Patogenesi e terapia della GBS

IL RUOLO DELLE IMMUNOGLOBULINE

NELLA PATOLOGIA NEUROLOGICA

MILANO6 MARZO 2015

SALA Pirelli

Raffaella Fazio

Ospedale San Raffaele

DEFINIZIONE

Guillain-Barrè syndrome is a acute Guillain-Barrè syndrome is a acute inflammatory disorder of the peripheral nervous system thought to be due to autoimmunity for which immunotherapyis usually prescribed ( R.Hughes)

DEFINIZIONE

Guillain-Barrè syndrome is a acuteGuillain-Barrè syndrome is a acuteinflammatory disorder of the peripheral nervous system thought to be due to autoimmunity for which immunotherapyis usually prescribed ( R.Hughes)

DEFINIZIONE

Guillain-Barrè syndrome is a acute Guillain-Barrè syndrome is a acute inflammatory disorder of the peripheral nervous system thought to be due to autoimmunity for which immunotherapyis usually prescribed ( R.Hughes)

DEFINIZIONE

Guillain-Barrè syndrome is a acute Guillain-Barrè syndrome is a acute inflammatory disorder of the peripheral nervous system thought to be due to autoimmunity for which immunotherapyis usually prescribed ( R.Hughes)

1916- primi criteri diagnostici della

poliradicolonevrite acuta

EPIDEMIOLOGY

• Incidence

• 1-2:100.000/year ; M/F 1.25:1, age : young adults or > 55 y

• Infections

• Positive history of antecedent infection disease ( 2/3pts )• Positive history of antecedent infection disease ( 2/3pts )

• a) Viral infections

• CMV:15%pz

• EBV:10% pz

• Hemophilus influenza

• b) Bacterial infections

• Campilobacter jejuni 32% pz

• Mycoplasma pneumoniae 5%

• 1976 - Vaccines : swine flu vaccines increased incidence

• 1980’s- “Cronassial” i.m. in Italy

DIAGNOSTIC CRITERIAClassical GBS

Sherisan 2010

Classification of GBS

Levin et al 2004

Identification of specific antibodies

Yuki 2007

MOLECULAR MIMICRY

??

?

Hughes R Lancet 2005

AMAN AIDP

ANIMAL MODEL (AMAN)

Yuki (Muscle and nerve 2007)

PATHOGENICITY OF Ab ANTIGAGLIOSIDES

• Higher titer of anti GM1 is present at the AMAN onset and

then decreased

• Treatment with anti GD2 Ab induced peripheral s m

neuropathyneuropathy

• C.J has lipogangliosides on its surface mimiking GM1 etc

• Monoclonal anti GD1A + complement block nerve conduction

and disrupt motor nerve

• Anti GM1 Ab deceased Na+ current in nerve fiber preparation

in presence of active complement

NODO-PARANODOPATHY

clinically:

MILLER FISHER SYNDROME

• Ophthalmoplegia

• Ataxia

• Areflexia

MILLER FISHER SYNDROME

Epidemiology 0.09/100.000 population Spring

-Taiwan 7-18% GBS

-Italy ( Lombardy) 3% GBS

Antecendent respiratory symtoms 76%

Gastrointestinal symptoms 4%

Within 8 days

IgG Anti GQ1b 89%

Prognosis good no death reported

Modification of endplate potentials

Willison 2008

IMMUNOTERAPIA NELLA GBS

1) Corticosteroidi

2) Plasmaexchange2) Plasmaexchange

3) Igev ad alte dosi

4) Combinazione costicosteroidi e Igev

5) Altre immunoterapie

END POINT PRIMARIO

Brain 2007

Linee guida per terapia della GBS

AAN Quality standards Subcommitee

Hughes et al Neurology 2003

1: Corticosteroidi

Dosi : 500 mg ev per 5 giorni, 40-60 mg per os, ACTH 100 UI per

10 giorni.

RCTs: 6 con 195 pz e 187 controlli con placeboRCTs: 6 con 195 pz e 187 controlli con placebo

Outcome 1°: miglioramento a 4 settimane:

Risultato: Nessuna efficacia

Evidenza classe I- Raccomandazione livello A

Outcomes II°: raggiungimento di marcia autonoma, sospensione

della ventilazione assistita, mortalità e morbilità ad un anno

Risultato: Nessuna differenza Evidenza classe I

Raccomandazione livello A

CORTICOSTEROIDS FOR GBSHughes et al Cochrane review 2012

2.Plasmaexchange

Scambio di 50mL/kg X 5 sedute in 1-2 settimane

Inizio dello scambio: entro 4 settimane.

6 Trials di classe II: 321 pz e 325 controlli

Plasma exchange fro Guillain Barrè syndrome

R Hughes et al 2012

Outcome : miglioramento della disabilità alla 4 settimana.

Risultato: efficace

Evidenza Classe II Raccomandazione livello A per pz non

deambulanti e probabilmente efficace Evidenza Classe II

Raccomandazione livello B per pz deambulanti

Plasma exchange fro Guillain Barrè syndrome

R Hughes et al 2012

3. Immunoglobuline e.v.

Dosi: 0.4g/kg/die per 5 giorni.

Non ci sono studi confrontati a placebo.

Trials: 7 : 204 pz trattati con Igev contro 194 pz trattati con PE.

INTRAVENOUS IMMUNGLOBULIN FOR GBSHughes et al Cochrane review 2014

Trials: 7 : 204 pz trattati con Igev contro 194 pz trattati con PE.

Outcome: miglioramento della disabilità alla 4 settimana.

Risultato: Efficace come la PE Evidenza Classe II Raccomandazione livello A nei pz non deambulanti.

Effetti collaterali <Igev Evidenza classe I .

INTRAVENOUS IMMUNGLOBULIN FOR GBSHughes et al Cochrane review 2014

7 CTs , 623 pts with GBS compared IVIG versus PE

5 CTs , 536 pts : no significant differences in 7 point GBS scale5 CTs , 536 pts : no significant differences in 7 point GBS scale

changes

1 CT , 249 pts PE followed by IVIG with PE alone : some difference

AEs no differences but PE treatment was discontinued more

frequently

Better outcome in high dose ( 2 gr/kg ) and in 5 days cycles of Igev

INTRAVENOUS IMMUNGLOBULIN FOR GBSHughes et al Cochrane review 2014

Confronto tra IVIG e PE:

Nessuna differenza: su decessi, fluttuazione della malattia

INTRAVENOUS IMMUNGLOBULIN FOR GBSHughes et al Cochrane review 2014

Nessuna differenza: su decessi, fluttuazione della malattia

A favore delle Igvena : discontinuazione terapia, complicazioni sistemiche,

effetti collaterali

A favore della PE: migliore outcome in pz con diarrea e più veloce recupero

nei pz ventilati

INTRAVENOUS IMMUNGLOBULIN FOR GBSHughes et al Cochrane review 2014

• In GB patients:

1. La bassa glicosilazione del FC delle IgG1 e 2 predispone alla GB1. La bassa glicosilazione del FC delle IgG1 e 2 predispone alla GB

le Igev aumentano la % di IgG glicosilate nella maggior parte dei pz

se la glicosilazione rimane bassa : outcome povero

2. La dose di 0,4g/kg / die per 3 rispetto a 6 giorni non modifica l’outcome (39 pz)

ma la modifica se pz ventilato

3. La stessa dose data in 2 giorni anziché 5 ( nei bambini) non modifcia l’outcome

ma più facile la relapse

4. Il Delta IgG level dopo 15 giorni dall’infusione è indice di buona risposta

Effects of combined treatment MP + IVIg in GB

Koningsveld R. Lancet 2004

Proportion of patients able to walk independently after 52 weeks' follow-up

Linee guida per terapia della GBS

OTHER IMMUNOLOGICAL THERAPIES for GBSHughes et al Cochrane review 2012

SYMPTOMATIC THERAPIES

fatigue

Pain

NEW STRATEGY

Grazie per l’ attenzione