FACULTAD DE CIENCIAS FARMACEUTICAS Y BIOQUIMICAS

Ttulo:FRMACOS ANALGSICOS NO NARCTICOS

Asignatura: Farmacoquimica Docente responsable: Montnchez Mercado, Enrique ChristianGrupo de laboratorio: G2Integrantes: Ajahuana villafan, Teresa Monica Rodrguez Tarillo, Victoria Gonzales Daz, Neyla Adelinda Quispe Gutierrez, Andrey Vargas Huyhua, Milagro

Semestre acadmico: 2015 1Ciclo acadmico: VII

LIMA PER2015

Farmacologa de los analgsicos Bajo las denominaciones analgsicos se agrupan un gran nmero de frmacos cuya principal utilidad consiste en el alivio del dolor. Ya que el dolor es uno de los motivos ms frecuentes de la consulta, el empleo de analgsicos es universal y su utilizacin y prescripcin es casi constante en la prctica clnica diaria: en las consultas de atencin primaria, en las salas de hospitalizacin, en la asistencia especializada y en los servicios de urgencias. Existen otros factores que contribuyen a que este grupo de frmacos sea uno de los ms utilizados. La fcil accesibilidad a la mayor parte de este tipo de medicamentos por la poblacin general, ya que gran parte de ellos son medicamentos sin receta OTC (over the counter, es decir, sin receta) es uno de los factores de mayor importancia. Este hecho, unido a su elevada eficacia en el tratamiento del dolor leve-moderado y su buena tolerancia en un elevado nmero de casos, hace que la automedicacin y la autoprescripcin de analgsicos sea un hecho cotidiano Aunque las clasificaciones son muchas, desde el punto de vista eminentemente prctico se pueden considerar dos grandes categoras o grupos farmacolgicos 1. los analgsicos antiinflamatorios no esteroideos, denominados analgsicos no narcticos, cuyo prototipo es el cido acetilsaliclico 2. Los analgsicos opioides conocidos tambin como analgsicos narcticos I. LOS ANALGSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOSLos antiinflamatorios no esteroideos (abreviado AINE) son un grupo variado y qumicamente heterogneo de frmacos principalmente antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos, por lo que reducen los sntomas de la inflamacin, el dolor y la fiebre respectivamente. Todos ejercen sus efectos por accin de la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa. Los antiinflamatorios naturales, segregados por el propio organismo, son los derivados de los corticoides, sustancias de origen esteroideo de potente accin antiinflamatoria, pero con importantes efectos secundarios. En oposicin a los corticoides, el trmino "no esteroideo" se aplica a los AINE para recalcar su estructura qumica no esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios. Como analgsicos se caracterizan por no pertenecer a la clase de los narcticos y actuar bloqueando la sntesis de prostaglandinas.Los antiinflamatorios no esteroideos disponibles en el mercado inhiben la actividad tanto de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, por lo tanto, la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que es la inhibicin de la COX-2 la que en parte conlleva a la accin antiinflamatoria, analgsica y antipirtica de los AINE, sin embargo, aquellos que simultneamente inhiben a la COX-1 tienen la capacidad de causar hemorragias digestivas y lceras, en especial la aspirina.1 Por lo tanto, se enfatizan las ventajas de inhibidores selectivos para la COX-2.El AINE prototipo es la aspirina y le acompaan una gran variedad de cidos orgnicos, incluyendo derivados del cido proplico (como el ibuprofeno y naproxen), derivados del cido actico (como la indometacina) y cidos enlicos (como el piroxicam), todos competidores con el cido araquidnico por el sitio activo de la ciclooxigenasa. A partir del ao 2012 en los consensos internacionales el paracetamol se excluye de los AINE's, por su poca/nula accin antiinflamatoriaII. MECANISMO DE ACCINLa mayor parte de los frmacos que pertenecen al grupo de los analgsicos no esteroideos (AINEs) se caracteriza por poseer, en mayor o menor cantidad, tres acciones: analgsica, antiinflamatoria y antitrmica Estas acciones o efectos teraputicos, as como algunos efectos adversos son debidas al mecanismo de accin comn a todos los miembros del grupo, que consiste en la inhibicin de ciclooxigenasa. Las prostaglandinas (PGs) son sustancias biolgicas altamente activas derivadas del cido araquidnico, presente en las membranas celulares. De este cido graso de 20 tomos de carbono derivan otras sustancias como la prostaciclina y los tromboxanos, que junto a las prostaglandinas reciben el nombre comn de ecosanoides Las prostaglandinas, entre otras acciones, estn implicadas en la produccin de la respuesta inflamatoria. As se sabe que las prostaglandinas E2 e I2 favorecen la formacin de edema y la infiltracin leucocitaria por inducir aumento del flujo sanguneo en la zona inflamada. Existe una correlacin entre la capacidad antiinflamatoria de cada uno de los AINEs y su potencia relativa como inhibidores de la sntesis de PGs in vitro. Las acciones especficas de las PGs dependen de su origen en los tejidos y de las circunstancias que determinan su formacin:

1. Induccin de la agregacin plaquetaria, junto con los TX.2. Modulacin del tono vascular 3. Contraccin del musculo liso pulmonar4. Contraccin del musculo liso de las trompas de Falopio y tero5. Regulacin del flujo sanguneo renal6. Citoproteccin de la mucosa gastrointestinal La prostaciclina (PGL2) inhibe la agregacin plaquetaria, antagonizando de este modo la accin de los tromboxanos, que al igual que las prostaglandinas, actan favoreciendo la agregacin plaquetaria .Tambin derivados del cido araquidnico por accin de una enzima diferente, la lipooxigenasa, los leucotrienos participan en la reaccin inflamatoria gracias a sus propiedades quimiolcticas y quioquinticas. Todos los ecosanoides se originan por diferentes rutas metablicas, cuyo paso comn inicial es realizado por las ciclooxigenasa.Actualmente se conocen dos isoenzimas de la ciclooxigenasa, denominadas COX-1 Y COX-2 cada una de ellas codificada en los cromosomas 9 y 1, respectivamente. Cada una de estas isoenzimas posee acciones diferentes. La COX-1 es constitucional y est implicada en el mantenimiento de la homeostasis del medio interno, incluyendo la funcin e integridad renal y gstrica.La COX-2 se encuentra en neutrfilos, clulas endoteliales y fibroplastos, es decir, directamente en el lugar de la inflamacin. Por esto, la ltima tendencia es sintetizar AINEs que inhiban selectivamente esta isoenzima sin afectar la produccin de PGs en rion o estomago III. ACCIONES FARMACOLOGICASLas acciones farmacolgicas de los AINEs son fundamentalmente Accin analgsica

Tradicionalmente los AINEs han sido considerados analgsicos de potencia inferior a los opioides y se han utilizado en el alivio del dolor leve-moderado. Sin embargo su perfil de efectos indeseables sin alteraciones del centro respiratorio, ni aparicin de dependencia los ha consagrado como los frmacos de eleccin en muchos cuadros clnicos que cursan con dolor, especialmente en aquellos en los que la participacin de las prostaglandinas juega un papel importante. En dichas situaciones, tales como el dolor postoperario. Los AINEs pueden ser analgsicos ms potentes que los propios opioides. Sin embargo, no mejoran el dolor originado en vsceras huecas Hoy se considera que ejercen su efecto analgsico tanto por mecanismos centrales como perifricos por inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Sin embargo, no es este el nico mecanismo (liberacin de endorfinas a nivel del sistema nervioso central, fenmeno de sensibilizacin central, interferencia con la activacin de neutrfilos, etc. Accin antitrmicaLos AINEs reducen la temperatura corporal en estados febriles. Las prostaglandinas actan como mediadores en la produccin de fiebre a nivel del hipotlamo, donde se localiza donde se localiza el centro regulador de la temperatura corporal. Las citokinas, las interleukinas y el interfern alfa y beta aumentan la sntesis de PGE2 en el hipotlamo, que es activado para elevar la temperatura corporal. Los AINEs ejercen accin antitrmica al inhibir la sntesis de prostaglandinas Accin antiinflamatoria La capacidad de los AINEs para disminuir la inflamacin vara segn el grupo y la situacin clnica. As, es sabido que el paracetamol posee escasas propiedades antiinflamatorias frente al diclorofenaco y que la eficacia de los AINEs es superior en situaciones agudas (traumatismo, especialmente) La inhibicin de la sntesis de prostaglandinas reduce alguno de los factores que contribuyen a la inflamacin (vasodilatacion, quimiotaxis) pero existen otros que no se explican por la inhibicion de las prostaglandinas. Entre estos podemos mencionar la accion sobre las neutrofilos, la capacidad de interferir en la actividad de la fosfolipasa A2, el acoplamiento entre receptores y moleculas Aunque la accion antiinflamatoria contribuye a la accion analgesica, estas propiedades no se correlacionan, sino que incluso existe una disociacion entre ambas Accin antiagregante plaquetario Efectivamente, muchos de los AINEs, ya que no todos comparten esta accin, por su capacidad inhibidora de la COX-1, impiden la agregacin plaquetaria. Este efecto es de gran importancia en el caso de la aspirina, ya que su accin sobre la agregacin de las plaquetas es de carcter irreversible. Esta peculiaridad de la aspirina le concede una indicacin teraputica aadida en la prevencin de tromboembolismos coronarios y cerebrales. Sin embargo, este efecto teraputico puede convertirse en un efecto adverso al facilitar la aparicin de hemorragias, especialmente en pacientes con coagulopatias o en terapia con anticoagulantes orales IV. EFECTOS ADVERSOSComplicaciones gastrointestinalesComo AINES se caracterizan de por provocar gran nmero de interacciones gastrointestinales. La mayora de estas suelen causar daos leves siendo las ms frecuentes de ocasionar la pirosi, dispepsia, gastritis, dolor gstrico, diarrea o estreimiento. Ms importante en cuanto a su gravedad , es su capacidad de desencadenar lesiones macroscpicamente visibles por endoscopia de la mucosa gastrointestinal , las cuales pueden complicarse cuando se produce hemorragia o perforacin , por lo cual el riesgo de morbilidad y mortalidad aumenta .El consumo cronicode AINES aumenta el riesgo de aparicin de estas complicacionesEs importante, antes de prescribir un tratamiento con antiinflamatorios, identificar los factores de riesgo en el paciente que puedan aumentar la frecuencia de complicaciones graves como puede ser los siguientes: antecedentes de ulcus pptico , hemorragia o perforaciones gastrointestinales relacionado o no con la ingesta de AINES Consumo de antiinflamatorios muy ulcerogenos edad mayor de 60 aos consumo concurrente de corticoides o anticoagulantesLa capacidad de producir daos intestinales es diferente para los distintos grupos de antiinflamatorios, as como la gravedad de las lesiones. se ha visto que el ibuprofeno y el diclofenaco son menos dainos son menos dainos para la mucosa gstrica ,mientras que los mas gratrolesivos son los keptoprofeno y el piroxicam quedando en la escala intermedia de los AAS , el sulindaco , el naproxeno , y la indometicina . La gastrolesividad puede aumentar, cuando la dosis diaria aumenta, por lo que un frmaco con poca capacidad de lesin gastroduodenal puede pasar a ocupar una posicin entre los ms txicos.La accin lesiva sobre la mucosa gstrica de debe a dos mecanismos diferentes:a) Efecto local agudo que depende del pH y que vara de un preparado a otro debido a que la mayora de los AINES son cidos dbiles, por lo que el pH bajo atraviesan rpidamente las membranas celulares de la mucosa, dejando salir sodio y potasio al exterior de la clula y facilitando la entrada de hidrogeniones al interior de esta. Esta reaccin se refuerza adema porque produce una inhibicin de la sntesis de PGs , y por lo tanto de su efecto protector sobre la mucosa gastroduodenal A la observacin dela endoscopia, la lesin local suela ser una gastritis superficial y una hemorragia submucosa que no suele dar clnica, y se produce con la ingestin aguad del medicamento. Sin embargo la ingestin aguda de antiinflamatorios, puede dar lugar a ulcus gastroduodenales que pueden sangrar e incluso perforarse. Estos efectos parecen que son debidos a la inhibicin dela produccin de PGs b) Efecto sistmico , que no depende de tanto de la reparacin utilizada y que se produce sin que tenga contacto el AINES con la mucosa , se esta manera estos medicamento pueden producir lesin dela mucosa gastroduodenal tambin cuando se administran por va parenteral Profilaxis y teraputica de la ulcera asociada a AINEs El riesgo de sufrir obviarse mediante la eleccin de un antiinflamatorio poco ulcerogeno y/0 con la profilaxis farmacolgica adecuada en los pacientes de riesgo como se dijo anteriormente. Entre los aines menos lesivos gastroduodenales, se encuentran el ibuprofeno, el diclofenaco, etodoloca, la nabumetona y los salicilatos no acetilados Adems han aparecido los nuevos AINES con mayor selectividad por la COX-2 y otras estrategias (AINES unidos a xido ntrico) que pueden minimizar an ms los riesgos En los pacientes con mayor riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales, est indicando el consumo de misoprostol existen otras estrategias como el uso de los antagonistas H2 u omeprazol, si aparecen ulceras duodenales en el tratamientos de estos AINEs se debe prescribir el antiH2 a altas dosis si se trata de ulcus gstrico en diverso estudios se han revelado como el omeprazol como el ms eficaz.Complicaciones a nivel renal Reduccin de la funcin renalEn personas con funcin renal normal, el efecto agudo de los AINEs sobre el rin es irreparable. sin embargo en situaciones en que este comprometida la perfusin renal(situaciones de hipotensin y estados en que existe hiperreactividad del sistema renina-angiotensina o del sistema nervioso simptico) el rin aumenta su produccin de prostaglandinas para asegurar un flujo sanguneo adecuado .En estas situaciones los antiinflamatorios pueden desencadenar lesiones agudas del rin como sndrome nefrtico , nefritis intersticial aguda , necrosis tubular aguda , vasculitis o estados de hipoperfusion renal .El riesgo de producir estas complicaciones es relativamente alto con fenoprofeno , indometacina o fenilbutazona y ms bajo con sulindaco , diclofenaco , peroxican y meloxican.Retencin de agua, sodio y potasioLa inhibicin de la sntesis de PGs origina una disminucin por el rion en la capacidad de diluir la orina y como consecuencia del menor aporte de este a los tbulos distales y la supresin de la secrecin de la renina prostaglandina dependiente, se favorece en la captacin de K

Sistema nervioso los AINES Parece que los AINEs pueden ocasionar cefaleas y confusin en un nmero pequeo de pacientes principalmente de indometacina, incluso se han publicado casos de despersonalizacin , confusin y paranoia.V. UTILIZACION

VI. CLASIFICACIN QUMICACon el advenimiento de los inhibidores de la ciclooxigenasa (Coxib) o inhibidores selectivos de la COX-2, la tendencia actual en las clasificaciones es a agruparlos segn su capacidad en una determinada concentracin y utilizando mtodos in vitro de inhibir el 50% de la COX-2 en comparacin con la concentracin necesaria para inhibir el 50% de la COX-1. Las variaciones que se han visto en los datos reportados en los ltimos aos se relacionan con los diversos mtodos experimentales de investigacin utilizados para hallar resultados que ubiquen a un AINE en valores que indiquen su selectividad COX.12 De ah que resumiendo todos los datos obtenidos se ha intentado agrupar a los AINE segn: Equipotencia inhibidora de COX-2 versus COX-1 El porcentaje de inhibicin de COX-1 cuando se inhibe el 80% de la COX-2, que correspondera La concentracin necesaria de un AINE para lograr efectos teraputicos relevantesLos AINE, entonces, se pueden agrupar de acuerdo con su mecanismo de accin en inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.De otras clasificaciones posibles para los AINE, quizs la ms utilizada sea la que se basa en su estructura molecular. En funcin a la estructura qumica bsica sobre la que se desarrolla cada frmaco, estos pueden ser:1. SalicilatosEl cido saliclico es el aditivo clave en muchos productos para el cuidado de la piel diseados para tratar acn, etc. Trata el acn causando que las clulas de la piel se caigan ms fcilmente, evitando que los poros se tapen. Este efecto en las clulas de la piel tambin hace que el cido saliclico sea un ingrediente activo en varios champuses diseados para tratar la caspa. El uso directo de una solucin saliclica puede causar hiperpigmentacin en piel sin tratamiento previo para aquellos con tipos de piel ms oscuros as como con la falta de uso de un bloqueador solar de amplio espectro.Las propiedades medicinales del cido saliclico (principalmente para alivio a la fiebre) se han conocido desde 1763. La sustancia ocurre en la corteza de los sauces; el nombre cido saliclico se deriva de salix, el nombre en latn para los sauces.El subsaliclico en combinacin con el bismuto forman un aliviante popular estomacal conocido como el subsalicilato de bismuto (Bismutol, Pepto-Bismol, etc.). Al combinarse los dos ingredientes claves ayudan a controlar la diarrea, la nusea, y hasta las flatulencias. Tambin es ligeramente antibitico.Como antisptico bucal, el cido saliclico restituye el cido protector de las mucosas, ejerciendo un efecto antisptico actuando en las mucosas afectadas de la boca y labios y es absorbido parcialmente por los mismos, ejerciendo as su accin antisptica y desinfectanteEjemplos: cido acetilsaliclico, Clonixinato de lisina, Clonixina, Benorilato, Diflunisal, Salicilamida, Etersalato, Salsalato o cido saliclico

2. Derivados indol-acticosInhibe la produccin de prostaglandinas, por lo que se indica para el alivio del dolor, fiebre, la inflamacinEjemplos: Acemetacina, Glucametacina, Indometacina, Proglumetacina, Oxametacina, Sulindac, Tolmetin, Difenpiramida, etc.

3. Derivados arilo-acticos4. cidos enlicos Oxicanes: Droxicam, Meloxicam, Piroxicam, Tenoxicam y Oxaprocina Pirazolonas: Fenilbutazona, Mofebutazona, Oxifenbutazona, Clofezona, Kebuzona, Metamizol (Dipirona), Feprazona, Nifenazona, Suxibuzona y Aminofenazona5. Derivados Arilpropinicos6. Fenematos7. OtrosHasta el ao 1998 se consideraba racional clasificar a los AINE segn su estructura qumica. Aunque el Paracetamol no tiene propiedades antiinflamatorias, y su accin analgsica se realizara en el Sistema Nervioso Central (SNC), a diferencia de los AINE que actan en el lugar de la inflamacin - a nivel perifrico - clsicamente se ha agrupado al Paracetamol, tambin llamado Acetaminofn, como un AINE. En la actualidad se considera que esto slo tiene importancia en situaciones relacionadas a fenmenos de idiosincrasia y de hipersensibilidad a un compuesto o grupo qumico particularVII. FARMACOCINTICASe ha demostrado una relacin entre la concentracin del medicamento en el plasma sanguneo y la respuesta antiinflamatoria en pacientes que toman antiinflamatorios no esteroideos como aquellos con artritis reumatoide o con dolor postoperatorio. En la administracin de los AINE, se han observado diferencias farmacocinticas entre un paciente y otro a la misma dosis. Existe tambin una relacin directa entre la dosis administrada y el riesgo de perforacin o sangrado en el tracto gastrointestinal superior.Con la excepcin de los Coxib, y los para-aminofenoles como el acetaminofen,12 los antiinflamatorios no esteroideos son cidos orgnicos dbiles con un pKa menor a 5 y permanecen disociados a un pH 2 unidades por encima de su pKa. Algunos como el diclofenaco, el ibuprofeno, el naproxen y la indometacina son cidos carboxlicos, mientras que otros como la fenilbutazona son cidos enlicos.16 La nabumetona es una cetona administrada como un profrmaco que luego es metabolizado a su forma activa cida.La va de eleccin para la administracin de algunos AINE en el tratamiento del dolor agudo, es la intravenosa dado que permite un rpido comienzo de accin siendo conveniente una dosis de carga que depender del frmaco para llegar a la ventana teraputica rpidamente con efectos secundarios mnimos. Por va oral, poseen una rpida y buena absorcin, incluyendo en pacientes vegetarianos. Presentan una elevada unin a protenas plasmticas y una buena distribucin por difusin pasiva pH dependiente, as como gran liposolubilidad.La vida media de los AINE es muy variable por lo que se los divide en tres grupos:Vida media corta (10 h): nabumetona, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam y sulindac. Aunque existen presentaciones de liberacin sostenida para los AINE con una vida media muy corta con el fin de prolongar su efecto, no se ha demostrado que dichas frmulas conlleven alguna ventaja teraputica, excepto que la administracin del medicamento es menos frecuente.Los AINE se metabolizan por va heptica, presentando efecto de primer paso. Por lo general, son altamente metabolizados, bien siguiendo la fase I y luego la fase II o bien directamente a la glucuronidacin. La mayora son metabolizados por la familia enzimtica del citocromo P450 CYP3A como el CYP3A4 o CYP2C como el CYP2C19 o CYP2C9, del citocromo P450 heptico.17 Tienen buena biodisponibilidad (las excepciones notables son el diclofenaco: 54% y la aspirina: 70%), la unin proteica es reversible y extensa por lo que los volmenes de distribucin son muy pequeos, su excrecin es fundamentalmente renal y, en su mayora, en forma de metabolitos. La velocidad de absorcin de AINE tiende a verse reducida con los alimentos, aunque en la mayora de los casos se recomienda su administracin con alimentos o anticidos para minimizar el efecto negativo sobre la mucosa gstrica, sobre todo en tratamientos prolongados.20 A pesar de que tarda ms en absorberse el medicamento con comida, el total absorbido no disminuye. Debido a que la unin proteica es saturable, a medida que la dosis aumenta, la concentracin plasmtica del naproxeno, salicilato, fenilbutazona y posiblemente el ibuprofeno aumentan de manera no proporcional a como iban en aumento a dosis bajas.

1. Salicilato (farmacocintica)La aspirina y otros salicilatos se absorben bien y rpidamente en estmago y duodeno, con la interaccin de la presencia de alimentos en el estmago o el pH. La absorcin por el recto suele ser ms lenta que la va oral, y es incompleta y no fiable. La aspirina suele venir en presentaciones recubiertas de una capa entrica o en frmulas de liberacin lenta para reducir la irritacin gstrica clsica de las presentaciones solubles. La biodisponibilidad es muy elevada y se unen a las protenas plasmticas en un 80-90% (sobre todo a la albmina), con lo que se distribuyen en todos los tejidos corporales y lquidos transcelulares. Son transportados activamente al lquido cefalorraqudeo y cruzan fcilmente la barrera placentaria.Los salicilatos se metabolizan en el retculo endoplsmico y las mitocondrias del hgado, produciendo cido salicilrico, glucurnido de ter (fenlico) y glucurnido de ster (acilo).El tratamiento prolongado produce cierto grado de induccin heptica, que tiende a reducir los niveles plasmticos del frmaco. Se excretan por la orina como cido saliclico libre (10%), cido salicilrico (75%), glucurnido de ter/ster (10%/5%) o cido gentsico (menos del 1%).23 En la orina alcalina puede eliminarse como cido saliclico libre ms de 30% del frmaco ingerido. La vida media de eliminacin de la aspirina es de 15-20 minutos, la del salicilato es de 2-3 horas (en dosis bajas) y de 12 horas a las dosis antiinflamatorias usuales.

2. Derivados pirazlicos( farmacocintica)El metamizol (dipirona) se absorbe bien por va oral, alcanzando una concentracin mxima en 1-1,5 h. Se hidroliza a 4-metilaminoantipirina y 4-aminoantipirina (ambos activos), y 4-formilaminoantipirina (que es inactivo). La vida media de los metabolitos activos es de 2.5-4 horas, valores que aumentan con la edad del paciente.La propifenazona se absorbe bien por va oral y alcanza una concentracin mxima en 0.5-1 hora y tiene una semivida de 1-1.5 horas.La fenilbutazona se absorbe rpido y por completa a travs del tracto gastrointestinal. El 98% del frmaco se une a protenas plasmticas. Tiene una vida media de 50-65 horas. Uno de sus metabolitos, la oxifenbutazona, posee tambin actividad antirreumtica, se une ampliamente a las protenas plasmticas y tiene una vida media de varios das.

3. Derivados del cido propinico (farmacocintica)Todos se absorben de forma bastante completa por va oral. Los alimentos reducen la velocidad de absorcin, pero no la cantidad absorbida. La absorcin por va rectal es lenta e irregular. Se unen intensamente a la albmina (alrededor del 99%) a las concentraciones plasmticas habituales. En la cirrosis heptica, artritis reumatoide y en ancianos aumenta la fraccin libre del frmaco.Difunden bien y pasan al lquido sinovial, donde alcanzan concentraciones del 50-70% con respecto a las del plasma sanguneo. En administracin crnica, estas concentraciones son ms estables que las plasmticas. Atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones muy bajas en la leche materna (naproxeno: 1%). Su metabolismo es intenso y variado, de forma que la excrecin renal activa es mnima (