ANTICONVULSIVANTES

DR. MARCO ROMERO PAREDESFARMACOLOGÍA Y BASES TERAPÉUTICASFMH-USMP

ESTADO DE VIGILIA

Epilepsia Enfermedad crónica presencia de episodios críticos recurrentes denominados crisis epilépticas. Expresión clínica de alteración de la función cerebral, causada por actividad anormal y excesiva de neuronas corticales.

Epilepsia Manifestaciones clínicas crisis tienen relación con la función de la corteza cerebral implicada en la descarga.

Actividad eléctrica anormal durante una crisis puede detectarse por EEG.

ClasificaciónATAQUE

PARCIAL GENERALIZADO

SIMPLE

COMPLEJA

GENERALIZADA SECUNDARIAMENTE

AUSENCIA

MIOCLÓNICA

ATÓNICAS

CLÓNICAS

TÓNICA-CLÓNICA

ClasificaciónCONVULSIONES FOCALES

ATAQUE GENERALIZADO

ATAQUE SIMPLE

COMPLEJO O GENERALIZADA SECUNDARIAMENTEATAQUE TONICO CLONICO GRAN MAL

ATAQUE TONICOATAQUE CLONICOATAQUE MIOCLONICA

CRISIS DE AUSENCIA

Carbamazepina

Acido valproico, fenitoína, clobazam

Ácido valproico

Carbamazepina fenitoína

Primidona fenobarbital

Lamotrigina primidona fenobarbital

etosuximida

+ lamotrigina o vigabatrim o Gabapentina

+ lamotrigina o vigabatrim o Gabapentina

+ lamotrigina o clonazepam

FISIOPATOLOGÌA

Aumento de Excitatorio

glutamaergico

Disminución Inhibitorio

gabaergico

Alteración de Conducción de Sodio y calcio

Neurotrasmisores Excitatorios Glutamato, un neurotransmisor excitatorio, es liberado de estas neuronas en grandes cantidades, y provoca exceso de Ca + + en libertad en estas células post-sinápticas.

Fármaco IdealSupere la relación eficacia-toxicidad de los

antiepilépticos clásicos.Ofrezca unos amplios espectros de acción, eficacia

probada en su administración vía oral.Vida media larga, y escasas posibilidades de

metabolizarse sin unirse a la proteínas plasmáticas.Pocas posibilidades de interacción.Que se puedan determinar sus niveles plasmáticos.

Las descargas comienzan localmente y con frecuencia se mantienen locales

Contracciones musculares involuntarias.

Descargas autonómicas.

Manifestaciones sensoriales anormales.

Descarga suele limitarse a un hemisferio.

CARACTERÍSTICAS (dependen de las regiones del cerebro implicadas)

CRISIS PARCIAL

CRISIS PARCIAL

Suelen atribuirse a lesiones cerebrales locales y su incidencia aumenta con la edad.

Cuando el foco se encuentra en la corteza se producen ataques (epilepsia jacksoniana: pérdida de control sin perder la conciencia).

En la epilepsia psicomotora (lóbulo temporal, movimientos repetitivos, vestirse, andar, peinarse).

Implican a todo el cerebro con pérdida de conciencia.

Muy frecuentes (hasta varias veces al día) Cese brusco de la actividad (hablar, andar,etc..) Se recupera sin recordar nada y sin efectos EEG muestra una descarga rítmica característica (oscilación corteza-tálamo)

CRISIS GENERALIZADA

CRISIS DE AUSENCIA (NIÑOS)

CRISIS GENERALIZADA

Se inicia con contracción generalizada de toda la musculatura resultando en espasmo rígido extensor.

Parada respiratoria, defecación, micción, salivación.

CRISIS TÓNICO-CLÓNICA

CRISIS GENERALIZADA

La fase tónica dura 1 min seguida de sacudidas violentas durante 2-4 min.Se puede producir lesiones.EEG: actividad de alta frecuencia en fase tónica y descarga intermitente en fase clónica

Clasificación etiológica PRIMARIA O FUNCIONAL

<25a

Debida a una predisposición genética del individuo. +fctes

infancia

SECUNDARIA O LESIONAL

Cualquier edad

Debida a anomalías estructurales cerebrales

como ictus, traumatismo, anoxia, encefalitis, alteración tóxico

metabólica aguda

CRIPTOGÉNICA>25a

Origen desconocido

SÍNDROME DE EPILEPSIA

La agrupación de los pacientes que comparten similar:

• Tipo de convulsión (s) • La edad de inicio • Historia natural / pronóstico • Los patrones de EEG • Genética • La respuesta al tratamiento

Tratamiento de Síndromes Convulsivos (Epilepsia)ANTICONVULSIVANTES

Elección de Fármacotipo de convulsión síndrome de epilepsia Eficacia Costo Perfil farmacocinético Los efectos adversos Condiciones médicas relacionadas del Paciente (es decir, efectos beneficiosos o nocivos en condiciones co-mórbidas)

Clasificación de Fármacos

Valproato Felbamato Lamotrigina Topiramato Zonisamide Levetiracetam Rufinamide* Vigabatrin

Crisis de inicio parcial La fenitoína carbamazepina Oxcarbazepina Gabapentina Pregabalina tiagabina La lacosamida * Ausencia etosuximida

AMPLIO ESPECTRO ESPECTRO LIMITADO

Composición Química

carbamazepina Fenitoína Fenobarbital Etosuximida Lamotrigina

Ácido Valproico Vigabatrim Gabapentina Felbamato Topiramato

Drogas usadas en la profilaxis de crisis epilépticas

Mecanismos de Acción POTENCIACIÓN DE LA INHIBICIÓN GABÉRGICA - Facilitan la apertura de canales de Cl- en el r. GABAA (fenobarbital, benzodiacepinas).

- Inhiben la GABA-T (vigabatrina) - Inhiben recaptación de GABA (tiagabina) - Gabapentina (múltiples mecanismos no totalmente descritos)

Mecanismo de Acción

Sitio de unión

Mecanismos de Acción INHIBICIÓN DE CANALES DE SODIO Bloquean preferentemente la excitación de las células que descargan de forma repetitiva y con una frecuencia alta

(fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina)

Mecanismo de Acción

Mecanismos de Acción

INHIBICIÓN DE CANALES DE CALCIO

-Bloquean canales de calcio tipo T (implicados en la descarga rítmica (etosuximida).-Gabapentina bloquea canales calcio tipo L

Mecanismo de Acción

MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIEPILEPTICOS

Disminución de actividad Excitatoria

glutamaergica

Facilidad de la activida inhibitoria Inhibitoria

gabaergicaReducen

Hiperexcitabilidad eléctrica

ProgabidaVigabatrinabarbituricos

FenitoinaCarbamazepina

Ac. valproico

Lamotriginafelbamato

Primera crisis no debe darse tratamiento ¿ ?

hasta que se presente la segunda o tercera crisis

Excepto en que la primera crisis forme parte de un

síndrome epiléptico o la primera o la primera crisis se

acompaña de examen neurológico anormal o evidencia

de daño orgánico cerebral causante de la crisis.

Monoterapia es más eficaz que politerapia en la mayoría de pacientes debido a: Facilita el ajuste de la dosis Facilita la evaluación de la eficacia Facilita el reconocimiento de efectos

secundarios

MONOTERAPIA vs POLITERAPIA

ELECCION DEL FÀRMACO

Tener en cuenta: Eficacia de la DAE para el tipo de

epilepsia Toxicidad del fármaco Tolerabilidad Disponibilidad y costos

1. La dosis inicial debe ser de acuerdo a la edad del paciente, peso, comedicación, otra información especifica del paciente.

2. El número de tomas depende de la velocidad de eliminación del fármaco y de los efectos secundarios relacionados con la toma.

3. El ritmo diario no es necesario ya que puede inducir a ansiedad si se exige regularidad horaria.

4. Se recomienda tomar con las principales comidas, lo que mejora el cumplimiento terapéutico y la tolerabilidad.

Administración del Fármaco

5. Nunca dar la dosis total calculada desde el inicio ya que puede generar efectos secundarios gástricos o de tipo neurológicos.

6. Se recomienda iniciar con el 25% de la dosis calculada y aumentar en forma progresiva cada tres a seis días en la misma proporción.

7. En caso de persistencia de crisis, revisar nivel de DAES y considerar modificación de la dosis..

Administración del Fármaco

Fenitoína Inhibe los canales de sodio

Indicado en crisis tónico-clónica y crisis parciales, no en ausencias.

Afecta a las neuronas normales que propagan las descargas más que a las del foco epiléptico.

Fenitoína Presenta una cinética que se satura con dosis elevadas,

se pueden alcanzar concentraciones que pueden ser

variables, por lo que se requiere monitorización

Produce numerosas interacciones con otros fármacos

antiepilépticos y de otros grupos farmacológicos

Fenitoína Alteraciones de la coordinación motora Hirsutismo, anemia Náuseas, vómitos, somnolencia Alteraciones mentales Hiperplasia gingival Dermatitis exfoliativa Es teratogénica (paladar hendido)

Fosfenitoína Profármaco de la fenitoína con mecanismo de acción idéntico a ella.Solo existe para su uso por vía endovenosa.Indicaciones: Dosis igual a la de la fenitoína.

Carbamazepina Inhibe la entrada de sodio bloqueando las descargas de alta frecuencia.Indicada en convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales complejas (epilepsia psicomotora).Actúa más sobre las neuronas normales que propagan la descarga.Se emplea también como analgésico y antimaniaco.Es un potente inductor enzimático por lo que puede producir numerosas interacciones

CarbamazepinaReacciones adversas: (baja incidencia) Nauseas, mareos, somnolenciaAtaxia, diplopíaVómitosRetención de líquidoshiponatremia

Oxcarbazepina

o Es un profármaco de la Carbamazepina.o bloqueando los canales de sodio y potasio.o Se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones plasmáticas en la primera hora de su ingesta.o Su vida media es de 14 a 30 horas.

Oxcarbazepina Indicaciones: Las mismas que para la Carbamazepina (crisis parciales simples y complejas y secundariamente generalizadas). Dosis: 10-30 mg /kg/día. Dos tomas/d. Efectos secundarios: Mareo, ataxia, diplopía y nistagmus. Presentación: Comprimidos de 300 y 600 mg.

Acido Valproico Antiepiléptico de amplio espectroMecanismo: -Inhibe canales de Na -Aumenta la síntesis de GABA -Reduce la degradación de GABA

Indicado en convulsiones tónico-clónicas generalizadas, crisis parciales, ausencias, mioclonías y como profilaxis en convulsiones febriles

Acido ValproicoReacciones adversas: (bien tolerado) Alteraciones gastrointestinales Aumento de peso Alopecia Sedación, temblor En algunos casos, hepatotoxicidad Es teratógeno (espina bífida, alteraciones del tubo neural)

Etosuximida

Actúa bloqueando canales de calcio de tipo T en neuronas talámicas y bloquea el circuito caudado tálamo- cortical implicado en la generalización de las crisis de baja frecuencia.

Antiepiléptico especialmente indicado en el tratamiento de las ausencias que sustituye a la trimetadiona por sus menores efectos secundarios.

BenzodiazepinasDiazepam, clonazepam, clobazamDiazepam intravenoso esta indicado en el estado del mal epiléptico (status epilepticus).

Se pueden emplear en las convulsiones tonico-clónicas generalizadas, crisis parciales, crisis de ausencia y mioclonias pero su eficacia a largo plazo se limita por la tolerancia.

El efecto sedante es muy pronunciado para emplear las benzodiacepinas como terapia de mantenimiento

GabapentinaEs un aminoácido parecido al GABA, que atraviesa bien la BHE.

Su mecanismo no es bien conocido: Inhibe los canales de sodio Aumenta la liberación de GABA Reduce la liberación de GLU Aumenta el tono serotoninérgico. No influye sobre el metabolismo de otros fármacos Presenta una vida media corta.

GabapentinaSu espectro se reduce a

Reacciones adversas: Sedación, Ataxia, Alteraciones gastrointestinales

Indicaciones: temblor, dolor neuropático, trastorno bipolar, deshabituación alcohólica, crisis parciales.

La pregabalina un análogo más potente que probablemente sustituya a este fármaco en el futuro

Lamotrigina

Actúa reduciendo la liberación de neurotrasmisores excitadores y estabiliza la membrana neuronal presináptica por bloqueo de los canales de sodio.

Se absorbe totalmente por vía oral, y se elimina preferentemente por vía hepática y algo por vía renal. La vida media es de 30 horas.

Indicaciones: Crisis parciales refractarias, ausencias atípicas, crisis mioclónicas y atónicas. S. de Leenox-Gastaut y en las epilepsias sintomáticas.

Interacciones: Aumenta su vida media si se asocia al valproato. Dosis: Varia según se administre en monoterapia o asociada.

Tiagabina

+ Es un inhibidor de la recaptación del Gaba, produciendo un incremento de los niveles extracelulares del Gaba, sin afectar a los neurotrasmisores.

+ Se absorbe rápidamente por vía oral y alcanza concentraciones máximas a la hora de su ingesta.

+ Se elimina por riñón y heces.

Tiagabina Indicaciones: Crisis parciales complejas, y crisis parciales secundariamente generalizadas.

Interacciones: Se reduce su vida media si se asocia a otros fármacos inductores enzimáticos, como es la fenitoina, fenobarbital y carbamacepina.

Dosis: 0.25-1.5 mg/kg/día y en niños mayores de 2 años. Tres o incluso cuatro tomas diarias.

Efectos secundarios: De carácter leve mareo, cansancio, cefalea, y sonmolencia.

Felbamato Inhibe los canales de sodio Antagoniza la acción del GLU fijándose en el sitio de la glicina del receptor NMDA A altas concentraciones facilita la acción del GABASe absorbe rápidamente por vía oral y se elimina por hígado y riñón, con una vida media de 20 horas.Indicado en crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis parciales, ausencias, mioclonias y crisis atónicas. Síndrome de Lennox-Gastaut

Reacciones adversas: Náuseas, vómitos Diplopia, visión

borrosa, ataxia Insomnio Anemia aplásica Hepatotoxicidad

Vigabatrina Es un inhibidor muy selectivo de la GABA-transaminasa, irreversible aumentando por tanto las concentraciones de GABA.

Una única administración diaria es adecuada. Es eficaz en las crisis parciales y espasmos infantiles pero puede empeorar las ausencias y las mioclonias.

Presenta pocos efectos secundarios (depresión). Ocasionalmente alteraciones psicóticas. Alteración de nervios ópticos. Exito en pacientes resistentes a otros tratamientos.

TopiramatoEstructuralmente distinto a otros antiepilépticosMecanismo no bien conocido de acciones múltiples:

Inhibe canales de sodio Facilita la acción del GABA Antagoniza la acción glutamatérgica actuando sobre el receptor de a. kaínico

Amplio espectro: crisis tonico-clónicas generalizadas, crisis parciales, ausencias, mioclonias

Usos ClinicosCRISIS TÓNICO-CLÓNICAS (GRAND MAL) Carbamazepina , fenitoína, ácido valproico.

Con los nuevos antiepilépticos (vigabatrina, felbamato, lamotrigina, gabapentina) todavía no se conocen bien los resultados.

CRISIS FOCALES (carbamazepina, ácido valproico, clonazepam, fenitoína)

CRISIS DE AUSENCIA (PETIT MAL) Etosuximida o ácido valproico ( coexisten con crisis tónico-clónicas)

CRISIS MIOCLÓNICAS (Diazepam intravenoso o rectal)

Efectos Colaterales

Interacciones de Fármacos

FAE que pueden inducir el metabolismo de otros fármacos: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona

FAE que inhiben el metabolismo de otros fármacos: valproato, felbamato

FAE que se une fuertemente a proteínas: valproato, la fenitoína, la tiagabina

carbamazepina, oxcarbazepina Topiramato es moderadamente proteína unida

Otros fármacos pueden alterar el metabolismo o la proteína de unión de fármacos antiepilépticos (especialmente antibióticos, agentes

quimioterapéuticos y antidepresivos)