Examens complémentaires en hémato-gériatrie Entre … · ase ét oite à l’EPP Immunofixation Pas de critères CRAB Immunoglobuline monoclonale < 30 g/L si IgG Et plasmocytose

Examens complémentaires en hémato-gériatrie Entre Science et bon sens ?

le 19 Mars 2015 Fabrice Jardin, Centre Henri Becquerel, INSERM U918, Rouen

UMR 918

Situations les plus fréquentes en hémato-gériatrie

Anomalies de la NFS - Anémies - Autres cytopénies - Lymphocytose - Thrombocytose

Syndrome tumoral

Pic « monoclonal »

+ -

+ -

Les anémies du sujet âgé

Quelques données épidémiologiques (1)

• Etude NHANES III (USA 1988-1994/ population non institutionnalisée)

26 000 mesures Hb (à partir de 1 an)

Dont 4199 > 65 ans (~ 2000 bilan étiologique)

Guralnik et al. Blood 2004

Quelques données épidémiologiques (2)

Tettamanti et al. Haematologica 2010

Biella

Anémie et risque de mortalité

Riva et al. Haematologica 2009

Anémie et risque de mortalité: une courbe en J

Chaves et al., J Am Geria Soc 2004 Riva et al. Haematologica 2009

Etiologies (1)

• 1/3 : anémie d’origine « nutritionnelle » : carence en fer, folate, B12 • 1/3: anémie d’origine inflammatoire ou Insuffisance rénale chronique • 1/3: anémie inexpliquée

Pang et al., Curr Opin Hematol 2012

Etiologies (2)

Pautas et al., Ann Bio Clin 2012

N = 83 / 190 70 ans Hospitalisation en cours Séjours Bilan CRP, TSH, Ferritinémie Fer, sTr, folates, B12 Albumine, Haptoglobine Myélogramme

Mécanismes des anémies inexpliquées

Etat pro-inflammatoire Cytokines - IL6> hepcidine - TNF = hématopoièse

« Résistance » à l’EPO

Modifications qualitatives et quantitatives Des cellules souches hématopoïétiques lors Du vieillissement

Mécanismes : L’hepcidine

Hepcidine et âge (1)

Hepcidine Ferritine

*Traglia et al J Med genet 2011, Galesloot et al., Blood 2011,

*N = 1657, ELISA

Hepcidine et âge (2)

Den Elzen et al., Haematologica 2013

Patients > 85 ans (n = 490) de 1997 à 1999 Comparaison anémiques (n = 114) vs non anémiques Hepcidine, CRP, IL6, creat, EPO

Mesure par spectrométrie (sérum)

Hepcidine, dosage

Castagna et al. 2010 J Proteomics , Kroot et al. 2009 Clin Chem

Immunoassay (ELISA) (18 centres, 22 méthodes) - Dose toutes les isoformes - Applicable en routine Spectrométrie de masse - Dosage de la forme bio-active (25 AA)

Variation avec : Age, sexe, nycthémère Dosage dans les urines possible pas de Gold Standard 60% des variations sont imputables À la ferritinémie

Récepteur soluble à la transferrine

Am J Hematol , 2011

Etude prospective: 145 patients anémiques

> 65 ans, Anémie, Hb < 12 g/dL

Ferritinémie (F) (µg/l) Saturation de la Transferrine (ST)

F < 50 +/- ST < 20%

F 50 - 100 +/- ST < 20%

F > 100 +/- ST > 20%

IDA

Bilan étiologique digestif • saignement • malabsorption • Carence d’apport • médicaments

Fer

IDA possible IDA improbable

AI, MDS, IRC, Hémolyse Carences B9,B12

Hepcidine (H), RS transferrine (RST) Ou RST/log(F)

H ou N RST

IDA associé

H , RST ou N

Per os IV

Angiodysplasies (1)

Sami et al.Aliment Pharmacol Ther 2014

Angiodysplasies (2)

Topographie Signes cliniques Facteurs de risque

Rétrécissement aortique (sd de Heyde) Médicaments (AINS, AVK ….) Maladie de WWF (2a ou avec RA) I Renale chronique

Colon ++ Ascendant et caecum (54-81%) Grêle + (50% des saignements occultes détectés par vidéocapsule) Lésions souvent multiples

Sami et al.Aliment Pharmacol Ther 2014

Ttt : laser Argon, Thalidomide, octréotide

> 60 ans Saignement variable

Adapté de Hersko et al, Blood 2014

Anémies ferriprives réfractaires au fer

IDA et Helicobacter Pylori

Infection à HP Augmente le risque d’IDA x 2,8 (méta-analyse de 25 études)

Muhsen et al, HelicoBacter 2008, Yuan et al, Scan J Gastro 2010

Ttt de HP + fer >>> fer seul (meta-analyse > 1000 patients) Hb, fer, ferritinémie

Gastrite atrophique auto-immune

Hersko et al, Blood 2014

Définition : Hypergastrinemie + Ac anticellules pariétales

IDA et Maladie cœliaque de l’adulte

Diagnostic Anti-TTG IgA (Elisa) +++ Sensibilité / spécificité > 90%

Muhsen et al, HelicoBacter 2008 Yuan et al, Scan J Gastro 2010

Manifestations cliniques chez l’adulte Anémie ferriprive Diarrhée Ostéporose +++, fractures Manifestations extra-digestives (thyroidite, dermatite herpetiforme) Hypoalbuminémie Lymphome parfois révélateur

7-25 % diagnostic après 60 ans

Vitamine D et anémie: rôle de l’hepcidine

Bachetta et al., J Am Soc Nephrol 2014

Carence en vit D : OR anemie x 1,6

monocytes HepatoK

Vitamine D et anémie

Bachetta et al., J Am Soc Nephrol 2014

Essai VITAL : Vitamine D and Omega-3 trial

Points communs: - Hyperplasie possible des 3 lignées : granuleuse, érythroïde, mégacaryocytaire - Évolution chronique - splénomégalie fréquente - Myélofibrose possible - Transformation possible en LA

BCR-ABL (type 210-Mbcr) (100%) = t(9;22)(q34;q11) Pas de mutation de JAK2, CALR, MPL

LMC

JAK2 V617F (95% des cas) BCR-ABL neg CALR exon 9 neg

Syndromes myéloprolifératifs

Hyperleucocytose avec myélémie sans hiatus de maturation Hyperbasophilie++ Thrombocytose

TE Vaquez MFP

Splénomégalie Priapisme Infections, goutte Signes généraux asymptomatique

Thrombose ++ Erythromelalgie++ Splénomégalie asymptomatique

Plq > 600 Giga/L Pas de myélémie Pas de PV Pas de carence martiale BOM: pas de fibrose (< 1/3 surface)

Thrombose++ Érythrose++ Splénomégalie asymptomatique

Hb > 17 g/dL (4) Pas de myélémie Hyperleucocytose BOM: pas de fibrose (<1/3 surface)

Splénomégalie++ Signes généraux++

Anémie Myélémie Anomalies morphologiques des hématies (dacryocytes) BOM : myélofibrose (> 1/3 surface)

JAK2 V617F (50% des cas) ou CALR muté exon 9 (30% des cas) ou MPL L515 (rare) BCR-ABL neg

JAK2 V617F (50% des cas) ou CALR exon 9 muté (30% des cas) ou MPL L515 (rare) BCR-ABL neg

clin

iqu

e B

iolo

gie

B

iolo

gie

mo

lécu

lair

e

Après JAK2, CALR …..

Après JAK2, CALR …..

Chauveau et al. Hématologie 2014

Découverte d’un pic à base étroite à l’EPP

Immunofixation

Pas de critères CRAB Immunoglobuline monoclonale < 30 g/L si IgG Et plasmocytose médullaire < 10 %

- Hypergammapolyclonale - Elévation des Betaglobulines par augmentation de la transferrine (carence en fer)

IgM IgA, IgG, IgD, IgE

1 critère CRAB Immunoglobuline monoclonale > 30 g/L si IgG ou plasmocytose médullaire > 10 %

GMSI Myélome POEMS

Adénopathies Infiltration médullaire Par des lymphocytes B Lymphocytose

MW, LLC, Lymphome Autres syndromes lymphoprolifératifs B MM (exceptionnel)

Examen clinique: signes de neuropathie périphérique (IgM), signes d’amylose, signes osseux (IgG, IgA) syndrome tumoral ganglionnaire, signes de vascularite ou de cryoglobulinémie (IgM), signes généraux

non oui

GMSI

Distribution diagnostique Type de l'immunoglobuline

76%

GMSI : Taille du pic

GMSI : Prévalence

Kyle, NEJM, 2006

3.2% 4% homme 2.7% femme

africains 8.6% caucasiens 3.6%

GMSI : évolution

Kyle, NEJM, 2006

GMSI : causes de décès

GMSI : prédire la progression

• Importance du pic monoclonal

• Type Ig IgG < IgA ou IgM

• Plasmocytes médullaire 5% ou 10%

• Dosage des chaînes légères libres sériques

Classification avec 3 facteurs : IgG oui/ non - FLC ratio normal oui/non; Pic < 15 g oui/non

FLC / pic > 30 g/L ; plasmocytose > 10%

Un nouveau modèle prédictif pour stratifier la surveillance des Myélomes asymptomatiques

Myélome

Myélome à CL Plasmocytome

Myélome non secrétant

Leucémie à plasmocytes

Classification pronostique

Critères CRAB

Critères diagnostiques: Immunoglobuline monoclonale détectée à des taux > 30 g/L si

IgG ou IgA monoclonale et/ou plasmocytose médullaire

≥ 10 %

Oui Non

M symptomatique M asymptomatique

Bilan: créatinémie, calcémie, CRP, Beta2m, protéinurie des 24h, IF urinaire, radiographie du squelette, IRM rachis, caryotype médullaire avec FISH

Formes cliniques

Stade I: Beta2m < 3,5 mg/L et Albumine > 3,5 g/dL

Stade II: Beta2m < 3,5 mg/L et albumine < 3,5 g/dL ou 3,5 mg/L < Beta2m < 5,5 mg/L

Stade III: Beta2m > 5,5 mg/L

C : hypercalcémie R : insuffisance rénale A : anémie B : atteinte osseuse (Bone)

• Valeur pronostique ++ • Bilan d’extension > complément IRM> Rx squellette • Plasmocytome ++ = seule indication

PET-scan et myélome

Dammacco et al. Clin Exp Med 2015

Prise en charge d’un lymphome chez le patient très agé

• Utilité d’un diagnostic précis ?

• Quel bilan chez le patient très âgé ?

• Des facteurs pronostiques/ biomarqueurs émergents

Annals of Oncol. 2013

58%

73%, RC/RCu

PFS = 47%

N = 149

Survie des DLBCL après 80 ans traités par R-miniCHOP

Peyrade et al. Lancet Oncol 2012

Essai 03-7B : facteurs pronostiques Impact des paramètres nutritionnels dans les DLBCL (2) : albumine

Peyrade et al. Lancet Oncol 2012

Leukemia and lymphoma 2014

Définitions des seuils Sarcopénie :

• H: index < 55.8 cm2/m² • F : index < 38.9 cm²/m² (minimal p -value approach) [Prado et al ., 52.4 cm2 /m2 H et 38.5cm2 /m2 F)

Lanic et al. Leukemia & Lymphoma 2014

Sarcopenie et caractéristiques cliniques

Sarcopenie , OS et PFS


Score Sarcopenie / Albumine


Analyse multivariée


Cachexie score Adipopénie viscérale et / ou SC +/- sarcopénie

Protocole de recherche clinique SARCOPENIE

Version 2.0 du 19 mars 2012 intégrant l’amendement n°1

Etude prospective évaluant la valeur clinique et l’impact pronostique de la sarcopénie dans les lymphomes diffus à grandes cellules B chez les patients âgés de 70 ans et plus

N° ID RCB°: 2011-A01124-37

PROMOTEUR Centre de lutte contre le cancer Henri Becquerel

1 rue d’Amiens, 76038 Rouen Tél: 02 32 08 25 44 Fax : 02 32 08 25 69

Investigateur coordonnateur : Pr Fabrice Jardin, Département d’Hématologie et centre Henri Becquerel, 76000 Rouen. Email : [email protected] Centres participants : Départements d’Hématologie du Centre Henri Becquerel, du Centre François Baclesse

Caen, du CHU d’Amiens, et du CHU de Caen. Comité de rédaction : Fabrice Jardin, Louis Ferdinand Pépin, Jacques Benichou, Caroline Thill, Olivier Rigal,

Aspasia Stamatoullas, Céline Gouley, Jérôme Kraut, Romain Modzelewski, Hélène Lanic

mailto:[email protected]

Etudes ancillaires Design

DLBCL > 70 ans, R-CHOP ou R-miniCHOP

Scores gériatriques

Mesures anthropométriques

Tests fonctionnels

TDM ou TEP/TDM < 1 mois

CIRS-G, G8, IADL, MNA

Biologie : CRP, Pré-albuminémie (transthyrétine) , orosomucoide

Etudes ancillaires Visite d’inclusion

p

n % n % n %

sexe

homme < 0,0001*

femme 49 50,5 6 14,6 35 85,4

48 49,5 25 58,1 18 41,9

âge 0,919

moyenne [écart-type]

médiane [min ; max]

Protéine C réactive 0,044*



Orosomucoïde 0,048*



Albumine 0,608



Transthyrétine (Pré-Albumine) 0,011*



score NIS(3)

0,028*



IMC (kg/m3) 0,0008*



score MNA

Dépistage (score /14) 0,068



26,1 [5,6] 28,2 [5,4] 24,7 [5,2]

25,5 [16 ; 52] 28 [17 ; 43] 24 [16 ; 52]

3 [0 ; 393] 1 [0 ; 148] 4,5 [0 ; 393]

(n=96) (n=31) (n=53)

(n=73) (n=26) (n=38)

18,1 [52] 9,8 [29,1] 22,7 [64,7]

0,2 [0,1] 0,2 [0,1] 0,2 [0,1]

0,2 [0 ; 0,4] 0,2 [0,1 ; 0,4] 0,2 [0 ; 0,4]

35 [20 ; 47,7] 36 [20 ; 47,7] 34,5 [23 ; 46]

(n=87) (n=28) (n=46)

(n=93) (n=30) (n=51)

34,4 [6,1] 35,1 [6,9] 34,3 [5,7]

1,4 [0,5] 1,2 [0,4] 1,4 [0,5]

1,3 [0,6 ; 3,1] 1,1 [0,6 ; 2,4] 1,3 [0,7 ; 3,1]

15 [0 ; 171] 6 [0 ; 118] 23 [0 ; 171]

(n=73) (n=31) (n=46)

(n=92) (n=30) (n=50)

29,2 [38,2] 16,2 [24,4] 33,7 [40,9]

78,4 [5,3] 78,5 [5,0] 78,6 [5,3]

79 [70 ; 92] 79 [70 ; 92] 79 [70 ; 91]

total non sarcopénique sarcopénique

(n=97) (n=31) (n=53)

(n=95) (n=31) (n=51)

10,4 [2,7] 11 [3] 9,9 [2,5]

11 [4 ; 14] 12 [4 ; 14] 10 [5 ; 14]

(Projet Sarcopenie / data non publiées)

Biomarqueurs dans les lymphomes De nouvelles perspectives ?

Crowley, Natrure Rev Clin Oncol 2013

Concept de « liquid biopsy »

A

B

# UPN 1524

# UPN 1768

Relevant reads number sequenced Tumor: 1,886 Plasma: 70,466

Relevant reads number sequenced Tumor: 1,852 Plasma: 50,862

Figure 1 Bohers et al. Haematologica 2015 in press

Lymphome diffus à grandes cellules B

CD79a/b mutations

EZH2 mutations

MYD88 mutations

BCL2 +

R-CHOP + Drug 1

R-CHOP + Drug 2

R-CHOP + Drug 3

R-CHOP + drug 4

ABC

R-CHOP + drug 5

Biomarker

EZH2i BTKi Lenalidomide Proteasome i

PKCi SYKi

La fin du R-CHOP ?

ABT-199 BH3m

GCB

PI3Ki EZH2i Idelalisib

Mutations Phénotype

PMBL

JAKi Anti-PDL1

R-CHOP + drug 6

Sub-cutaneous Rituximab-miniCHOP versus Sub-cutaneous Rituximab-miniCHOP + lenalinomide (R2-miniCHOP) in Diffuse Large B Cell

lymphoma for patients of 80 years old or more.

A multicentric phase III study of the LYSA.

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Etudes ancillaires SENIOR Study

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Design de l’étude

Début des inclusions : juillet 2014, 90 centres investigateurs

Conclusion

+ -

+ -

BOM

PET scan TDM

Typage EPP FLC « Liquid biopsy »

Myelogramme

RsTransferrine

JAK2/CALR

pronostic

décision

Qualité de vie

traitement

Abstention

Documents

Examens complémentaires en hémato-gériatrie Entre … · ase ét oite à l’EPP Immunofixation Pas de critères CRAB Immunoglobuline monoclonale < 30 g/L si IgG Et plasmocytose