Desaphy chemioterapia 3 - cancerogenesi · Elminti Cellule cancerosi ectoparassiti. 2008©J.F....

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA

CANCEROGENESICANCEROGENESI

JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY Farmacologia & Tossicologia, 2015Farmacologia & Tossicologia, 2015Farmacologia & Tossicologia, 2015Farmacologia & Tossicologia, 2015

Laurea in FarmaciaLaurea in FarmaciaLaurea in FarmaciaLaurea in Farmacia

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA

2008© J.F. DESAPHY

Procarioti

Virus

Parassiti eucariotici

protozoifunghi

Elminti

Cellule cancerosi

ectoparassiti

2008© J.F. DESAPHY

Cancerogenesi

Classificazione dei farmaci:

farmaci citotossici

inibitori tirosin-chinasi

anticorpi monoclonali

Terapia ormonale

Immunoterapia

Adiuvanti

CELLULE TUMORALICELLULE TUMORALICELLULE TUMORALICELLULE TUMORALI

CANCROAnnuario Statistico Italiano, ISTAT, 2005

Malattie infettive e parassitarie

Tumori

Disturbi psichici e malattie del

sistema nervoso e organi dei sensi

Malattie cardiovascolari

Malattie apparato respiratorio

Malattie apparato digerente

Altre malattie

Sintomi mal definiti

Traumatismi e avvelenamenti

2008© J.F. DESAPHY

CANCROISTAT, 2005

2011© J.F. DESAPHY

CANCROISTAT, 2005

2011© J.F. DESAPHY

CANCROISTAT, 2005

2011© J.F. DESAPHY

Riduzione dell’incidenza

Miglioramento della terapia

Aumento dell’incidenza

CANCROLa stima negli Stati Uniti prevedeva 1,368,030 nuovi casi di cancro e 563,700 morti nel 2004

Jemal, A. et al.

CA Cancer J Clin 2004;54:8-29.

2008© J.F. DESAPHY

CANCRO

2011© J.F. DESAPHY

Polmoni (29.4 %)

Intestino (11.5 %)

Prostata (8.0 %)

Stomaco (7.5 %)

Fegato (4.6 %)

Vescica (4.6%)

Pancreas (4.5 %)

Leucemie (3.3 %)

Linfoma non Hodgkin (2.8%)

Rene (2.3 %)

Laringe (2.0 %)

Esofago (1.9 %)

Encefalo (1.7 %)

Melanoma (<1. %)

Cavo orale

M. Hodgkin

Testicolo

Mammella (17.6 %)

Intestino (14.7 %)

Polmoni (9.0 %)

Stomaco (7.5 %)

Pancreas (6.2 %)

Ovaio (4.5 %)

Linfoma non Hodgkin (3.7%)

Utero (3.7 %)

Leucemie (3.5 %)

Fegato (3.0 %)

Encefalo (1.9 %)

Rene (1.7 %)

Vescica (1.6 %)

Laringe (2.0 %)

Melanoma (<1. %)

Esofago

Cavo orale

M. Hodgkin

Laringe

Mortalità nel 1999 per tipo di tumore in Italia per sesso, tutte le età(% rispetto ai decessi dovuti a tutti i cancri)

[Fonte ISTAT 2005]

Rispetto alla chemioterapia degli agenti infettivi, la chemioterapia

antitumorale presenta delle difficoltà maggiori

I microrganismi sono numerosi e diversi dalle cellule del corpo ospite

Le cellule tumorali sono poco numerosi e assomigliano alle cellule non-

tumorali di cui derivano.

Possibili interventi terapeutici

Prevenzione (dieta, stile di vita, controlli, diagnosi precoce, ...)

Asportazione chirurgica del tumore

Radioterapia

Chemioterapia

CANCRO

2008© J.F. DESAPHY

GENESI DI UNA CELLULA TUMORALE

Caratteristiche delle cellule tumoraliProliferazione incontrollata (attività mitotica)

Perdita di funzione cellulari (de-differenziazione)

Invasività (capacità di penetrare i tessuti)

Capacità di metastatizzazione (capacità di spostarsi e creare nuovi tumori)

Una cellula diventa tumorale in seguito ad alterazioni del suo DNAMutazioni geniche (alterazione della sequenza nucleotidica del DNA)

Amplificazioni geniche (moltiplicazione delle copie di un gene)

Traslocazioni cromosomiali (scambi tra cromosomi)

Alterazioni epigeniche (modificazione dei meccanismi regolatori del DNA)

Le alterazioni del DNA risultano nellaInattivazione di geni onco-soppressori

Attivazione di proto-oncogeni ad oncogeni

Le alterazioni del DNA possono essere ereditate o acquisitemutazioni nel gene BRCA1 predispongono donne a cancro della mammella e dell’ovaio

Infezioni da virus oncogeni

Esposizioni a sostanze carcinogeni (mutageni e clastogeni)

2008© J.F. DESAPHY

Cellula normaleCellula iniziativa

attivazione proto-oncogeni

inattivazione oncosoppressori

INIZIAZIONE

Lesione preneoplasticaespansione

clonale

selettiva

PROMOZIONE

Tumore clinicamente rilevabilemetastasi

Tumore maligno

PROGRESSIONE

INQUINANTI CHIMICI

AGENTI INFETTIVI

IRRADIAZIONI

MUTAZIONI EREDITATE

ONCOGENESI

2008© J.F. DESAPHY

Tipo di mutazione esempio Tumore

Mutazione genica mutazione G>T nel carcinoma della vescica

(sostituzione di una proto-oncogene c-Ha-ras

base)

Traslocazione tra cromosomi 9 e 22 leucemia mieloide cronica

(scambio di geni tra (cromosoma Filadelfia)

cromosomi)

Amplificazione proto-oncogene c-myc carcinoma polmonare

(moltiplicazione di

copie di geni)

Aneuploidia trisomia 12 leucemia linfocitaria cronica

(numero alterato monosomia 22 meningioma

Di cromosomi)

Delezione onco-soppressore p53 carcinoma del colon

(soppressione di un gene)

ESEMPI DI ALTERAZIONI GENICHE PRO-TUMORALI

2010© J.F. DESAPHY

2008© J.F. DESAPHY

Marx et al. Science 2007

ONCO-SOPPRESSORE p53

Sostituzione codone induttore della tipo di

di basi in p53 mutato mutazione tumore

G>A 175, 248, 273 ignoto colonguanina>adenina

G>T 157, 273, 249 fumo di tabacco polmone

guanina>timina idrocarburi aromatici policiclici polmone

radicali ossidanti diversi

aflatossine (tossine fungine) fegato

TC>TT 196, 248, 278 raggi UV cute

CC>TTC: citosina

ALCUNI MUTAZIONI IN p53

2008© J.F. DESAPHY

La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta

ad alterazioni geniche che riguardano

Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari

che controllano

il ciclo cellulare

l’apoptosi

Espressione della telomerasi

Angiogenesi legata al tumore

MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE

(MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI)

in eccesso in difetto in difetto in eccesso

CANCRO DEGENERAZIONE

TUMORI APLASIA

2008© J.F. DESAPHY

PROLIFERAZIONE CELLULARE

CICLO CELLULARE

Fase quiescente G0

Sintesi del DNA

Mitosi

2008© J.F. DESAPHY

Punto di controllo 3

da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001

fase di transizione

attività metabolica intensa.

Sintesi di precursori metabolici, enzimi, e ATP

replicazione del DNA

preparazione alla divisionemitosi

cdK: cicline e chinasi dipendenti da ciclinehttp://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/illpres/

CICLO CELLULARE

Fase quiescente G0

Sintesi del DNA

Mitosi

2008© J.F. DESAPHY

Punto di controllo 3

da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001

cdK: cicline e chinasi dipendenti da cicline

2010© J.F. DESAPHY

cdK: cicline e chinasi dipendenti da ciclinehttp://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/illpres/

PUNTO DI CONTROLLO G1

2008© J.F. DESAPHY

FATTORI DI CRECITA

da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001 2008© J.F. DESAPHY

La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta

ad alterazioni geniche che riguardano

Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari

che controllano

il ciclo cellulare

l’apoptosi

Espressione della telomerasi

Angiogenesi legata al tumore

MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE

(MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI)

in eccesso in difetto in difetto in eccesso

CANCRO DEGENERAZIONE

TUMORI APLASIA

2008© J.F. DESAPHY

PROLIFERAZIONE CELLULARE

MECCANISMI DI MORTE CELLULARE

NECROSI

-Evento accidentale

-Passivamente subito dalla cellula

-Interessa gruppi di cellule

-Dovuto a trauma, anossia, alterazione delle membrane

-Lisi cellulare causa infiammazione e autoimmunità

APOPTOSI

-Evento programmato

-Attivamente realizzato dalla cellula

-Interessa singola cellula

-Realizzato di norma in condizioni fisiologiche

-Frammentazione e restrizione cellulari favoriscono la fagocitosi

2008© J.F. DESAPHY

Necrosi Apoptosi

fagocito

corpi apoptotici

cellula normale

2008© J.F. DESAPHY

MECCANISMI DI MORTE CELLULARE

2011© J.F. DESAPHYAPOPTOSIMorte cellulare programmata

corretto sviluppo dell’organismo

omeostasi tissutale

risposta cellulare a stress / patogeni

Normale sviluppo embrionale/fetale � Eliminazione della membrana interdigitale

Normale turnover cellulare � Epiteli (intestinali, polmonari, …)

cellule del sangue

Difesa immunitaria � Uccisione di cellule infette

mediata da linfociti T

Condizioni di crescita � Irradiazione

sfavorevoli/patologiche Tossine

Mancanza di fattori di crescita

INDUTTORI DI APOPTOSI

Recettore specifico transmembrana CD95L (Fas), TNFα via TNFR di tipo 1 (p55)

Recettore specifico citosolico glucocorticoidi, estrogeni, retinoidi

vie di trasduzione del segnale inibitori tirosin-chinasi (genisteina)

inibitori fosfatasi (acido okadaico)

attivatori protein-chinasi C (esteri di forbol)

inibitori PKC (staurosporina)

aumento cAMP intracellulare

aumento Ca2+ intracellulare

produzione di ceramidi

agenti danneggianti danno al DNA (alchilanti, analoghi nucleotidi, radiazioni)

danno ossidativo

danno metabolico

danno fisico (stress termico: heat shock, cold shock)

infezioni virali e microbiche HIV, herpes simplex virus tipo 1, cytomegalovirus,

Epstein-Barr virus (mononucleosi infettiva),

mycobacterium tubercolosis

2008© J.F. DESAPHY

APOPTOSI

proteine inibitrici

dell’apoptosi

Fattori di crescita

Fattori trofici

Molecole di adesione

Ecc....

da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001

2010© J.F. DESAPHY

La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta

ad alterazioni geniche che riguardano

Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari

che controllano

il ciclo cellulare

l’apoptosi

Espressione della telomerasi

Angiogenesi legata al tumore

MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE

(MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI)

in eccesso in difetto in difetto in eccesso

CANCRO DEGENERAZIONE

TUMORI APLASIA

2008© J.F. DESAPHY

PROLIFERAZIONE CELLULARE

ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI

Enzima che mantiene e stabilizza i telomeri, strutture che terminano i

cromosomi proteggendogli dalla degradazione progressiva che si verifica

dopo ogni divisione cellulare.

2008© J.F. DESAPHY

Dopo vari cicli di divisione, i telomeri di una cellula normale si consumano

fino ad impedire la replicazione del DNA. La cellula diventa senescente.

Nelle cellule germinali, staminali, ed in numerosi cellule maligne, la sovra-

espressione della telomerasi mantiene i telomeri, permettendo la continua

divisione cellulare.

ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI

2010© J.F. DESAPHY

Premio Nobel del 2009

ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI

2010© J.F. DESAPHY

ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI

2010© J.F. DESAPHY

La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta

ad alterazioni geniche che riguardano

Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari

che controllano

il ciclo cellulare

l’apoptosi

Espressione della telomerasi

Angiogenesi legata al tumore

MOLTIPLICAZIONE MASSA MORTE

(MITOSI) CELLULARE (APOPTOSI)

in eccesso in difetto in difetto in eccesso

CANCRO DEGENERAZIONE

TUMORI APLASIA

2008© J.F. DESAPHY

PROLIFERAZIONE CELLULARE

ANGIOGENESI

formazione dei vasi sanguigni negli organismi

2014© J.F. DESAPHY

Angiogenesi fisiologica

Irrigazione dei nuovi tessuti durante

lo sviluppo embrionale

Cicatrizzazione/riparazione dei tessuti

dopo trauma

Modificazione dell’endometrio durante

il ciclo mestruale

Formazione della placenta

…

Angiogenesi patologica

Infiammazione cronica

artrite reumatoide (articolazioni)

malattia di Crohn (intestino)

psoriasi (cute)

endometriosi (endometrio)

Arteriosclerosi

Malattie oftalmologicheretinopatia diabetica

degenerazione maculare legata all’età

Tumorigenesi / metastasi

Attualità 2014: Ranibizumab (Lucentis, Novartis), indicato nel trattamento della degenerazione maculare senile,

è un frammento Fab dell’anticorpo monoclonale bevacizumab (Avastin, Roche), indicato per il trattamento di

vari tumori (colon-retto, polmone, rene).

Sono entrambi inibitori del VEGF-A, fattore di crescita vaso-endoteliale tipo A.

ANGIOGENESI

La crescita dei tumori solidi dipende dallo sviluppo della propria vascolarizzazione

che permette l’apporto di nutrimenti alle cellule che si trovano al centro del tumore.

2008© J.F. DESAPHY

formazione dei vasi sanguigni negli organismi

Gli stimoli angiogenici sono dovuti all’azione di fattori di crescita (VEGF) e di

citochine la cui produzione viene stimolata da alcune cellule maligne.

Vaso

sanguigno

Tumore

2011© J.F. DESAPHY

TERAPIE ANTITUMORALI

Terapia neoadiuvante: I farmaci citotossici servono a ridurre il volume e la “virulenza” del tumore

prima dell’asportazione chirurgica e della radioterapia

Asportazione chirurgica: In caso di tumore piccolo e localizzato ���� importanza della diagnosi precoce

In alcuni casi, sufficiente per curare

RadioterapiaUtilizzo di radiazioni ionizzanti per uccidere le cellule tumorali eventualmente rimaste

dopo l’intervento chirurgico

Terapia adiuvante / precauzionale:I farmaci citotossici servono a prevenire il ritorno della malattia dopo l’intervento chirurgico

e la radioterapia

Terapia curativa: I farmaci aiutano a prolungare la sopravvivenza o ritardare la progressione della malattia

quando il tumore non può essere eliminato

Terapia palliativa:I farmaci aiutano a ridurre i sintomi della malattia, senza riuscire a aumentare la sopravvivenza

(malattia avanzata, presenza di metastasi)

2008© J.F. DESAPHY

FARMACI ANTITUMORALI

Farmaci citotossici

•Agenti alchilanti: replicazione del DNA difettosa scatenando apoptosi

•Anti-metaboliti: blocco della sintesi del DNA

•Agenti intercalanti: replicazione del DNA difettosa scatenando apoptosi

•Inibitori delle topoisomerasi: clivaggi del DNA che portano all’apoptosi

•Inibitori del fuso mitotico: alcaloidi della vinca, tassani, …

Farmaci ormonali ed antagonisti ormonali

•Glucocorticoidi: inibizione della proliferazione linfocitaria

•Estrogeni o antiandrogeni: blocco dell’effetto degli androgeni sui tumori della prostata

•Progestinici: trattamento delle neoplasie endometriali e carcinomi renali

•Antiestrogeni: carcinoma mammario (tamoxifene)

•Inibitori delle aromatasi: complesso enzimatico coinvolto nella sintesi degli estrogeni

•Analoghi del GnRH: riduzione dei livelli di androgeni ed estrogeni

Farmaci target / specifici

Inibitori delle tirosin-chinasi

Anticorpi monoclonali

Modificatori biologici della rispostaCitochine (Interleuchine, interferoni)

2008© J.F. DESAPHY

CELLULE TUMORALI

2008© J.F. DESAPHY

DNA

Precursori

delle pirimidine

purine pirimidine

BERSAGLI DEI CHEMIOTERAPICI

Inibitori

della sintesi

e

dell’integrità

del DNA

antimetaboliti

metotrexato

inibitori della topisomerasi

Precursori

delle purine

Agenti che inducono

danni al DNA

Agenti alchilanti

Antibiotici antitumorali

Derivati del platino

Inibitori del

fuso mitoticoAlcaloidi della vinca

tassani

FARMACI ANTITUMORALI CITOTOSSICI

DTMP: 2’-deositimidilato

da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001 2008© J.F. DESAPHY

INIBITORI DELLE TIROSIN-CHINASI

PDGF

Fattore di Crescita

derivato dalle piatrisne

Leucemia mieloide cronica

EGF

Fattore di Crescita

dell’Epidermide

Carcinoma polmonare

VEGF

Fattore di Crescita

endoteliale vascolare

antiangiogenici

da Farmacologia, Rossi et al., Edizioni Minervina Medica, 2005

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ANTICORPI MONOCLONALI CITOTOSSICI

Possibili meccanismi d’azione

�Lisi complemento-mediata dopo interazione con antigene (immunizzazione passiva)

�Citotossicità anticorpo-mediata con linfociti, leucociti o monociti (i.p.)

�Induzione di anticorpi anti-idiotipo ed anti-anti-idiotipo che scatenano una reazione

anticorpo-mediata (immunizzazione attiva)

�Blocco di recettori per i fattori di crescita, ormoni, o citochine

�Induzione dell’apoptosi

Trastuzumab (herceptin®) ���� HER-2 ���� cancro del seno

Rituximab ���� CD20 ���� linfoma cellule B

Cetuximab ���� EGFR ���� cancro del colon, retto, testa, collo

Bevacizumab (Avastin®) ���� VEGF ���� cancro del colon-retto,

polmoni, rene

2008© J.F. DESAPHY

FINE

2008© J.F. DESAPHY