression and antacid treatment [33,36,37]. Latediagnosis exposes the patient to a risk of septic shock andfulminant colitis [36]. Abdominal ultrasound or CT scan isof value in urgent settings since they show inflammatorythickening throughout the colon [35,38]. In certain cases,rectosigmoidoscopy or even very cautious colonoscopy maybe of value [33]. The first-line treatment is based on oralantibiotic therapy with metronidazole (500 mg t.i.d.) or van-
comycin (125 mg q.i.d.) for 10 to 14 days [39]. Treatment isto alleviate the symptoms in 48 to 72 h. Other alternativeshave been proposed for recurrent infections such as the useof intravenous immunoglobulins or even a fecal transplant
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n very specific indications [36]. Nutritional support via par-nteral nutrition may be necessary. It is important to notehat chronic asymptomatic C. difficile carriage is frequent,articularly after antibiotic therapy, and does not requirereatment [34].

• C. difficile colitis is rarer than in the generalpopulation. It is necessary to envisage the diagnosisin order to prevent the emergence of severe forms.

mall intestinal bacterial overgrowthyndromemall intestinal bacterial overgrowth (SIBO) syndrome is aysbiosis, i.e. disequilibrium of the intestinal microbiota.he dysbiosis promotes maldigestion, particularly of sugars,hich are metabolized by colonic bacteria with productionf gas and lactic acid. Bacterial overgrowth is promoted byntestinal surgery, a blind or dilated intestinal loop, slowransit and suppression of gastric acid secretion [40,41].he symptoms, which are not very specific, include malab-orption diarrhea, abdominal pain, distension and flatulence40—43]. In the context of SIBO, malabsorption with steat-rrhea may be present. The diagnosis may be supported by

glucose breath test with determination of expired hydro-en (H2) and methane (CH4) at baseline and for 2 to 3 hoursollowing marker ingestion [40].

In practice, a therapeutic test with metronidazole isrequently conducted. However, as shown by a recent meta-nalysis, few studies have evaluated the clinical efficacyf various antibiotics in the treatment of SIBO [44]. Nonef the studies included patients with cystic fibrosis. Theain antibiotic used was rifaximin, a rifampicin derivative,hich is not available in France. Two studies used metro-idazole, at a dosage of 250 mg t.i.d. for 10 days, and onesed ciprofloxacin, at a dosage of 500 mg b.i.d. for 10 days.n the meta-analysis, the antibiotics were more effectivehan placebo with respect to normalizing the breath testesults. This should be correlated with a clinical response.

The diagnostic criteria for bacterial overgrowth syn-rome in the context of cystic fibrosis would benefit fromeview, particularly by means of study of the intestinalicrobiota and even intestinal inflammation. Probiotics andrebiotics may constitute therapeutic alternatives.

• The diagnostic criteria for bacterial overgrowthsyndrome in the context of cystic fibrosis need to bereviewed, in particular with study of the intestinalmicrobiota.

• Probiotics and prebiotics may constitute atherapeutic alternative to antibiotics.

rohn’s disease and celiac disease
hese two potentially serious intestinal diseases appear toe associated in a non-random manner with cystic fibrosis.
Crohn’s disease is characterized by discontinuous andrans-parietal inflammation that may involve the entire


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igestive tract. The pathophysiology is complex and com-ines genetic, immunological and environmental factors. Aysfunction of the system of bacterial antigen presentationt intestinal epithelial level induces an inappropriate innatemmune response with exacerbation of the host’s inflamma-ory response giving rise to intestinal lesions [45,46]. Therucial role of the interaction between the intestinal florand the host has been illustrated in numerous animal stud-es [47]. The prevalence of Crohn’s disease in patients withystic fibrosis is 17-fold greater than that in the general pop-lation according to Lloyd-Still [48]. The latter suggestedhe role of increased intestinal permeability and partial pro-ein digestion related to protease deficiency, exposing thentestinal mucosa to a marked antigenic burden. Borowitzt al. [49] reported pathogenic colonization of the smallntestine in 30 to 50% of patients with cystic fibrosis, in partxplained by the intrinsic factors of the disease but alsoxacerbated in an iatrogenic manner. The factors promotingacterial overgrowth in the context of cystic fibrosis wereddressed above. Lastly, the local coexistence of dehydrateducus, deficient mucins and an acid pH intensifies bacterial

dhesion and virulence. In contrast, the role of IgG or IgAeficiency [48] or the presence of C. difficile has yet to belearly established.

Crohn’s disease is frequently diagnosed late since thelinical presentation is not very specific and only theerineal lesions (cracks, abscesses) and intestinal fistulaslearly reveal it [50]. The diagnosis is to be consideredn the event of chronic abdominal pain resistant to usualreatment with weight loss despite adequate calorie intakend appropriate enzymatic support. The weak sensitivitynd specificity of anti-Saccharomyces cerevisae antibodiesASCA) in patients with cystic fibrosis are to be stressed51]. Table 2 shows the differential diagnoses to be con-idered. The treatment of moderate to severe forms ofrohn’s disease is similar to that for the disease in the gen-ral population and requires specialized combined follow-upith a gastroenterologist in order to optimize managementf the indications and follow-up of corticosteroid therapy,mmunosuppressive therapy and biotherapies.

• Crohn’s disease in patients with cystic fibrosis isreported to be more frequent than in the generalpopulation.

• The two diseases share pathophysiologies andclinical expressions, which may delay diagnosis.

• Treatment is to be initiated early since nutritionalstatus is an important comorbidity factor in cysticfibrosis.

• While biotherapies improve the prognosis ofinflammatory diseases, Crohn’s disease, through itsnutritional and inflammatory impact, has a negativelong-term impact on cystic fibrosis.

Celiac disease or gluten intolerance is, with cysticbrosis, the most frequent cause of chronic intestinal mal-
bsorption. Celiac disease is a chronic autoimmune disease,hich emerges in the context of a predisposed geneticackground with triggering environmental factors. The mostecent data on the general population indicate an incidence
tona


A. Munck et al.

f anti-transglutaminase antibodies (IgA) of the order of/100 to 1/300 in Western countries, with marked discrep-ncies between countries. The study by Fluge et al. [52],onducted in Scandinavia on 790 patients with cystic fibro-is, formally identified 10 patients presenting with a morbidombination with gluten intolerance, i.e. an incidence 3-old greater than that in the general population. The studydentified the genetic predisposition to gluten intoleranceHLA DQ2 and DQ8). The comorbidity may be explained byhe increase in intestinal permeability related to intestinalnflammation, the increase in antigen burden due to poorigestion related to pancreatic failure, intestinal micro-ial overgrowth and mucus abnormalities facilitating andncreasing epithelial contact with gliadin. All these factorsontribute to gluten-derived peptides crossing the epithe-ium followed by presentation of those peptides by antigensQ2 and DQ8 to pathogenic CD4+ cells. The response of T-elper type 1 cells thus results in development of glutenntolerance by destruction of enterocytes. These findingsere made in patients whose diagnosis of cystic fibrosis wasot in doubt but whose digestive symptoms remain noisynd in the forefront despite appropriate treatment of theystic fibrosis. The patient’s appetite was in most casesery poor with uncontrolled weight loss and more or lessarked digestive symptoms, which should lead the physi-

ian to consider the hypothesis of gluten intolerance. Assayf anti-transglutaminase antibodies, whose positive predic-ive value for gluten intolerance is excellent [53], enablesiscriminant testing. In the event of a positive result, it isndispensable to conduct intestinal endoscopy with serialiopsies of the duodenal mucosa in order to evidence theonventional histological signs of gluten intolerance (Marsh’slassification enabling evaluation of villus atrophy and intra-pithelial lymphocyte infiltration). The biopsies are to beonducted before any attempt at instituting a gluten-freeiet.

• The combination of cystic fibrosis with glutenintolerance does not seem a matter of chance andcalls for particular clinical attention.

• The symptoms of the two diseases are similar, whichmay delay diagnosis of celiac disease.

• Detection of anti-transglutaminase antibodies pointstoward gluten intolerance but the diagnosis requiresconfirmation by histological study of duodenal biopsyspecimens.

ancerhanks to therapeutic progress, adult cohorts constitutelmost half of cystic fibrosis patients [11]. In adulthood,he risk of cancer rises in the general population. Inon-transplant-recipient patients, a higher risk of gastroin-estinal tract cancer has been reported (relative risk: 3.595% CI: 2.6—4.7]), particularly cancer of the colon, smallntestine, bile ducts and eso-cardial junction [18]. Fac-
ors such as gastrointestinal inflammation, the frequencyf GER, intestinal dysmotility, impairment of the intesti-al microbiota, defective superficial mucin expression andntioxidant deficiency may promote the risk of cancer. As

573

Table 3 Frequency of hepatic abnormalities in cysticfibrosis.

Children andadolescents (%)

Adults (%)

Hepatomegaly 20—30 20—30Increase in liver enzymes 15—20 10—15Focal biliary cirrhosis 20—40 10—70Multilobular cirrhosis 5—8 4—5Microvesicle 15—25 20—30

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previously indicated, in the event of acute intestinal invagi-nation, it is important to investigate as a leading point apossible tumour. There is also a slightly higher risk of lym-phoid leukemia although the radiation exposure related tonumerous radiological examinations, particularly in the firstyears of life, cannot be precisely taken into account. Lastly,the risk of melanoma is reported to be lower. This may berelated to the fact that patients, from a very early age, avoidheat and thus exposure to the sun. It should be stressedthat the occurrence of cancer, in absolute terms, remainsa rare complication. However, it would appear that the ageof occurrence is earlier than in the general population. Intransplant recipients, the risk of gastrointestinal cancer ismarkedly increased (relative risk: 17.3 [95% CI: 10.7—26.5]),in particular due to the consequences of immunosuppres-sion. Currently, there is no specific consensus regardingendoscopic monitoring (colonoscopy or esogastroduodenalendoscopy). It is important for clinicians to be aware of therisk in the event of persistent gastrointestinal symptoms inadults despite appropriate medical management.

• In absolute terms, cancer remains a rarecomplication. However, it would appear thatthe age of occurrence is earlier than that in thegeneral population.

• In transplant recipients, the risk of gastrointestinalcancer is markedly increased, in particular due tothe consequences of immunosuppression.

Hepatic and biliary involvement

Protein CFTR is expressed in the liver, only at the level of theapical membrane of biliary epithelial cells (cholangiocytes).Defective CFTR expression or function in the biliary epithe-lium is responsible for defective bile alkalinization anddilution. The bile gradually obstructs the bile ducts givingrise to bile acid retention. Impairment of the intra- or extra-hepatic bile ducts, related to inflammation and/or fibrosis ofthe bile ducts, or to accumulation of proteins and mucus, hasbeen reported. The inflammatory cholangiopathy and reten-tion of hydrophobic and cytotoxic bile acids induces thedevelopment of portal fibrosis, yielding the typical histolog-ical presentation of focal biliary cirrhosis. Hepatic steatosisis frequent and promoted by essential amino acid deficiencyand impairment of phospholipid metabolism.

Thirty to 40% of children with cystic fibrosis develophepatic involvement before age 12 years; only a minoritydevelop multilobular cirrhosis for an indeterminate reason.In adulthood, it is exceptional for cystic fibrosis-related cir-rhosis to develop [54]. Only allele SERPINA1-Z (gene formajor alpha—1 antitrypsin deficiency) has been associatedwith a risk of multilobular cirrhosis and portal hypertension[55]. Hepatic and bile duct impairment may have severalpresentations (Table 3).

Hepatomegaly may reflect isolated steatosis or focal
biliary cirrhosis or multilobular cirrhosis. The abnormali-ties of liver function test results are generally moderateor intermittent and not correlated with the severity ofthe hepatobiliary involvement. Hepatic ultrasound may
timn


Cholelithiasis 10—15 25—40

ontribute to assessing the nature of the lesions but a nor-al ultrasound result does not rule out the existence of

xtensive fibrosis. MRI with cholangiography sequences isf value for differentiating steatosis from fibrosis, assess-ng the nature of the focal lesions imaged by ultrasound,nd analyzing the bile ducts.

Multilobular cirrhosis gives rise to portal hypertension,he complications of which, in particular gastrointestinalleeding, generally occur as of the second decade [54]. Liverailure occurs later. In cystic fibrosis patients, the develop-ent of portal hypertension related to occlusive venous dis-

ase of the cirrhosis-free liver has also been observed [56].Involvement of the bile ducts and gall bladder is also

ometimes observed. This may consist in abnormalities ofhe intrahepatic bile ducts similar in appearance to scle-otic cholangitis, frequently described in adults, with noorrelation with the presence of cirrhosis [57]. The pres-nce of a small gall bladder is not correlated with thether hepatic manifestations. Gallstones, which are radiolu-ent, are observed in 5% of patients with a frequency thatncreases with age.

Ursodeoxycholic acid is expected to be most beneficial athe initial stage of development of hepatic fibrosis. However,iagnosis of hepatic fibrosis at an early stage is difficult dueo the lack of sensitive and specific noninvasive diagnosticools. Diagnosis and the indication for ursodeoxycholic acidreatment are currently based on observation of 2 of theollowing 3 criteria [58]:

hepatomegaly and/or splenomegaly confirmed by ultra-sound;elevated transaminases and �-GT for 3 successive testsover a 1-year period after having ruled out the othercauses of hepatic lesions;abnormalities of the ultrasound structure of the liverand/or ultrasound signs of portal hypertension.

Histological study of the liver might help evaluate theegree of fibrosis and/or steatosis. However, since fibrosiss initially focal, liver biopsy is at risk of under-estimatinghe degree of fibrosis and cannot be repeated with a view tocreening for, and monitoring, the progression of a hepaticesion.

Studies on noninvasive methods of evaluating hepaticbrosis are ongoing in patients with cystic fibrosis. Theethods include study of serum markers [59], transient elas-

®
ography (Fibroscan ), and acoustic radiation force impulsemaging [60]. The recommendations for the diagnosis andonitoring of hepatic lesions are based on physical exami-
ation by a CF center physician or a gastroenterology and/or


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epatology specialist, liver function tests (AST, ALT, �-GT, PT,latelet count) and an abdominal ultrasound examination,hich is recommended annually for all patients with CF [58].ll causes of acute or chronic cytolysis (acute or chronic viralepatitis, alpha-1 antitrypsin deficiency, autoimmune hep-titis, celiac disease, Wilson’s disease, alcohol, iatrogenictiology) are to be ruled out before attributing the biologi-al abnormalities related to CF. The diagnosis of liver failureay be difficult since a reduction in prothrombin time andecrease in factor V are usual in patients presenting withulky splenomegaly giving rise to intrasplenic consumptionf factor V. The diagnosis is confirmed if the decrease inofactors VII, X and II is not corrected by intramuscular orntravenous vitamin K injection.

In the event of splenomegaly and/or laboratory signsf hypersplenism (thrombocytopenia, leucopenia), esogas-roduodenal endoscopy is to be conducted to investigateor esophageal and/or gastric varices. In the absence ofarices, esogastroduodenal endoscopy is to be repeatedt least every 2—3 years, or more rapidly in the eventf exacerbation or signs of portal hypertension or a signuggesting potential bleeding (anemia, microcytosis). Eso-astroduodenoscopy may be contra-indicated in case ofevere respiratory insufficiency or acute pulmonary exacer-ations, after discussion with the pneumology team in ordero evaluate the risk/benefit ratio of the endoscopic proce-ure. Such situations constitute the best indication for videoapsule endoscopy to screen for esophageal varices [61]. Ifarices are present, it is prudent to repeat the esogastroduo-enoscopy annually and to treat grades 2 and 3 esophagealarices. In addition, screening for the cardiopulmonary com-lications of portal hypertension is to be conducted annually.

decrease in oxygen saturation suggests the possibility ofepatopulmonary syndrome, which is related to intrapul-onary capillary dilation giving rise to a right-left functional

hunt and hypoxemia. Intrapulmonary capillary dilation isonfirmed by echocardiography with the microbubble test ory lung scintiscan with macro-aggregates of labelled albu-in. Pulmonary arterial hypertension is screened for by

chocardiography. Lastly, screening for hepatic carcinoma iso be conducted annually by hepatic ultrasound and alpha-etoprotein assay.

The recommendations for therapeutic managementombine [58]: hepatitis A and hepatitis B vaccination;rsodeoxycholic acid treatment as of the diagnosis ofepatic lesions. Although no controlled study has been con-ucted, the overall results argue in favor of this treatmentor cystic fibrosis [62]. A daily dosage of 20 mg/kg up to aaximum of 1 g/d as 2 or 3 divided intakes is recommended

58]. As soon as a hepatic lesion is suspected, salicyliccid and non-steroidal anti-inflammatory drugs are formallyontra-indicated.

The emergence of multilobular cirrhosis of the liver exac-rbates malnutrition. Calorie intakes are to be increased to50% of the recommended daily allowances. Enteral nutri-ion via a nasogastric tube may prove necessary pending liverransplant. Gastrostomy is not recommended in the eventf portal hypertension due to the risk of gastric bleeding
ollowing emergence of peristomal varices. Salt supplemen-ation must be cautious since there is a risk of promoting themergence of ascites. Oral supplementation with fat-solubleitamins A, E and D is required and to be adjusted on the

A. Munck et al.

asis of plasma levels. Prophylaxis of gastrointestinal bleed-ng is to be implemented as soon as esophageal varices ofrade ≥ 2 with subcardial extension and red signs emerge.he respiratory manifestations of cystic fibrosis contra-

ndicate, in most cases, the prescription of �-blockers due toheir potential for inducing bronchospasm. Elastic ligaturef esophageal varices is probably the best first-line treat-ent option, although too few studies have evaluated its

ong-term efficacy or the impact of repeated general anes-hesia on respiration function. Trans-hepatic porto-systemicypasses have been implemented successfully in a smallumber of patients, but expose those patients more par-icularly to the risk of hepatic encephalopathy (personalxperience). When esophageal varix ligation was not avail-ble, surgical porto-systemic bypass was conducted withood long-term results in children not presenting with anyign of liver failure or respiratory insufficiency. Lastly, partialplenectomy is not recommended.

The liver transplant indication is to be debated on aase-by-case basis taking into account both hepatic func-ion and the severity of the extrahepatic manifestationsf cystic fibrosis. According to the French cystic fibrosisegistry, the number of liver transplants conducted annu-lly since 2008 is from 2 to 4 [11]. Liver transplant isndicated in the event of liver failure and portal hyperten-ion complications (gastrointestinal bleeding not controlledy esophageal varix ligation, hepatopulmonary syndrome,ulmonary artery hypertension). The contra-indications forsolated liver transplant consist in rapidly progressive degra-ation of respiratory function with numerous episodesf lung infections, bronchial colonization by Burkholderiaepacia and other multidrug-resistant microorganisms, andhe existence of severe pulmonary artery hypertension withight ventricular dysfunction. In the absence of liver com-lications, the potential benefit of liver transplant withespect to respiratory function and nutritional status has noteen confirmed in the medium term and is to be weighedgainst the risk of complications secondary to transplanta-ion and prolonged immunosuppression [63]. The long-termesults of isolated liver transplant in the context of cys-ic fibrosis seem inferior to those of liver transplant inther indications [64]. Although few data are available,iver and pancreas transplant is to be considered in casesf insulin-dependent diabetes mellitus and even carbohy-rate intolerance (given the high risk of insulin-dependentiabetes mellitus promoted by the post-transplantationmmunosuppression) [65].

• Annual screening for liver lesions is recommendedduring the first two decades in order to initiateursodeoxycholic acid treatment early with the aimof slowing fibrosis progression.

• Annual monitoring is required in order to assessthe progression of the fibrosis towards cirrhosis andscreen for portal hypertension and liver failure.

• Correction of malnutrition and prevention ofgastrointestinal bleeding are the two primary
objectives of symptomatic management.
• The liver transplant decision is to be discussed on acase-by-case basis with the transplantation team.


575

Tableau 1 Manifestations gastro-intestinales évocatri-ces de mucoviscidose chez l’adulte.

Diarrhée chronique graisseuseHypotrophiePancréatites récidivantes ou chroniqueSyndrome d’obstruction intestinal distalCirrhose biliaireHypertension portaleCholangite sclérosante primitive

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Conclusion

In adulthood, the pancreatic, gastrointestinal and hepatobi-liary complications of cystic fibrosis are frequent and have agreat impact on quality of life and a noteworthy impact onnutritional status. Some complications are specific to cys-tic fibrosis and remain little known by hospital caregiverstreating adults. Few targeted recommendations are cur-rently available in the literature. Screening for, and earlyactive management of, the complications, concomitantlywith the respiratory impairment, is frequently complex andcalls for involvement of gastroenterologists trained in thespecificities of cystic fibrosis within the context of the mul-tidisciplinary consultations in adult CF centers.

Main points• The gastrointestinal complications of cystic fibrosis,

which are relatively frequent, are pancreatic,intestinal and hepatic.

• In the course of cystic fibrosis, the abnormality ofCFTR function induces abnormal duodenal pH, mucusaccumulation, dysmotility, bacterial overgrowth andinflammation at gastrointestinal level.

• These manifestations impair quality of life andnutritional status.

• Treatment must be multidisciplinary.

Disclosure of interest

Over the last 5 years, Frédéric Huet has received fees orfunding for attending conferences, communications andtraining, consulting, research activities from LaboratoiresRoche, Novartis and Abbott.

Anne Munck, Jane Languepin, Dominique Debray, ThierryLamireau, Michel Abely, Raphaëlle Maudinas, LaurentMichaud, Emmanuel Mas declare that they have no conflictsof interest concerning this article.

Version francaise

Introduction

Les complications pancréatiques, digestives et hépatiquessont une source importante de comorbidité avec un impactsur la qualité de vie et le statut nutritionnel pour beaucoupde patients atteints de mucoviscidose et ceci durant toutela vie [1].

Dans cette revue générale seront développées les compli-cations pancréatiques, digestives et hépatiques spécifiquesde la mucoviscidose, mais aussi les aspects trompeursde complications qui peuvent survenir dans la populationgénérale, ainsi que les modalités de leur prise en charge.

Complications pancréatiques

La pancréatite aiguë est une complication peu fréquentedans la mucoviscidose qui survient préférentiellement chezdes patients adolescents ou adultes suffisants pancréatiques(10 à 20 %) [2,3]. Il ne faut pas méconnaître ce diagnostic

sepe


hez les patients insuffisants pancréatiques, car quelquesbservations ont été rapportées dans l’étude de cohorte dee Boeck et al. [3].

La pancréatite aiguë peut être une manifestation révéla-rice (Tableau 1) de mucoviscidose [4], ce qui justifiea pratique d’un test de la sueur à visée diagnostiqueais la valeur des chlorures peut être intermédiaire (40 à

9 mmol/L) et le bilan sera répété et complété par unevaluation clinique exhaustive et l’analyse du gène cysticbrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) [5].omme les symptômes sont peu spécifiques, il faut y penser

orsque s’associent une douleur abdominale épigastrique,es nausées et/ou des vomissements [2]. Le diagnostic estiologique (lipasémie supérieure ou égale à trois fois la lim-te supérieure de la normale) et le bilan sera complété parne imagerie (échographie, scanner ou imagerie par réso-ance magnétique [IRM]) et par la recherche des principauxacteurs génétiques associés à la survenue de pancréatite,es gènes CFTR, SPINK1 et PRSS1.

Dans la pancréatite aiguë de mucoviscidose, les géno-ypes associés avec un phénotype intermédiaire ont le plusrand risque de survenue de pancréatite, en comparaisonvec les génotypes associés avec des phénotypes sévères.oi et Durie [5] ont développé un modèle conceptuel illus-rant le rôle de CFTR dans la survenue de pancréatite aiguë.e risque de pancréatite est fonction de facteurs opposésue sont la sévérité de l’obstruction ductale et le niveaues réserves pancréatiques acinaires :lorsque la fonctionnalité de CFTR est très faible,les patients ont une forme sévère de mucoviscidoseavec une insuffisance pancréatique. Malgré une impor-tante obstruction ductale, l’absence de réserve acinaireexplique que le risque de survenue de pancréatite aiguëest très faible ;en présence d’une fonctionnalité de CFTR supérieure,mais toujours faible, le risque de pancréatite aiguë estle plus élevé, car la réserve acinaire est présente etl’obstruction ductale reste importante ;enfin, chez les patients ayant une fonctionnalité de CFTRsupérieure, bien que la réserve acinaire soit présente,la faible obstruction ductale explique le faible risque depancréatite.

La prise en charge thérapeutique est similaire à celle desatients ne présentant pas de mucoviscidose. Elle reposeur un traitement symptomatique associant des antalgiques
t une réhydratation intraveineuse relevant d’une attentionarticulière avec une surveillance électrolytique et hydriquen raison d’une déshydratation souvent plus sévère pour

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es patients ; en fonction de la sévérité de la poussée, oneut avoir recours à une nutrition entérale ou à un reposigestif avec nutrition parentérale. Parmi les patients quirésentent une pancréatite, 60 % vont présenter plusieurspisodes (22 % ont plus de dix poussées). La survenue deancréatites aiguës récurrentes peut contribuer au passagee la suffisance à l’insuffisance pancréatique ; il est doncustifié de quantifier régulièrement l’élastase fécale, ce’autant plus que l’on observe un infléchissement pondéralt/ou une modification du transit [2]. Certaines complica-ions de la pancréatite aiguë seraient plus importantes dansa mucoviscidose, telles que les pancréatites de grade IIIe la classification de Cambridge et les pseudokystes [6].n théorie, le risque de cancer secondaire du pancréasst réel, mais méconnu. Compte tenu de l’allongement de’espérance de vie des patients, ce risque est croissant. Afine prévenir des récurrences de pancréatite et de limiter leisque de cancer, il est important de réduire les facteurs deisques environnementaux tel que l’alcool et le tabac.

• Les pancréatites aiguës surviennent chez les patientssuffisants pancréatiques porteurs de génotypesassociés avec un phénotype intermédiaire.

• En raison d’une déshydratation souvent plus sévèrepour ces patients, la réhydratation intraveineuserelève d’une attention particulière avec unesurveillance électrolytique et hydrique.

• Les récurrences de pancréatites aiguës sontfréquentes, contribuant à l’apparition d’uneinsuffisance pancréatique exocrine qui doit êtrerégulièrement évaluée.

omplications gastro-intestinales

eflux gastro-œsophagien et mucoviscidosee reflux gastro-œsophagien (RGO) est un phénomène phys-ologique qui devient pathologique lorsqu’il survient avecne fréquence excessive ou une durée prolongée. Il estlors responsable de complications digestives, nutrition-elles, respiratoires ou ORL. La fréquence élevée (35 à00 %) du RGO en contexte de mucoviscidose, reste encoreal décrite, et varie selon l’âge, la sévérité de l’atteinte

espiratoire et les moyens diagnostiques utilisés [7].La dysmotricité intestinale, plus fréquente en cas

’insuffisance pancréatique exocrine, est responsable deetard à la vidange gastrique, de relaxation inappropriéet/ou d’hypotonie du sphincter inférieur de l’œsophage,arfois d’un reflux duodénogastrique [8,9]. Le diagnostice RGO est suspecté devant des signes cliniques classiquespyrosis, dyspepsie), mais l’absence de signe clinique évoca-eur a une mauvaise valeur prédictive négative [10]. Le RGOst vraisemblablement sous-évalué en pratique clinique cares données des registres 2011 francais et américains rap-ortaient des fréquences de 16,4 % et 28 % respectivement
11,12], très inférieures à celles décrites dans les quelquestudes disponibles.
Le RGO aggrave les pathologies bronchopulmonaireshroniques en entraînant des micro-inhalations et des

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A. Munck et al.

ronchospasmes, en majorant l’inflammation bronchique,ontribuant à la détérioration de la fonction respiratoire desormes évoluées [13]. Une analyse du registre européen aontré que le RGO était associé à une baisse de 5 à 10 % du

olume expiratoire maximal par seconde (VEMS) par rap-ort aux valeurs prédites, quel que soit l’âge [14]. Unetude récente a suggéré que les micro-inhalations biliairesavoriseraient elles-mêmes l’adaptation du Pseudomonaseruginosa en souches mucoïdes dans l’arbre bronchique15].

Au décours de la transplantation pulmonaire, le RGOst un facteur de morbidité important favorisant la bron-hiolite oblitérante [16]. La transplantation pulmonaire enlle-même est une chirurgie qui se complique d’apparitionu de majoration du RGO.

Le rôle propre du RGO sur l’évolution nutritionnelle’a jamais été étudié spécifiquement pour cette maladie.n revanche, le risque d’aggravation d’un RGO lors de’initiation d’une nutrition entérale est bien connu [17]. Delus, le RGO est associé à un risque d’endobrachyœsophaget à un risque accru de cancers digestifs, notamment’adénocarcinome œsophagien, en raison de l’allongemente la durée de vie des patients [18].

Il est important de rechercher un RGO en cas de symp-omatologie respiratoire sévère pour l’âge, d’aggravationespiratoire marquée à tout âge, avant initiation d’une ali-entation entérale, précocement en cas de projet de trans-lantation pulmonaire et en cas de bronchiolite oblitéranteprès transplantation. La recherche systématique d’un RGOe fait pas encore partie des recommandations européennest américaines. La pH-métrie-impédancemétrie œsophagi-nne (MII-pH) sur 24 heures est l’examen de référence duiagnostic de RGO. Elle peut être réalisée sous inhibi-eur de la pompe à proton (IPP), permettant d’évaluera part des reflux faiblement et non acides, principauxvénements incriminés dans la genèse de la dégradationespiratoire et de la bronchiolite oblitérante après trans-lantation [19]. Cependant, seulement un tiers des Centrese ressources et de compétences de la mucoviscidoseCRCM) disposent de cet appareil en 2013 et la pH-métrieeste l’examen pratiqué de première intention. Celle-ciera réalisée après au moins 8 jours d’arrêt d’un éventuelraitement par IPP et sans prise concomitante de panse-ent gastro-intestinaux [20]. Le transit œsogastroduodénal

’a aucune valeur diagnostique mais recherche des facteursnatomiques favorisant le RGO. L’endoscopie œsogastro-uodénale est recommandée en cas de suspicion clinique’œsophagite et chez l’adulte en première intention, à laecherche d’œsophagite peptique, d’endobrachyœsophage,e lésions de dysplasie ou d’un éventuel diagnosticifférentiel [21].

Le traitement médical associe conseils hygiéno-iététiques et IPP, idéalement pris avant le repas duatin. Les IPP sont souvent déjà prescrits pour améliorer

a biodisponibilité des extraits pancréatiques. Il estouhaitable de contrôler leur efficacité dans le cadre d’unGO (MII-pH voire pH-métrie). Le risque de majorationes infections respiratoires sous IPP au long cours n’est
as démontré en contexte de mucoviscidose et pourraitlutôt être en rapport avec le RGO [22]. Actuellement, en’absence d’efficacité démontrée sur le RGO, l’utilisatione prokinétiques ou de pansements gastro-intestinaux n’est

577

éliminer une tumeur. En cas d’échec de la réduction radi-ologique ou lors de complication, la chirurgie en urgence estrequise.

• L’invagination intestinale iléocolique est uneurgence médico-chirurgicale.

• Chez l’adulte, la survenue d’une invaginationintestinale fait craindre une tumeur.

Pathologie appendiculaireL’appendicite aiguë [26] est moins fréquente que dansla population générale (1 % versus 7 %) et les traitementsantibiotiques répétés à visée respiratoire favorisent desformes abâtardies. L’appendicite est souvent diagnostiquéeavec retard et se complique plus fréquemment de formessévères, avec perforation et/ou formation d’abcès appen-diculaire. Le retard au diagnostic d’appendicite aiguë estaussi favorisé par les nombreuses autres causes de douleursabdominales dans cette maladie (Tableau 2). La présenced’une fièvre et/ou de douleurs abdominales électivementlocalisées en fosse iliaque droite, la palpation d’un empâte-ment abdominal doivent alerter le clinicien et orienter versla consultation chirurgicale.

La mucocèle appendiculaire provoque une distension del’appendice rempli de matériel mucoïde visqueux. Il s’agitd’une complication spécifique de la mucoviscidose qui peutêtre soit de découverte fortuite lors de la réalisation d’uneéchographie abdominale annuelle, soit se manifester pardes douleurs abdominales chroniques de la fosse iliaquedroite ou bien mimer une appendicite aiguë. Elle peut sur-venir à tout âge. L’examen clinique retrouve souvent unepetite masse ovoïde et mobile à la palpation de la fosse ili-aque droite qui ne doit pas être prise pour un fécalome.L’échographie centrée sur la fosse iliaque droite identifieun appendice élargi (diamètre > 6 mm), rempli d’un matérieléchogène avec un aspect de masse multicouche [27]. Afind’éliminer d’autres étiologies (Tableau 2), notamment lorsde symptomatologie bruyante, il peut être nécessaire deréaliser un scanner. En l’absence de symptômes cliniques,il n’est pas justifié d’intervenir. En présence de symp-tômes, l’appendicectomie élargie au collet de l’appendiceégalement riche en glandes à mucus et associée à unenfouissement du bas fond cæcal évitera la récidive locale.

Tableau 2 Causes des douleurs abdominales aiguëschez le sujet mucoviscidosique.

Syndrome d’obstruction intestinale distaleAppendiciteAbcès appendiculaireMucocèle appendiculaireInvagination intestinale aiguëAdhérences, bridesVolvulusMaladie de Crohn

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pas recommandée au long cours. Une cure chirurgicaleanti-reflux, quelle que soit la technique utilisée, est le seultraitement efficace d’un RGO non contrôlé notamment enpré- et en post-transplantation [23,24]. Cette chirurgie doitêtre anticipée pour minimiser les risques anesthésiqueset la morbidité postopératoire en cas d’atteinte res-piratoire évoluée. Elle doit être précédée d’un transitœsogastroduodénal et éventuellement d’une manométrieœsophagienne.

• Il faut rechercher un reflux gastro-œsophagien en casde symptomatologie respiratoire sévère pour l’âge,d’aggravation respiratoire, avant la mise en routed’une alimentation entérale, en cas de projet detransplantation pulmonaire ou en cas de bronchioliteoblitérante en post-transplantation.

• La pH-métrie reste un examen diagnostique depremière intention sensible, si elle est réaliséedans de bonnes conditions. La MII-pH est l’examendiagnostique de référence ; elle permet de contrôlerl’efficacité d’un traitement par inhibiteurs de lapompe à protons.

• Les inhibiteurs de la pompe à protons constituentle traitement médical recommandé et seule lachirurgie est efficace en cas de reflux gastro-œsophagien résistant.

• Il est admis qu’un « traitement agressif du refluxgastro-œsophagien est raisonnable en contextede mucoviscidose » mais il n’existe à ce jouraucune recommandation spécifique européenne ouaméricaine publiée concernant le RGO.

Invagination intestinale aiguëL’incidence de l’invagination intestinale aiguë dans la muco-viscidose est de l’ordre de 1 % mais survient rarementchez l’adulte. Elle est habituellement iléocolique mais peutêtre iléo-iléale [25]. L’invagination serait favorisée par unmucus digestif déshydraté et une motricité intestinale ralen-tie. Le point de départ peut être du mucus impacté maisaussi des follicules lymphoïdes hyperplasiques, l’appendiceou encore un polype et plus rarement une tumeur quidoivent être recherchés chez l’adulte [18]. La présenta-tion clinique de l’invagination intestinale est telle queclassiquement décrite, bruyante, associant douleur abdom-inale intense et brutale par crises, vomissements puisselles sanglantes. Un avis chirurgical est justifié car il ya de nombreux diagnostics différentiels chirurgicaux oumédicaux (Tableau 1). L’occlusion est retrouvée sur uncliché d’abdomen sans préparation, l’échographie abdom-inale ou le scanner abdominal avec l’image classique« d’œil de bœuf ». Chez l’adulte, les recommandationsde prise en charge ne sont pas établies mais dis-cutées au cas par cas [25]. La réduction médicale del’invagination avec de l’air ou du produit de contraste
prudemment injecté par lavement en radiologie est pos-sible en l’absence de forme compliquée (perforation).En cas de succès, une iléocoloscopie cherchera à identi-fier le point de départ de l’invagination intestinale et à
Colite à Clostridium difficileCancerAutres causes médicales usuelles

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’étude histologique confirme l’appendice élargi et remplie mucus impacté.

• L’appendicite est souvent diagnostiquée avec retard,à un stade compliqué.

• La mucocèle appendiculaire est spécifique de lamucoviscidose. Si elle est symptomatique, ellerelève d’une intervention chirurgicale.

yndrome d’obstruction intestinale distale etonstipatione syndrome d’obstruction intestinale distale (SOID)st une complication spécifique de la mucoviscidoseurvenant préférentiellement chez l’adolescent et’adulte (5—12/1000 patients par an). Il se caractérisear l’accumulation d’un matériel mucofécal impacté etdhérent aux cryptes et aux villosités intestinales, entraî-ant une obstruction complète ou incomplète de l’iléonerminal et du cæcum. La physiopathologie n’est pasotalement élucidée et semble multifactorielle, impliquanta déshydratation du contenu digestif liée au défaut deécrétion de chlore et d’eau, l’altération de la motriciténtestinale et de l’absorption des acides biliaires, et’inflammation intestinale. La survenue d’épisodes récur-ents est fréquente (50 %). Le SOID est plus souvent associé

une insuffisance pancréatique exocrine, à un antécédent’iléus méconial ou à une intervention chirurgicale récenteeffet secondaire des produits anesthésiques et antalgiquesur le transit). Les symptômes apparaissent brutalement ;e patient peut en général donner précisément le momentes premières douleurs abdominales localisées en fosseliaque droite qui surviennent par crampes. Le transit peuttre conservé. Selon les définitions de l’European Societyf Paediatric Gastroenterology, Hepatology and NutritionESPGHAN) [28] qui s’applique à l’adulte, on distingue leOID complet qui associe :

obstruction intestinale complète avec des vomissementsbilieux ou des niveaux liquides sur l’abdomen sans prépa-ration ;masse fécale palpée dans la fosse iliaque droite ;douleur abdominale et/ou distension, et le SOID incom-plet qui associe les symptômes 2 et 3.

Il est essentiel de ne retenir ce diagnostic qu’après avoirliminé les autres causes chirurgicales ou médicales deouleurs de la fosse iliaque droite (Tableau 2). La prise enharge reste empirique et elle est adaptée à la sévérité de’obstruction [29]. Une étude européenne a permis de mon-rer que plusieurs approches médicales sont efficaces pourviter la chirurgie. En cas de SOID complet modérémentévère (c’est-à-dire absence de vomissement), un traite-ent associant réhydratation orale et solution buvable de

axatif osmotique contenant du polyéthylène glycol (PEG)solution 20—40 mL/kg/h, au maximum 1 L/h, sur 8 heures)ssocié à des antalgiques non opioïdes est une alterna-
ive au lavement utilisant du méglumine midotrizoate deodium hyperosmolaire (Gastrographine®) et dilué (100 mLilué quatre fois avec de l’eau) administré par voie rétro-rade sous pression hydrostatique. En cas de présentation
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A. Munck et al.

lus sévère avec vomissements notamment bilieux, unvis chirurgical est justifié. Le patient est alors hospital-sé et perfusé, mis à jeun avec une sonde d’aspirationasogastrique et un lavement hyperosmolaire tel queécrit ci-dessus est préconisé. Des volumes importants sontouvent nécessaires pour atteindre l’iléon terminal. Lesavements pourront être répétés en cas d’échec, tout ene méfiant de la survenue de troubles ioniques et hydriquesréés par les mouvements d’eau. En cas d’échec, il a étéroposé de faire une coloscopie avec instillation localee Gastrographine® au niveau du cæcum permettant unavage de l’iléon terminal. Avant de considérer une inter-ention de résection iléocæcale, une entérostomie peuttre tentée avec instillation locale de Gastrographine®.oncernant les patients présentant un SOID incomplet, larise en charge associe une réhydratation orale et uneréparation orale de PEG ou de Gastrographine® diluée.’utilisation de N-acétylcystéine a été supplantée par lesropositions ci-dessus. Qu’il s’agisse de SOID complet ouncomplet, afin de limiter le risque de récidive, il estecommandé d’insister sur la bonne compliance aux extraitsancréatiques gastroprotégés, sur une hydratation optimalen fonction de la température extérieure et des activ-tés sportives et d’entreprendre pendant plusieurs moisu décours de l’épisode un traitement d’entretien avecn laxatif osmotique tel que du PEG en petites quantitésrales (0,5—1 g/kg/j, maximum 40 g/j). Ultérieurement, sie nombre de selles au quotidien diminue, la prescriptione laxatifs osmotiques doit être rapide. La survenue deOID est plus fréquente et de symptomatologie plus sévère30,31] dans les suites immédiates d’une transplantationulmonaire, le recours à la chirurgie n’étant pas rare [30].l a été suggéré, lors d’intervention chirurgicale program-ée, de faire une préparation de type précoloscopie afin derévenir la survenue d’un SOID [29].

• Le syndrome d’obstruction intestinale distale estspécifique de la mucoviscidose et a une définitionprécise dans sa forme complète ou incomplète.

• La prise en charge du syndrome d’obstructionintestinale distale est essentiellement médicale.

La constipation est fréquente et rapportée par plus duiers des patients, tout comme dans la population générale.es mécanismes sous-jacents associent la déshydratationu contenu intestinal colique et la dysmotricité retrouvéeussi bien chez les patients insuffisants et suffisants pan-réatiques. Les symptômes chroniques associent :

douleur abdominale et/ou distension ;diminution de la fréquence des selles sur les dernièressemaines ou mois et/ou une consistance plus dure desselles sur plusieurs semaines ou mois ;une amélioration des symptômes sous laxatifs.

On retrouve souvent une relative anorexie, sans doute
iée à l’inconfort digestif. La prise en charge repose surne hydratation correcte, des laxatifs osmotiques au longours, une non-diminution des extraits pancréatiques mais’optimisation de leur posologie [32].

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© 2021 Elsevie


Colite à Clostridium difficileUn portage asymptomatique de C. difficile est retrouvédans plus de 30 % des échantillons de selles de cespatients [33,34]. Cependant, l’incidence des cas de col-ite à C. difficile reste faible malgré l’utilisation fréquented’antibiotiques à visée respiratoire ; elle est plus élevéeparmi les patients transplantés qui sont plus à même dedévelopper des formes sévères mettant en jeu le pronos-tic vital, voire des récidives [33,35,36]. Les symptômes sontsouvent peu spécifiques. Il faut savoir évoquer le diagnosticdevant des douleurs abdominales, une diarrhée (cependantabsentes chez 20 % des patients [33]), des nausées et/ouvomissements. Celui-ci repose sur la mise en évidence deC. difficile dans les selles avec sécrétion de toxines. Les fac-teurs de risque sont l’utilisation récente d’antibiotiques,une hospitalisation prolongée, un âge plus avancé, uneinfection respiratoire à P. aeruginosa, une immunodépres-sion et un traitement anti-acide [33,36,37]. Le retard audiagnostic expose au risque de choc septique et de col-ite fulminante [36]. L’échographie ou le scanner abdominalsont utiles en urgence, car ils retrouvent un épaississe-ment inflammatoire pancolique [35,36]. Dans certains cas,une rectosigmoïdoscopie voire une coloscopie très pru-dente peut être utile [33]. Le traitement en premièreintention repose sur l’antibiothérapie orale par métronida-zole (500 mg × 3/j) ou vancomycine (125 mg × 4/j) pendant10 à 14 jours [39]. Il doit permettre une amélioration dessymptômes en 48—72 h. D’autres alternatives sont pro-posées lors d’infections récurrentes, comme l’utilisationd’immunoglobulines intraveineuses, voire la transplantationfécale dans des indications très spécifiques [36]. Un supportnutritionnel par alimentation parentérale peut être néces-saire. Il est important de rappeler qu’un portage chroniqueasymptomatique de C. difficile est fréquent, notammentaprès une antibiothérapie et ne justifie pas de traitement[34].

• La colite à C. difficile est plus rare que dansla population générale. Il faut savoir évoquer lediagnostic pour éviter la survenue de formes sévères.

Syndrome de pullulation intestinalebactérienneLe syndrome de pullulation bactérienne de l’intestin grêle(SIBO, acronyme anglais pour small intestinal bacterial over-growth) est une dysbiose, c’est-à-dire un déséquilibre dumicrobiote intestinal. Cette dysbiose favorise la maldiges-tion, notamment des sucres, qui sont métabolisés par desbactéries coliques avec production de gaz et d’acide lac-tique. Cette pullulation bactérienne est favorisée par unechirurgie intestinale, une anse digestive borgne ou dilatée,un transit ralenti et la suppression d’une sécrétion acidegastrique [40,41]. Les symptômes peu spécifiques incluentdiarrhée de malabsorption, douleurs abdominales, ballon-
nement et émission de gaz [40—43]. Lors d’un SIBO, unemalabsorption avec stéatorrhée peut être présente. Lediagnostic peut être étayé par un test respiratoire au glu-cose, avec mesure de l’hydrogène (H2) et du méthane
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579

CH4) expirés de base et pendant les 2 à 3 heures suivant’ingestion du traceur.

En pratique, un test thérapeutique au métronidazolest souvent réalisé. Cependant, comme l’a montré uneéta-analyse récente, peu d’études ont évalué l’efficacité

linique de différents antibiotiques dans le traitement duIBO [44]. Aucune de ces études ne concernaient desatients ayant la mucoviscidose. Le principal antibiotiquetilisé était la rifaximine, dérivé de la rifampicine, qui n’estas disponible en France. Deux études ont utilisé le métron-dazole, 250 mg × 3/j pendant 10 jours et une a utilisé laiprofloxacine, 500 mg × 2/j pendant 10 jours. Dans cetteéta-analyse, les antibiotiques étaient plus efficaces que

es placebos pour normaliser les tests respiratoires, ce quievrait être corrélé à une réponse clinique.

Les critères diagnostiques du syndrome de pullulationactérienne dans la mucoviscidose mériteraient d’être réé-alués, notamment par l’étude du microbiote intestinaloire de l’inflammation intestinale. L’utilisation de probi-tiques ou de prébiotiques pourrait être une alternativehérapeutique.

• Les critères diagnostiques du syndrome depullulation bactérienne dans la mucoviscidosemériteraient d’être réévalués, notamment parl’étude du microbiote intestinal.

• L’utilisation de probiotiques ou de prébiotiquespourrait être une alternative thérapeutique auxantibiotiques.

aladie de Crohn et maladie cœliaquees deux pathologies digestives potentiellement graves sem-lent associées de facon non fortuite à la mucoviscidose.

La maladie de Crohn est caractérisée par une inflamma-ion discontinue et transmurale pouvant toucher l’ensembleu tube digestif. Sa physiopathologie est complexe etssocie des facteurs génétiques, immunologiques et environ-ementaux. Un dysfonctionnement du système de présen-ation des antigènes bactériens au niveau de l’épithéliumntestinal entraîne une réponse immunitaire innée inappro-riée, avec exacerbation de la réponse inflammatoire de’hôte, responsable des lésions digestives [45,46]. Le rôlerucial de l’interaction entre la flore intestinale et l’hôte

été illustré dans de nombreuses études animales [47]. Larévalence de la maladie de Crohn chez les patients atteintse mucoviscidose est 17 fois plus importante que dans laopulation générale d’après Lloyd-Still [48] qui a évoquée rôle de l’augmentation de la perméabilité intestinale eta digestion protéique partielle liée au déficit en protéasesxposant la muqueuse intestinale à une charge antigéniquemportante. Borowitz et al. [49] ont rapporté une colonisa-ion pathogène du grêle chez 30 à 50 % des patients atteintse mucoviscidose, en partie expliquée par des facteursntrinsèques de la maladie mais également aggravée deacon iatrogène. Les facteurs favorisants une pullulation
actérienne dans la mucoviscidose ont été développés ci-essus. Enfin, la coexistence locale d’un mucus déshydraté,e mucines déficientes et d’un pH acide renforce leurdhésion et leur virulence. En revanche, le rôle de déficit

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n IgG ou IgA [48] ou de la présence de C. difficile n’est paslairement établi.

Le diagnostic de maladie de Crohn est souvent retardéar une expression clinique peu spécifique et seules lestteintes périnéales (fissures, abcès) et les fistules intesti-ales la révèlent plus bruyamment [50]. Le diagnostic doittre évoqué lors de douleurs abdominales chroniques résis-antes au traitement usuel, avec une perte de poids malgrées apports caloriques et un support enzymatique adaptés ;l faut souligner les faibles sensibilité et spécificité des anti-orps anti-Saccharomyces cerevisae (ASCA) chez les patientsyant une mucoviscidose [51]. Le Tableau 2 rappelle les diag-ostics différentiels à évoquer. Le traitement des formesodérées à sévères de maladie de Crohn est similaire à

elui de la population générale et relève d’un suivi com-iné spécialisé avec un gastro-entérologue afin de manieru mieux les indications et le suivi de la corticothérapie,es immunosuppresseurs et des biothérapies.

• La maladie de Crohn chez les patients porteurs demucoviscidose serait plus fréquente que dans lapopulation générale.

• Les deux maladies partagent des physiopathologieset des expressions cliniques communes, ce qui peutretarder le diagnostic.

• La prise en charge doit être précoce car l’étatnutritionnel est un facteur de comorbidité importantdans la mucoviscidose.

• Bien que les biothérapies améliorent le pronostic desmaladies inflammatoires, la maladie de Crohn, parson impact nutritionnel et inflammatoire, influencepéjorativement la mucoviscidose à long terme.

La maladie cœliaque ou intolérance au gluten est, avec laucoviscidose, la cause la plus fréquente de malabsorption

ntestinale chronique. Il s’agit d’une maladie auto-immunehronique survenant sur un terrain génétique prédisposévec facteurs d’environnement déclencheurs. Les donnéeses plus récentes dans la population générale font état d’unencidence d’anticorps anti-transglutaminase (IgA) de l’ordree 1/100 à 1/300 dans les pays occidentaux, avec de grandesisparités d’un pays à l’autre. L’étude de Fluge et al.52], menée en Scandinavie auprès de 790 patients porteurs’une mucoviscidose, a identifié formellement 10 patientsrésentant une association morbide avec une intolérance auluten, soit une incidence trois fois plus élevée que dans laopulation générale. Cette étude a retrouvé la prédisposi-ion génétique de l’intolérance au gluten (HLA DQ2 et DQ8).ette comorbidité peut s’expliquer par l’augmentation de

a perméabilité intestinale liée à l’inflammation intesti-ale, la majoration de la charge antigénique du fait de laauvaise digestion liée à l’insuffisance pancréatique, la pul-

ulation microbienne intestinale et les anomalies du mucusacilitant et prolongeant le contact épithélial de la glia-ine. Tous ces éléments participeraient à la traversée de’épithélium par des peptides issus du gluten et à la présen-
ation de ces mêmes peptides par des antigènes DQ2 etQ8 à des cellules CD4+ pathogènes. La réponse des cel-
ules T-helper de type 1 aboutirait ainsi au développemente l’intolérance au gluten par destruction entérocytaire. Les

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A. Munck et al.

bservations décrivent des patients chez qui le diagnostice mucoviscidose ne fait aucun doute mais dont la symp-omatologie digestive reste bruyante et au premier planalgré une prise en charge bien conduite de la mucovis-

idose. L’appétit est le plus souvent très médiocre avec uneerte de poids non contrôlée et des signes digestifs plus ouoins marqués qui doivent orienter vers une intolérance au

luten. Le dosage des anticorps anti-transglutaminase, donta valeur prédictive positive pour l’intolérance au glutenst excellente [53], permet de réaliser un test de débrouil-age discriminant. En cas de positivité, il est indispensablee réaliser une endoscopie digestive avec biopsies étagéese la muqueuse duodénale afin d’objectiver les signesnatomopathologiques classiques de l’intolérance au glutenclassification de Marsh permettant d’évaluer l’atrophie vil-ositaire et l’infiltration lymphocytaire intra-épithéliale).es biopsies devront être réalisées avant toute tentative deégime d’exclusion du gluten.

• L’association d’une mucoviscidose et d’uneintolérance au gluten ne semble pas simplementfortuite et justifie une attention cliniqueparticulière.

• Les symptômes de ces deux pathologies sont proches,ce qui peut retarder le diagnostic de maladiecœliaque.

• La présence d’anticorps anti-transglutaminasepermet d’orienter vers l’intolérance au glutenmais le diagnostic doit être confirmé par l’examenhistologique de la biopsie duodénale.

ancerrâce aux progrès de la prise en charge, les cohortes’adultes représentent près de la moitié des patients [11],ge auquel le risque de cancer s’élève dans la popula-ion générale. Chez les malades non transplantés, il estécrit un risque plus élevé de cancer du tractus diges-if (risque relatif = 3,5 [IC 95 % 2,6—4,7]) principalement auiveau du côlon, du grêle, des canaux biliaires et de la jonc-ion œsocardiale [18]. Des facteurs tels que l’inflammationigestive, la fréquence du RGO, la dysmotricité intestinale,’altération du microbiote intestinal, un défaut d’expressiones mucines de surface ou encore une carence en antioxy-ants pourraient majorer le risque de cancer. Lors d’unenvagination intestinale aiguë chez l’adulte, nous avons déjàentionné l’importance de rechercher un point de départ

otamment une tumeur. Il y aurait également un risqueégèrement plus élevé de leucémie lymphoïde, sans que l’onuisse précisément prendre en compte les radiations liéesux nombreux examens radiographiques pratiqués, notam-ent dans les premières années de vie. Enfin, le risque de

urvenue de mélanome serait moindre, peut-être lié au faitue les patients, dès leur plus jeune âge, évitent la chaleurt donc l’exposition solaire. Il faut souligner que la survenue
e cancer en nombre absolu reste une complication rare. Enevanche, il semble que l’âge de survenue soit plus précoceue pour la population générale. Chez le malade trans-lanté, le risque de cancer digestif est nettement majoré

581

Tableau 3 Fréquence des anomalies hépatiques dans lamucoviscidose.

Enfant etadolescent (%)

Adulte(%)

Hépatomégalie 20—30 20—30Augmentation

des enzymeshépatiques

15—20 10—15

Cirrhosebiliairefocale

20—40 10—70

Cirrhose mul-tilobulaire

5—8 4—5

Microvésicule 15—25 20—30Lithiase 10—15 25—40

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(risque relatif = 17,3 [IC 95 % 10,7—26,5]) en raison notam-ment des conséquences de l’immunosuppression. Il n’y a pasà l’heure actuelle de consensus spécifique de surveillanceendoscopique (coloscopie ou endoscopie œsogastroduodé-nale). Il est important que les cliniciens gardent à l’esprit cerisque en cas de symptômes digestifs persistant chez l’adultemalgré une prise en charge médicale adaptée.

• La survenue de cancer en nombre absolu reste unecomplication rare. En revanche, il semble que l’âgede survenue soit plus précoce que pour la populationgénérale.

• Chez le malade transplanté, le risque de cancerdigestif est nettement majoré en raison notammentdes conséquences de l’immunosuppression.

Atteinte hépatique et biliaire

La protéine CFTR est exprimée dans le foie uniquementau niveau de la membrane apicale des cellules épithélialesbiliaires (cholangiocytes). Le défaut d’expression ou defonction de CFTR dans l’épithélium biliaire est respons-able d’un défaut d’alcalinisation et de dilution de la bile,qui obstrue progressivement les canaux biliaires à l’origined’une rétention d’acides biliaires. Une atteinte des voies bil-iaires intra- et extrahépatiques liée soit à une inflammationet/ou une fibrose des voies biliaires, soit à l’accumulationde protéines et de mucus, a été rapportée. Cette cholan-giopathie inflammatoire et la rétention d’acides biliaireshydrophobes et cytotoxiques induisent le développementd’une fibrose portale qui donne l’aspect histologique typ-ique de cirrhose biliaire focale. La stéatose hépatique estfréquente, favorisée par une carence en acides gras essen-tiels et une altération du métabolisme phospholipidique.

Trente à 40 % des enfants développent une atteintehépatique avant l’âge de 12 ans et seule une minoritédéveloppera une cirrhose multilobulaire pour une rai-son indéterminée. À l’âge adulte, il est exceptionnelque se développe une cirrhose liée à la mucoviscidose[54]. Seul l’allèle SERPINA1-Z (gène du déficit majeur enalpha-1 antitrypsine) a été associé au risque de cirrhosemultilobulaire et d’hypertension portale [55]. L’atteinte dufoie et des voies biliaires peut se manifester sous plusieursaspects (Tableau 3).

La découverte d’une hépatomégalie peut correspondresoit à une stéatose isolée, soit à une cirrhose biliaire focale,soit à une cirrhose multilobulaire. Les anomalies de la biolo-gie hépatique sont en général modérées ou intermittenteset non corrélées à la sévérité de l’atteinte hépatobiliaire.L’échographie hépatique peut aider à apprécier la naturedes lésions mais une échographie normale n’élimine pasl’existence d’une fibrose extensive. L’IRM avec séquences decholangiographie est utile pour différencier la stéatose dela fibrose, apprécier la nature de lésions focales observéesà l’échographie, et analyser les voies biliaires.

La cirrhose multilobulaire est à l’origine d’une hyper-tension portale dont les complications, notammentl’hémorragie digestive, surviennent généralement à partirde la seconde décennie [54]. L’insuffisance hépatocellulaire

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biliaire

st plus tardive. Il a été également observé chez cesatients atteints de mucoviscidose le développement d’uneypertension portale liée à une veinopathie oblitérante duoie sans cirrhose [56].

Une atteinte de l’arbre biliaire et de la vésicule biliairest également parfois observée. Il peut s’agir d’anomalieses voies biliaires intrahépatiques, ressemblant aux aspectse cholangite sclérosante, fréquemment décrites chez’adulte, sans corrélation avec l’existence d’une cirrhose57]. La présence d’une microvésicule n’est pas corrélée auxutres manifestations hépatiques. Des calculs vésiculaires,adiotransparents, s’observent chez 5 % des patients, avecne fréquence qui augmente avec l’âge.

C’est au stade initial du développement de la fibroseépatique que l’effet bénéfique maximal de l’acide ursodé-oxycholique est attendu. Or, le diagnostic d’une atteinteépatique à un stade précoce est difficile faute d’outils diag-ostiques non invasifs sensibles et spécifiques. Le diagnostict l’indication du traitement par l’acide ursodésoxycholiqueeposent actuellement sur la constatation de deux des troisritères suivants [58] :

hépatomégalie et/ou splénomégalie confirmées àl’échographie ;augmentation des transaminases et de la GGT lors de troiscontrôles successifs sur une période de 1 an après avoirexclu les autres causes d’atteinte hépatique ;anomalies de l’échostructure du foie et/ou existence designes échographiques d’hypertension portale.

L’examen histologique du foie peut certes aider à évaluer’importance de la fibrose et/ou de la stéatose. Cepen-ant, comme la fibrose est initialement focale, la biopsieépatique risque de sous-estimer le degré de fibrose et neeut être répétée pour dépister et suivre l’évolution d’unetteinte hépatique.

Des méthodes d’évaluation non invasive de la fibroseépatique font l’objet d’études chez les patients atteintse mucoviscidose, telles que l’étude de marqueurs
ériques [59], l’élastométrie impulsionnelle (Fibroscan®) et’acoustic radiation force impulse imaging [60]. Les recom-andations pour le diagnostic et la surveillance de l’atteinte
épatique reposent sur l’examen clinique par un médecin du


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RCM ou spécialisé en gastro-entérologie et/ou hépatologie,es tests hépatiques (ASAT, ALAT, GGT, TP, taux de plaquet-es) et une échographie abdominale qui sont recommandésne fois par an chez tout patient atteint de mucoviscidose58]. Toute cause de cytolyse aiguë ou chronique (hépatiteirale aiguë ou chronique, déficit en alpha-1 antitrypsine,épatite auto-immune, maladie cœliaque, maladie de Wil-on, alcool, iatrogène) doit être éliminée avant d’attribueres anomalies biologiques à une atteinte hépatique spé-ifique de la mucoviscidose. Le diagnostic d’insuffisanceépatocellulaire peut être difficile car une diminution duemps de prothrombine et une diminution du facteur Vont habituelles chez les patients présentant une volu-ineuse splénomégalie, à l’origine d’une consommation

ntra-splénique du facteur V. Le diagnostic est retenu sia diminution des cofacteurs VII, X et II n’est pas cor-igée après injection intramusculaire ou intraveineuse deitamine K.

En cas de splénomégalie et/ou signes biologiques’hypersplénisme (thrombopénie, leucopénie), une œso-astroduodénoscopie doit être réalisée pour rechercheres varices œsophagiennes et/ou gastriques. En l’absencee varices, l’œsogastroduodénoscopie doit être répétéeu moins tous les 2—3 ans ou plus précocement en case majoration des signes d’hypertension portale ou deigne évocateur d’un possible saignement (anémie, micro-ytose). L’œsogastroduodénoscopie est contre-indiquéen cas d’insuffisance respiratoire très évoluée ou deoussée d’encombrement pulmonaire, après discussion avec’équipe de pneumologie afin d’évaluer le rapport béné-ce/risque du geste endoscopique. C’est dans ces situationsue la vidéocapsule endoscopique pour le dépistage desarices œsophagiennes trouve sa meilleure indication61]. En présence de varices, il est prudent de répéter’œsogastroduodénoscopie tous les ans et de traiter lesarices œsophagiennes de grades 2 et 3. Par ailleurs, lesomplications cardiopulmonaires de l’hypertension portaleoivent être dépistées annuellement. Une diminution dea saturation en oxygène évoque la possibilité d’un syn-rome hépato-pulmonaire, lié à une dilatation capillairentra-pulmonaire responsable d’un shunt fonctionnel droit-auche et d’une hypoxémie. La confirmation de la dilatationapillaire intra-pulmonaire est apportée par l’échographieardiaque avec épreuve aux microbulles ou par la scintigra-hie pulmonaire aux macro-agrégats d’albumine marquée.’hypertension artérielle pulmonaire est dépistée par’échographie cardiaque. Enfin, le dépistage d’un hépato-arcinome est à réaliser annuellement par l’échographieépatique et le dosage de l’alpha-fœtoprotéine.

Les recommandations pour la prise en charge thérapeu-ique associent [58] : la vaccination vis-à-vis de l’hépatite

et de l’hépatite B, un traitement par l’acide ursodé-oxycholique dès le diagnostic d’atteinte hépatique. Bienu’aucune étude contrôlée n’ait été réalisée, les résul-ats plaident dans l’ensemble en faveur de ce traitementans la mucoviscidose [62]. Une dose quotidienne de0 mg/kg jusqu’à un maximum de 1 g/j est recommandéen 2 ou 3 prises orales [58]. Dès lors qu’une atteinte hépa-
ique est suspectée, la prescription d’acide salicylique et’anti-inflammatoires non stéroïdiens doit être formelle-ent contre-indiquée.
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A. Munck et al.

Le développement d’une cirrhose multilobulaire du foieajore la dénutrition. Les apports caloriques doivent être

ugmentés à 150 % des apports journaliers recommandés.a nutrition entérale par sonde nasogastrique peut s’avérerécessaire, notamment pendant la période d’attente d’uneransplantation hépatique. La gastrostomie n’est pas recom-andée en cas d’hypertension portale en raison du risquee saignement gastrique par développement de variceséristomiales. La supplémentation en sel doit être pru-ente car elle risque de favoriser l’apparition d’une ascite.a supplémentation en vitamines liposolubles A, E et Dar voie orale est indispensable et est à adapter auxaux plasmatiques. La prophylaxie de l’hémorragie diges-ive doit être réalisée dès lors que se développent desarices œsophagiennes d’un grade ≥ 2 avec prolongementous-cardial et signes rouges. L’atteinte respiratoire dea mucoviscidose contre-indique le plus souvent la pre-cription des bêta-bloquants en raison de leur potentielffet bronchospastique. La ligature élastique des varicessophagiennes est vraisemblablement la meilleure option

hérapeutique en première intention, quoique peu d’étudesient évalué l’efficacité à long terme et le retentissementes anesthésies générales répétées sur la fonction respira-oire. La dérivation porto-systémique trans-hépatique a étééalisée avec succès chez un petit nombre de patients maisxpose plus particulièrement cette population à un risque’encéphalopathie hépatique (expérience personnelle). À’époque où la ligature des varices œsophagiennes n’étaitas disponible, la dérivation porto-systémique chirurgicale

été réalisée avec de bons résultats à long terme chez lesnfants ne présentant aucun signe d’insuffisance hépatocel-ulaire, ni insuffisance respiratoire. Enfin, la splénectomieartielle n’est pas recommandée.

L’indication de transplantation hépatique est à discuteru cas par cas en tenant compte autant de la fonctionépatique que de la sévérité des manifestations extrahépa-iques de la mucoviscidose. D’après le registre francais dea mucoviscidose, le nombre de transplantations hépatiqueséalisé annuellement depuis 2008 est de 2 à 4 par an [11]. Laransplantation hépatique est indiquée en cas d’insuffisanceépatocellulaire, de complications de l’hypertension por-ale (hémorragie digestive non contrôlée par la ligaturee varices œsophagiennes, syndrome hépato-pulmonaire,ypertension artérielle pulmonaire). Les contre-indications

la transplantation hépatique isolée sont une aggravationapidement progressive de la fonction respiratoire avec deombreux épisodes d’infections pulmonaires, la colonisa-ion bronchique à Burkholderia cepacia et autres organismesultirésistants, l’existence d’une hypertension artérielleulmonaire sévère avec dysfonction ventriculaire droite.n l’absence de complications de l’atteinte hépatique, leénéfice potentiel de la transplantation hépatique sur laonction respiratoire et l’état nutritionnel n’est pas con-rmé à moyen terme et doit être mis en balance avec

e risque de complications secondaires à la greffe et à’immunosuppression prolongée [63]. Les résultats à longerme de la transplantation hépatique isolée pour mucovis-idose apparaissent inférieurs à ceux de la transplantation
épatique réalisée dans d’autres indications [64]. Bien qu’il’existe que peu de données, la transplantation hépatiquessociée à une greffe du pancréas est à considérer en

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cas de diabète insulinodépendant et même d’intoléranceglucidique (compte tenu du risque important de diabèteinsulinodépendant favorisé par l’immunosuppression post-greffe) [65].

• Le dépistage annuel de l’atteinte hépatique estrecommandé au cours des deux premières décenniesafin de débuter précocement un traitement parl’acide ursodésoxycholique, dans l’espoir de ralentirla progression de la fibrose.

• Une surveillance annuelle est indispensable pourjuger de la progression de la fibrose vers la cirrhose,et dépister les complications de l’hypertensionportale et une insuffisance hépatocellulaire.

• La correction de la dénutrition et la préventionde l’hémorragie digestive sont les deux principauxobjectifs de la prise en charge symptomatique.

• La décision de transplantation hépatique estdiscutée au cas par cas avec l’équipe detransplantation.

Conclusion

À l’âge adulte, les complications pancréatiques, gastro-intestinales et hépatobiliaires de la mucoviscidose sontfréquentes, avec un impact important sur la qualité de vie etnotable sur l’état nutritionnel. Certaines d’entre elles sontspécifiques à la mucoviscidose, et encore peu connues dessoignants en milieu hospitalier adulte. Peu de recommanda-tions ciblées sont actuellement publiées dans la littérature.Les dépister et les prendre en charge de facon précoce etactive, conjointement à l’atteinte respiratoire, est souventcomplexe et justifie de l’implication de gastro-entérologuesformés aux spécificités de la mucoviscidose au sein desconsultations multidisciplinaires des CRCM adultes.

Points essentiels• Les complications digestives de la mucoviscidose,

relativement fréquentes, sont pancréatiques,intestinales et hépatiques.

• Au cours de la mucoviscidose, l’anomalie dela fonction CFTR entraîne au niveau gastro-intestinal une anomalie du pH duodénal, uneaccumulation de mucus, une dysmotricité, unepullulation microbienne et une inflammation.

• Ces perturbations altèrent la qualité de vie et l’étatnutritionnel.

• La prise en charge doit être multidisciplinaire.

Déclaration d’intérêts

Au cours des 5 dernières années, Frédéric Huet a recu des
honoraires ou des financements pour participation à descongrès, communications, enseignements, activités de con-sulting et activités de recherche de la part des laboratoiresRoche, Novartis et Abbott.
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Anne Munck, Jane Languepin, Dominique Debray, Thierryamireau, Michel Abely, Raphaëlle Maudinas, Laurentichaud, Emmanuel Mas déclarent ne pas avoir de conflits’intérêts en relation avec cet article.

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