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HIGH ALTITUDE PHYSIOLOGY AND PHYSIOPATHOLOGY, FROM THE ORGANISM TO THE MOLECULE-HAPPOM
FOETAL PHYSIOLOGY AND PATHOLOGY AT HIGH ALTITUDE
DR. ANÍBAL LLANOSFACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSIDAD DE CHILE
25 DE ABRIL DE 2005
CONCEPTOS RELACIONADOS CON OXIGENACION
! Presión parcial de O2 en la sangre! Porcentaje de saturación de la hemoglobina por O2
! O2 disuelto en el plasma! Contenido de O2 en la sangre o concentración de O2
! Aporte de O2 a un órgano o a todo el organismo! Diferencia arterio-venosa de contenido de O2 de un
órgano o de todo el organismo! Consumo de O2 de un órgano o todo el organismo ! Extracción de O2 de un órgano o todo el organismo
CONTENIDO O CONCENTACION DE O2
ARTERIAL A NIVEL DEL MAR
! PO2 , PCO2 , pH, temperatura, 2-3 DPG, características de la Hb, determinan la saturación de la Hb por O2
! Contenido de O2 =[Hb] x Sat Hb/100 x 1.34 ml O2 /g Hb18.1 ml O /dl = 18 g /dl x 75/100 x 1.34 ml O2 /g Hb
VALORES PROMEDIOS DE O2 EN LA SANGREMAS OXIGENADA A NIVEL DEL MAR
Aorta Vena umbilicalPresión parcial (mm Hg) 100 30
Sat Hb por O2 (%) 97.1 75
Concentración Hb(g/dl) 15 18
O2 disuelto (mlO2 /dl) 0.3 0.09
Cont de O2 (mlO2 /dl) 19.8 18.1
1g de Hb transporta 1.34 ml de O2
! Aporte O2 al feto = FS umb x cont vena umb O2
108 (ml O2 /min) = 600 ml /min x 0.18 ml O2 /ml
! Δ art-ven de O2 = cont vena umb O2 - cont art umb O2
4 ml O2 /dl = 18 ml O2 /dl -14 ml O2 /dl
! Extracción O2 = (Δ vum-arum O2 / cont vum O2 ) x 10022 % = (4 ml O2 x dl-1 / 18 ml O2 x dl -1 ) x 100
! Consumo de O2 = Δ vum-aum O2 x flujo sanguíneo 24 ml O2 / min = 0.04 ml O2 / ml x 600 ml /min
HIPOXIA
ES EL DESBALANCE ENTRE EL APORTE Y LOS REQUERIMIENTOS DE OXIGENO DE TODO EL
ORGANISMO O DE ALGUNOS ORGANOS
HIPOXEMIA
ES LA DISMINUCION DE LA PO2 DE LA SANGRE ARTERIAL
CAUSAS DE HIPOXIA FETAL
1.- DISMINUCION DE LA PO2 EN LA SANGRE ARTERIAL MATERNA (baja PO2 ambiental, alteraciones pulmonares, cardiovasculares)
2.- DISMINUCION DEL FLUJO SANGUINEO UTEROPLACENTARIO Y/O UMBILICAL(hipertensión o hipotensión materna, circulares delcordón)
3.-DISMINUCION DE LA HEMOGLOBINA MATERNA O FETAL (anemia intensa, intoxicación por CO)
¿COMO SE SENSA EL OXIGENO?
• EL OXIGENO SE SENSA COMO PO2, NO COMO SATURACION DE LA HEMOGLOBINA POR O2 O CONTENIDO DE O2
• QUIMIORRECEPTORES CENTRALES PERIFERICOS (cuerpo carotídeo, mediante la inhibición de un canal de K+, generando un potencial de acción a través del nervio sinusal)
• EN CADA UNA Y TODAS LAS CELULAS DEL ORGANISMO, MEDIANTE EL SISTEMA DE PROLIL HIDROXILASAS-HIF
RESPONSES TO HYPOXIA OF O2-SENSITIVE CELLS
! Factor de transcripción
! Incrementa sus niveles frente a la hipoxia celular
! Determina un aumento en la transcripción de genes regulados por hipoxia
Hypoxia Inducible Factor (HIF)
OXIGENACION FETAL! ALTO CONTENIDO DE OXÍGENOa.- alta concentración de Hbb.- bajo P50 por presencia de Hb fetal! ALTO GASTO CARDÍACO Y FLUJO
UMBILICAL (40% del GCC)! DIFERENCIA VENO-ARTERIAL DE
CONTENIDO DE O2 UMBILICAL IGUAL A LA DELTA A-V DEL RN Y ADULTO (4-5ml O2 /100ml sangre)
EN RESUMEN
1.- El feto tiene una baja PO2 pero un alto consumo de oxígeno.2.- Responde a la hipoxia con una bradicardia inicial, hipertensión arterial sistémica y pulmonar.3.- Hay una redistribución de flujos sanguíneos que favorecen cerebro, corazón y suprarrenales.
RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA
RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO)
RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP, etc)
RESPUESTA LOCAL (ENDOTELIO, MÚSCULO LISO VASCULAR)
HIPOXIA
INHIBICION MOVIMIENTOS
RESPIRATORIOS
CUERPO CAROTIDEO MEDULA SUPRARRENAL
CATECOLES, NPYNERVIO SINUSAL
SNC
ESTIMULACIONSIMPATICA
TAQUICARDIA, MODIFICACION RVP
AVP
BRADICARDIA
RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA
RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO)
RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP, etc)
RESPUESTA LOCAL (ENDOTELIO, MÚSCULO LISO VASCULAR)
0
40
80
120
160
0
40
80
120
160
0
3
6
9
12
0
3
6
9
12
0
40
80
120
160
0
40
80
120
160
N15 N45 H15 H45 R45 N15 N45 H15 H45 R45
Sheep Llama
Fetus
Mother
Neuropeptide Y (pmol.L-1)A B
N15 N45 H15 H15 R45
aa
a,b
a,ba,b
b b
b,c b,c
c c
a a
a,b
a,ba,b
b,c b,c
c c
Neuropeptide Y (pmol.L-1)
Time periods Time periods
Sheep
Llama
Figure 2. Maternal and fetal plasma NPY response to acute hypoxemia in sheep and llamas
FIGA2
RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA
RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO)
RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP, etc)
RESPUESTA LOCAL (ENDOTELIO, MÚSCULO LISO VASCULAR)
HIPOXIA
ENDOTELIO
eNOS, iNOS, PGI2, ET & ETBHO-1, HO-2, canales de K+
MODIFICACION DEL DIAMETRO DEL VASO
TBX, ET & ETAcanales de K+
MODIFICACION DE LA RVP
FETAL LLAMAADRENAL CV RESPONSES TO HYPOXIA AND L-NAME
FETAL LLAMA. BQ 123 RESPONSES TO HYPOXIA
En adultos, la función cardiovascular y la prevalencia de enfermedades coronarias es
determidada porel genero sexual del individuo
Hayward et al. (2000). Cardiovasc. Res 46(1):28-49
En adultos, las hembras responden en forma diferente a un estrés neurogénico ó sistémico
Rivier (1999). Phram.Biochem.Behav. 64(4):739-751
En la vida fetal, hay poca evidencia que existe un dimorfismo sexual sobre la función cardiovascular
ó pituitaria-adrenal
30
40
50
60
-5
0
5
10
100
150
175
200
-50
-30
-10
10
30
10
20
30
40
50
-20
-10
0
10
0
2
4
6
8
-2
0
2
4
6
*
*
*
*
*
*
0 1 2 3 0 1 2 3
Fetal arterialblood pressure
(mmHg)
Fetal heartrate
(beats.min -1)
Fetal femoralblood flow(ml.min -1)
Fetal femoralvescular resistance(mmHg.(ml.min -1)-1)
125
Time (h)
A B
*
*
*
CARDIOVASCULAR RESPONSES TO HYPOXIA IN MALE & FEMALE FETAL SHEEP
FETAL LLAMA & SHEEPCARDIOVASCULAR RESPONSES TO HYPOXIA
Llanos et al., 2003
FETO DE LLAMA Y OVEJARESISTENCIA VASCULAR PERIFERICA DURANTE HIPOXIA
Giussani et al., 1996.
CARDIOVASCULAR RESPONSES TO FETAL
HYPOXIANEURAL RESPONSES (CAROTID
CHEMORECEPTOR)
ENDOCRINE RESPONSES (CATECHOLAMINES, NPY, etc)
LOCAL RESPONSES (ENDOTHELIUM, VASCULAR SMOOTH MUSCLE)
INTACT AND CAROTID-DENERVATED FETAL LLAMA. CV RESPONSES TO HYPOXIA
Giussani et al. 1996
CARDIOVASCULAR RESPONSES TO FETAL
HYPOXIANEURAL RESPONSES (CAROTID
CHEMORECEPTOR)
ENDOCRINE RESPONSES (CATECHOLAMINES, NPY, etc)
LOCAL RESPONSES (ENDOTHELIUM, VASCULAR SMOOTH MUSCLE)
FETAL LLAMA & SHEEPHORMONAL RESPONSES DURING HYPOXIA
0
40
80
120
160
0
40
80
120
160
N15 N45 H15 H15 R45
a a
a,b
a,ba,b
b,c b,c
c c
Neuropeptide Y (pmol.L-1)
Time periods
SheepLlama
Fetus
Mother
Sanhueza et al., 2003
Riquelme et al., 2002.
FETAL LLAMA & SHEEPAVP DURING HYPOXIA
AVP (pg/ml)
Giussani et al., 1996.
FETAL LLAMAα-ADRENERGIC BLOKADE DURING HYPOXIA
Giussani et al., 1999
CARDIOVASCULAR RESPONSES TO FETAL
HYPOXIANEURAL RESPONSES (CAROTID
CHEMORECEPTOR)
ENDOCRINE RESPONSES (CATECHOLAMINES, NPY, etc)
LOCAL RESPONSES (ENDOTHELIUM, VASCULAR SMOOTH MUSCLE)
FETAL LLAMAFEMORAL VASCULAR RESISTANCE DURING HYPOXIA + BQ123
Riquelme et al., 2003.
FETAL LLAMAADRENAL RESPONSES DURING HYPOXIA + L-NAME
Riquelme et al., 2002.
EN RESUMEN
El feto de llama durante la hipoxia tiene:
1.- una marcada vasoconstrición (α-adrenérgica & ET-A & AVP)
2.- un importante tono por NO que modulala vasoconstrición perférica
3.- un aumento menor en el flujo sanguíneocerebral
¿HIPOMETABOLISMO FETAL?
BRAIN METABOLISM DURING HYPOXIA?
FETO DE LLAMA Y OVEJAFLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL DURANTE HIPOXIA
Llanos et al., 1989.
PREGUNTA
¿ Mantiene el cerebro del feto de llama el VO2durante la hipoxia?
0
2
4
6
Cer
ebra
l hem
isph
eric
oxy
gen
deliv
ery
(ml O
2 m
in-1
100
g-1) †*
†*
Basal H20 H40 H60 Basal H20 H40 H60
FETAL LLAMA CEREBRAL O2 DELIVERY & EXTRACTION DURING HYPOXIA
Llanos et al., 2002.
OVEJA LLAMA
FETO DE LLAMA Y OVEJACONSUMO DE OXÍGENO CEREBRAL
Llanos et al., 2003.Field et al., 1992.
RESPUESTA
No, el cerebro del feto de llama no mantiene el VO2
durante la hipoxia
FETO DE OVEJAECoG DURANTE ASFIXIA
Ball et al., 1994.
ECoG Y EOG DURANTE NORMOXIA
ECoG Y EOG DURANTE NORMOXIA E HIPOXIA AGUDA
FETO DE LLAMA
Moraga et al. en prep.
Hipoxia
ECoG Y EOG DURANTE HIPOXIA AGUDA
ECoG Y EOG 24h DESPUÉS DEL EPISODIO DE HIPOXIA AGUDA
FETO DE LLAMA
Moraga et al. en prep.
FLUJO SANGUÍNEO Y TEMPERATURA CEREBRAL EN HIPOXIA SUBAGUDA EN EL FETO DE LLAMA
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
B H0 H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14 H15 H16 H17 H18 H19 H20 H21 H22 H23 H24
Tiempo (h)
FSC
(%
)
Hpx Nx
Tiempo (h)
FSC
FETO DE LLAMAFLUJO SANGUÍNEO CARTÍDEO DURANTE 24h DE HIPOXIA
Ebesperger et al., en prep
37,5
38,0
38,5
39,0
39,5
B 0 4 8 12 16 20 24
Tiempo (horas)
Tem
pera
tura
(°C
)
T° corporal materna T° corporal fetal T° cerebral fetal
FETO DE LLAMATEMPERATURAS DURANTE 24h DE HIPOXIA
Ebesperger et al., en prep
0
0,5
1
1,5
2 Control
HipoxiaN
aVg/β-
actin
a
Control Hipoxia
NaVg
β-actina
Expresión de canales de sodio dependientes de voltaje en membranasde corteza cerebral de feto de llama control (n = 3) e hipóxico (n = 3),análisis por Western blot con anticuerpo genérico.
FETO DE LLAMACANALES DE SODIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE EN CORTEZA CEREBRAL
Control Hipoxia
Ebesperger et al., en prep
0
0,04
0,08
0,12 ControlHipoxia
Act
ivid
ad e
spec
ífica
Na+ -
K+ -
AT
Pasa
(μm
olPN
F/m
in/m
g pr
ot)
Actividad específica de Na+-K+-ATPasa en membranas decorteza cerebral de feto de llama control (n =3) e hipóxico (n = 3).
FETO DE LLAMAACTIVIDAD Na+-K+-ATPasa EN CORTEZA CEREBRAL
Reyes et al., en prep