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CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA
CANCEROGENESICANCEROGENESI
JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY Farmacologia & Tossicologia, 2015Farmacologia & Tossicologia, 2015Farmacologia & Tossicologia, 2015Farmacologia & Tossicologia, 2015
Laurea in FarmaciaLaurea in FarmaciaLaurea in FarmaciaLaurea in Farmacia
CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA
2008© J.F. DESAPHY
Procarioti
Virus
Parassiti eucariotici
protozoifunghi
Elminti
Cellule cancerosi
ectoparassiti
2008© J.F. DESAPHY
Cancerogenesi
Classificazione dei farmaci:
farmaci citotossici
inibitori tirosin-chinasi
anticorpi monoclonali
Terapia ormonale
Immunoterapia
Adiuvanti
CELLULE TUMORALICELLULE TUMORALICELLULE TUMORALICELLULE TUMORALI
CANCROAnnuario Statistico Italiano, ISTAT, 2005
Malattie infettive e parassitarie
Tumori
Disturbi psichici e malattie del
sistema nervoso e organi dei sensi
Malattie cardiovascolari
Malattie apparato respiratorio
Malattie apparato digerente
Altre malattie
Sintomi mal definiti
Traumatismi e avvelenamenti
2008© J.F. DESAPHY
CANCROISTAT, 2005
2011© J.F. DESAPHY
CANCROISTAT, 2005
2011© J.F. DESAPHY
CANCROISTAT, 2005
2011© J.F. DESAPHY
Riduzione dell’incidenza
Miglioramento della terapia
Aumento dell’incidenza
CANCROLa stima negli Stati Uniti prevedeva 1,368,030 nuovi casi di cancro e 563,700 morti nel 2004
Jemal, A. et al.
CA Cancer J Clin 2004;54:8-29.
2008© J.F. DESAPHY
CANCRO
2011© J.F. DESAPHY
Polmoni (29.4 %)
Intestino (11.5 %)
Prostata (8.0 %)
Stomaco (7.5 %)
Fegato (4.6 %)
Vescica (4.6%)
Pancreas (4.5 %)
Leucemie (3.3 %)
Linfoma non Hodgkin (2.8%)
Rene (2.3 %)
Laringe (2.0 %)
Esofago (1.9 %)
Encefalo (1.7 %)
Melanoma (<1. %)
Cavo orale
M. Hodgkin
Testicolo
Mammella (17.6 %)
Intestino (14.7 %)
Polmoni (9.0 %)
Stomaco (7.5 %)
Pancreas (6.2 %)
Ovaio (4.5 %)
Linfoma non Hodgkin (3.7%)
Utero (3.7 %)
Leucemie (3.5 %)
Fegato (3.0 %)
Encefalo (1.9 %)
Rene (1.7 %)
Vescica (1.6 %)
Laringe (2.0 %)
Melanoma (<1. %)
Esofago
Cavo orale
M. Hodgkin
Laringe
Mortalità nel 1999 per tipo di tumore in Italia per sesso, tutte le età(% rispetto ai decessi dovuti a tutti i cancri)
[Fonte ISTAT 2005]
Rispetto alla chemioterapia degli agenti infettivi, la chemioterapia
antitumorale presenta delle difficoltà maggiori
I microrganismi sono numerosi e diversi dalle cellule del corpo ospite
Le cellule tumorali sono poco numerosi e assomigliano alle cellule non-
tumorali di cui derivano.
Possibili interventi terapeutici
Prevenzione (dieta, stile di vita, controlli, diagnosi precoce, ...)
Asportazione chirurgica del tumore
Radioterapia
Chemioterapia
CANCRO
2008© J.F. DESAPHY
GENESI DI UNA CELLULA TUMORALE
Caratteristiche delle cellule tumoraliProliferazione incontrollata (attività mitotica)
Perdita di funzione cellulari (de-differenziazione)
Invasività (capacità di penetrare i tessuti)
Capacità di metastatizzazione (capacità di spostarsi e creare nuovi tumori)
Una cellula diventa tumorale in seguito ad alterazioni del suo DNAMutazioni geniche (alterazione della sequenza nucleotidica del DNA)
Amplificazioni geniche (moltiplicazione delle copie di un gene)
Traslocazioni cromosomiali (scambi tra cromosomi)
Alterazioni epigeniche (modificazione dei meccanismi regolatori del DNA)
Le alterazioni del DNA risultano nellaInattivazione di geni onco-soppressori
Attivazione di proto-oncogeni ad oncogeni
Le alterazioni del DNA possono essere ereditate o acquisitemutazioni nel gene BRCA1 predispongono donne a cancro della mammella e dell’ovaio
Infezioni da virus oncogeni
Esposizioni a sostanze carcinogeni (mutageni e clastogeni)
2008© J.F. DESAPHY
Cellula normaleCellula iniziativa
attivazione proto-oncogeni
inattivazione oncosoppressori
INIZIAZIONE
Lesione preneoplasticaespansione
clonale
selettiva
PROMOZIONE
Tumore clinicamente rilevabilemetastasi
Tumore maligno
PROGRESSIONE
INQUINANTI CHIMICI
AGENTI INFETTIVI
IRRADIAZIONI
MUTAZIONI EREDITATE
ONCOGENESI
2008© J.F. DESAPHY
Tipo di mutazione esempio Tumore
Mutazione genica mutazione G>T nel carcinoma della vescica
(sostituzione di una proto-oncogene c-Ha-ras
base)
Traslocazione tra cromosomi 9 e 22 leucemia mieloide cronica
(scambio di geni tra (cromosoma Filadelfia)
cromosomi)
Amplificazione proto-oncogene c-myc carcinoma polmonare
(moltiplicazione di
copie di geni)
Aneuploidia trisomia 12 leucemia linfocitaria cronica
(numero alterato monosomia 22 meningioma
Di cromosomi)
Delezione onco-soppressore p53 carcinoma del colon
(soppressione di un gene)
ESEMPI DI ALTERAZIONI GENICHE PRO-TUMORALI
2010© J.F. DESAPHY
2008© J.F. DESAPHY
Marx et al. Science 2007
ONCO-SOPPRESSORE p53
Sostituzione codone induttore della tipo di
di basi in p53 mutato mutazione tumore
G>A 175, 248, 273 ignoto colonguanina>adenina
G>T 157, 273, 249 fumo di tabacco polmone
guanina>timina idrocarburi aromatici policiclici polmone
radicali ossidanti diversi
aflatossine (tossine fungine) fegato
TC>TT 196, 248, 278 raggi UV cute
CC>TTC: citosina
ALCUNI MUTAZIONI IN p53
2008© J.F. DESAPHY
La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta
ad alterazioni geniche che riguardano
Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari
che controllano
il ciclo cellulare
l’apoptosi
Espressione della telomerasi
Angiogenesi legata al tumore
MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE
(MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI)
in eccesso in difetto in difetto in eccesso
CANCRO DEGENERAZIONE
TUMORI APLASIA
2008© J.F. DESAPHY
PROLIFERAZIONE CELLULARE
CICLO CELLULARE
Fase quiescente G0
Sintesi del DNA
Mitosi
2008© J.F. DESAPHY
Punto di controllo 3
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001
fase di transizione
attività metabolica intensa.
Sintesi di precursori metabolici, enzimi, e ATP
replicazione del DNA
preparazione alla divisionemitosi
cdK: cicline e chinasi dipendenti da ciclinehttp://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/illpres/
CICLO CELLULARE
Fase quiescente G0
Sintesi del DNA
Mitosi
2008© J.F. DESAPHY
Punto di controllo 3
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001
cdK: cicline e chinasi dipendenti da cicline
2010© J.F. DESAPHY
cdK: cicline e chinasi dipendenti da ciclinehttp://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/illpres/
PUNTO DI CONTROLLO G1
2008© J.F. DESAPHY
FATTORI DI CRECITA
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001 2008© J.F. DESAPHY
La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta
ad alterazioni geniche che riguardano
Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari
che controllano
il ciclo cellulare
l’apoptosi
Espressione della telomerasi
Angiogenesi legata al tumore
MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE
(MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI)
in eccesso in difetto in difetto in eccesso
CANCRO DEGENERAZIONE
TUMORI APLASIA
2008© J.F. DESAPHY
PROLIFERAZIONE CELLULARE
MECCANISMI DI MORTE CELLULARE
NECROSI
-Evento accidentale
-Passivamente subito dalla cellula
-Interessa gruppi di cellule
-Dovuto a trauma, anossia, alterazione delle membrane
-Lisi cellulare causa infiammazione e autoimmunità
APOPTOSI
-Evento programmato
-Attivamente realizzato dalla cellula
-Interessa singola cellula
-Realizzato di norma in condizioni fisiologiche
-Frammentazione e restrizione cellulari favoriscono la fagocitosi
2008© J.F. DESAPHY
Necrosi Apoptosi
fagocito
corpi apoptotici
cellula normale
2008© J.F. DESAPHY
MECCANISMI DI MORTE CELLULARE
2011© J.F. DESAPHYAPOPTOSIMorte cellulare programmata
corretto sviluppo dell’organismo
omeostasi tissutale
risposta cellulare a stress / patogeni
Normale sviluppo embrionale/fetale � Eliminazione della membrana interdigitale
Normale turnover cellulare � Epiteli (intestinali, polmonari, …)
cellule del sangue
Difesa immunitaria � Uccisione di cellule infette
mediata da linfociti T
Condizioni di crescita � Irradiazione
sfavorevoli/patologiche Tossine
Mancanza di fattori di crescita
INDUTTORI DI APOPTOSI
Recettore specifico transmembrana CD95L (Fas), TNFα via TNFR di tipo 1 (p55)
Recettore specifico citosolico glucocorticoidi, estrogeni, retinoidi
vie di trasduzione del segnale inibitori tirosin-chinasi (genisteina)
inibitori fosfatasi (acido okadaico)
attivatori protein-chinasi C (esteri di forbol)
inibitori PKC (staurosporina)
aumento cAMP intracellulare
aumento Ca2+ intracellulare
produzione di ceramidi
agenti danneggianti danno al DNA (alchilanti, analoghi nucleotidi, radiazioni)
danno ossidativo
danno metabolico
danno fisico (stress termico: heat shock, cold shock)
infezioni virali e microbiche HIV, herpes simplex virus tipo 1, cytomegalovirus,
Epstein-Barr virus (mononucleosi infettiva),
mycobacterium tubercolosis
2008© J.F. DESAPHY
APOPTOSI
proteine inibitrici
dell’apoptosi
Fattori di crescita
Fattori trofici
Molecole di adesione
Ecc....
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001
2010© J.F. DESAPHY
La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta
ad alterazioni geniche che riguardano
Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari
che controllano
il ciclo cellulare
l’apoptosi
Espressione della telomerasi
Angiogenesi legata al tumore
MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE
(MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI)
in eccesso in difetto in difetto in eccesso
CANCRO DEGENERAZIONE
TUMORI APLASIA
2008© J.F. DESAPHY
PROLIFERAZIONE CELLULARE
ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI
Enzima che mantiene e stabilizza i telomeri, strutture che terminano i
cromosomi proteggendogli dalla degradazione progressiva che si verifica
dopo ogni divisione cellulare.
2008© J.F. DESAPHY
Dopo vari cicli di divisione, i telomeri di una cellula normale si consumano
fino ad impedire la replicazione del DNA. La cellula diventa senescente.
Nelle cellule germinali, staminali, ed in numerosi cellule maligne, la sovra-
espressione della telomerasi mantiene i telomeri, permettendo la continua
divisione cellulare.
ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI
2010© J.F. DESAPHY
Premio Nobel del 2009
ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI
2010© J.F. DESAPHY
ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI
2010© J.F. DESAPHY
La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta
ad alterazioni geniche che riguardano
Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari
che controllano
il ciclo cellulare
l’apoptosi
Espressione della telomerasi
Angiogenesi legata al tumore
MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE
(MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI)
in eccesso in difetto in difetto in eccesso
CANCRO DEGENERAZIONE
TUMORI APLASIA
2008© J.F. DESAPHY
PROLIFERAZIONE CELLULARE
ANGIOGENESI
formazione dei vasi sanguigni negli organismi
2014© J.F. DESAPHY
Angiogenesi fisiologica
Irrigazione dei nuovi tessuti durante
lo sviluppo embrionale
Cicatrizzazione/riparazione dei tessuti
dopo trauma
Modificazione dell’endometrio durante
il ciclo mestruale
Formazione della placenta
…
Angiogenesi patologica
Infiammazione cronica
artrite reumatoide (articolazioni)
malattia di Crohn (intestino)
psoriasi (cute)
endometriosi (endometrio)
Arteriosclerosi
Malattie oftalmologicheretinopatia diabetica
degenerazione maculare legata all’età
Tumorigenesi / metastasi
Attualità 2014: Ranibizumab (Lucentis, Novartis), indicato nel trattamento della degenerazione maculare senile,
è un frammento Fab dell’anticorpo monoclonale bevacizumab (Avastin, Roche), indicato per il trattamento di
vari tumori (colon-retto, polmone, rene).
Sono entrambi inibitori del VEGF-A, fattore di crescita vaso-endoteliale tipo A.
ANGIOGENESI
La crescita dei tumori solidi dipende dallo sviluppo della propria vascolarizzazione
che permette l’apporto di nutrimenti alle cellule che si trovano al centro del tumore.
2008© J.F. DESAPHY
formazione dei vasi sanguigni negli organismi
Gli stimoli angiogenici sono dovuti all’azione di fattori di crescita (VEGF) e di
citochine la cui produzione viene stimolata da alcune cellule maligne.
Vaso
sanguigno
Tumore
2011© J.F. DESAPHY
TERAPIE ANTITUMORALI
Terapia neoadiuvante: I farmaci citotossici servono a ridurre il volume e la “virulenza” del tumore
prima dell’asportazione chirurgica e della radioterapia
Asportazione chirurgica: In caso di tumore piccolo e localizzato ���� importanza della diagnosi precoce
In alcuni casi, sufficiente per curare
RadioterapiaUtilizzo di radiazioni ionizzanti per uccidere le cellule tumorali eventualmente rimaste
dopo l’intervento chirurgico
Terapia adiuvante / precauzionale:I farmaci citotossici servono a prevenire il ritorno della malattia dopo l’intervento chirurgico
e la radioterapia
Terapia curativa: I farmaci aiutano a prolungare la sopravvivenza o ritardare la progressione della malattia
quando il tumore non può essere eliminato
Terapia palliativa:I farmaci aiutano a ridurre i sintomi della malattia, senza riuscire a aumentare la sopravvivenza
(malattia avanzata, presenza di metastasi)
2008© J.F. DESAPHY
FARMACI ANTITUMORALI
Farmaci citotossici
•Agenti alchilanti: replicazione del DNA difettosa scatenando apoptosi
•Anti-metaboliti: blocco della sintesi del DNA
•Agenti intercalanti: replicazione del DNA difettosa scatenando apoptosi
•Inibitori delle topoisomerasi: clivaggi del DNA che portano all’apoptosi
•Inibitori del fuso mitotico: alcaloidi della vinca, tassani, …
Farmaci ormonali ed antagonisti ormonali
•Glucocorticoidi: inibizione della proliferazione linfocitaria
•Estrogeni o antiandrogeni: blocco dell’effetto degli androgeni sui tumori della prostata
•Progestinici: trattamento delle neoplasie endometriali e carcinomi renali
•Antiestrogeni: carcinoma mammario (tamoxifene)
•Inibitori delle aromatasi: complesso enzimatico coinvolto nella sintesi degli estrogeni
•Analoghi del GnRH: riduzione dei livelli di androgeni ed estrogeni
Farmaci target / specifici
Inibitori delle tirosin-chinasi
Anticorpi monoclonali
Modificatori biologici della rispostaCitochine (Interleuchine, interferoni)
2008© J.F. DESAPHY
CELLULE TUMORALI
2008© J.F. DESAPHY
DNA
Precursori
delle pirimidine
purine pirimidine
BERSAGLI DEI CHEMIOTERAPICI
Inibitori
della sintesi
e
dell’integrità
del DNA
antimetaboliti
metotrexato
inibitori della topisomerasi
Precursori
delle purine
Agenti che inducono
danni al DNA
Agenti alchilanti
Antibiotici antitumorali
Derivati del platino
Inibitori del
fuso mitoticoAlcaloidi della vinca
tassani
FARMACI ANTITUMORALI CITOTOSSICI
DTMP: 2’-deositimidilato
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001 2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DELLE TIROSIN-CHINASI
PDGF
Fattore di Crescita
derivato dalle piatrisne
Leucemia mieloide cronica
EGF
Fattore di Crescita
dell’Epidermide
Carcinoma polmonare
VEGF
Fattore di Crescita
endoteliale vascolare
antiangiogenici
da Farmacologia, Rossi et al., Edizioni Minervina Medica, 2005
2008© J.F. DESAPHY
ANTICORPI MONOCLONALI CITOTOSSICI
Possibili meccanismi d’azione
�Lisi complemento-mediata dopo interazione con antigene (immunizzazione passiva)
�Citotossicità anticorpo-mediata con linfociti, leucociti o monociti (i.p.)
�Induzione di anticorpi anti-idiotipo ed anti-anti-idiotipo che scatenano una reazione
anticorpo-mediata (immunizzazione attiva)
�Blocco di recettori per i fattori di crescita, ormoni, o citochine
�Induzione dell’apoptosi
Trastuzumab (herceptin®) ���� HER-2 ���� cancro del seno
Rituximab ���� CD20 ���� linfoma cellule B
Cetuximab ���� EGFR ���� cancro del colon, retto, testa, collo
Bevacizumab (Avastin®) ���� VEGF ���� cancro del colon-retto,
polmoni, rene
2008© J.F. DESAPHY
FINE
2008© J.F. DESAPHY
