D O T T . G I U S E P P E L A P A D U L A C L I N I C A D I M A L A T T I E I N F E T T I V E

O S P E D A L E “ S A N G E R A R D O D E ’ T I N T O R I ” M O N Z A

Tubercolosi e AIDS: due storie parallele

Clinica e terapia in TB/HIV

TB/HIV: i problemi principali

�  Presentazioni atipiche �  IRIS: mito o realtà? �  Terapia antiretrovirale: quando iniziare �  Terapia antiretrovirale: come iniziare �  Interazioni farmacologiche

TB/HIV: un caso tipico?

�  Ms. O.J. �  Donna, 26 anni, nata in Nigeria �  Diagnosi di infezione da HIV nel 2010 a seguito di

ricovero per ictus ischemico fronto-temporale destro. Conseguente emisindrome brachio-crurale sinistra e deficit cognitivo

�  CD4 137/mm3 (15,2%)

�  HIV-RNA 169991 copie/ml �  HCVAb neg, HBsAg neg, Toxo IgG pos, Quantiferon

pos

Test di resistenza

Il dottore consiglia…

Profilassi con cotrimossazolo (1 cpr/dì)

Avvio HAART con TDF/FTC + DRV/r

Controllo esami a 4 settimane

Risposta al trattamento antiretrovirale

1

10

100

1000

10000

100000

1000000

0

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200

250

ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11

HIV

-RN

A (cop

ie/ml) C

D4

+ (

cell

ule

/mm

3)

CD4 HIV-RNA

<20 cp/ml

Risposta al trattamento antiretrovirale

1

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10000

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ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11

HIV

-RN

A (cop

ie/ml) C

D4

+ (

cell

ule

/mm

3)

CD4 HIV-RNA

<20 cp/ml

Quando tutto sembra andare bene…

�  Nov 2010: dolore all’emitorace e alla spalla destra da circa 1 settimana

�  Non sintomi respiratori �  Obiettività nei limiti �  Non alterazione degli

indici di flogosi �  Rx torace: rinforzo della

trama interstiziale in assenza di addensamenti parenchimali

Dopo circa 4 settimane

" Intensa toracoalgia destra

" Iperpiressia (max 38°C) da circa 48 h

" GB 5800 (75% N)

" PCR 21.2

" Rx torace: versamento pleurico destro

Ricovero ospedaliero

�  Emocolture e ag urinario pneumococcico negativo �  Liquido pleurico (essudato) ed espettorato (x 3)

¡  Esame diretto negativo per BAAR ¡  Ricerca MTB-DNA PCR negativo ¡  Esame colturale per germi comuni nella norma

�  Trattamento antibiotico con ampicillina/sulbactam ¡  Miglioramento della curva termica in IV giornata di terapia

antibiotica ¡  Normalizzazione della PCR (alla dimissione 2.2 mg/dl)

Alla dimissione Persiste versamento pleurico basale dx di discreta entita'.

Non consolidamenti polmonare.

Mediastino nella norma.

Dopo 2 settimane Permane obliterazione dello sfondato costofrenico laterale e posteriore dx destro

Non apprezzabili consolidamenti polmonari bilateralmente ne' segni di versamento pleurico a sinistra.

Dopo 2 settimane Esito pleuritico del seno costofrenico laterale dx.

Nei restanti ambiti non si documentano alterazioni pleuro-polmonari con caratteri di attualita'.

Mediastino nella norma.

Persiste versamento pleurico basale dx di discreta entità.

Esito pleuritico del seno costofrenico laterale dx.

Evoluzione radiologica (alla dimissione e dopo 2 settimane)

Risposta al trattamento antiretrovirale

1

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ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11

HIV

-RN

A (cop

ie/ml) C

D4

+ (

cell

ule

/mm

3)

CD4 HIV-RNA

<20 cp/ml

Risposta al trattamento antiretrovirale

1

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ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11

HIV

-RN

A (cop

ie/ml) C

D4

+ (

cell

ule

/mm

3)

CD4 HIV-RNA

<20 cp/ml

Ulteriori accertamenti

�  TAC torace: Piccola area di consolidamento parenchimale in sede anteriore lobare inferiore a sinistra, provvista di broncogramma aereo. Non ulteriori lesioni addensative parenchimali polmonari bilateralmente. Non versamento pleurico.

�  Broncoscopia: esame diretto, PCR e colturale negativi per M. tuberculosis

Il dottore consiglia…

Profilassi con isoniazide 300 mg/

die

Prosegue il trattamento

antiretrovirale

Ma… i dolori persistono TAC torace:

Piccola area di consolidamento parenchimale in sede anteriore lobare inferiore a sinistra, provvista di broncogramma aereo.

Ma… i dolori persistono TAC torace:

Piccola area di consolidamento parenchimale in sede anteriore lobare inferiore a sinistra, provvista di broncogramma aereo.

Tumefazione del muscolo pettorale destro con estensione intercostale e coinvolgimento dello spazio epipleurico

Finalmente la diagnosi

�  Broncoscopia: esame microscopico diretto e ricerca MTB-DNA negativi

�  Agobiopsia della muscolo pettorale: esame diretto positivo per BAAR, positiva l’ibridazione in situ per DNA di M. tuberculosis

… entrambi gli esami colturali risulteranno negativi

PECULIARITA’ DELLA TB/HIV

�  Presentazione clinica atipica ¡  Presentazione subacuta ¡  Presentazione iperacuta (ruolo dei CD4) ¡  Quadri radiologici variabili

�  Ruolo di elicitazione della terapia antiretrovirale �  Esame microscopico e colturale dell’espettorato

negativo �  Localizzazione extrapolmonare

Presentazione clinica (HIV+ vs. HIV-)

Segni/sintomi HIV+ (n=42) HIV- (n=101) P

No tosse 45% 36% ns

No febbre 17% 46% 0,008

No sudorazioni 19% 48% 0,001

No calo ponderale 21% 45% 0,02

No febbre, sudorazioni & calo 7% 33% 0,003

PCR normale 7% 18% nd

No febbre, sudorazioni & calo + PCR normale

2% 13% nd

Breen et al. IJTLD 2008

Presentazione clinica e conta CD4

Sintomatologia CD4 <200 CD4>200 P

Febbre 96% 62% 0,002

Tosse 53% 43% ns

Calo ponderale 40% 24% ns

Anorressia 22% 10% ns

Sudorazioni notturne 11% 5% ns

Emoftoe 7% 14% ns

Adattato da Franzetti 2013

Presentazione clinica TB/HIV – Casistica dell’ospedale Sacco di Milano 66 casi diagnosticati tra il 2000 e il 2011 (33% in HAART alla diagnosi)

Quadro radiologico

�  Escavazioni rare per CD4 <200 e/o in assenza di terapia HAART stabile

Presentazione radiologica

Quadro radiologico

Rx torace negativo 20%

Infiltrato parenchimale singolo multipli

58% 58% 42%

Versamento pleurico 24%

Interstiziopatia 14%

Adenopatia ilare 6%

Cavitazioni polmonari 9%

Localizzazione Lobi superiori Lobo medio/lobi inferiori

36% 64%

Adattato da Franzetti 2013

Presentazione radiologica TB/HIV – Casistica dell’ospedale Sacco di Milano 66 casi diagnosticati tra il 2000 e il 2011 (33% in HAART alla diagnosi)

UNMASKED TB e TB-IRIS

�  TB latente o subclinica, la cui manifestazione clinica è innescata dalla immunoricostituzione indotta dalla HAART

(Manabe et al. J Infect Dis 2009) �  In presenza di una manifestazioni cliniche caratterizzate da

marcata reazione infiammatoria o di un decorso “paradosso”, si parla di “unmasking TB-associated IRIS”

(Meintjes et al. Lancet Infect Dis 2008)

�  30-80% delle TB/HIV in corso di HAART insorgono nei primi 3 mesi di terapia

�  Fattori di rischio: provenienza da area ad alta prevalenza, bassi CD4+, riduzione HIVRNA, basso BMI

�  Può essere fatale (mortalità fino al 25% in alcune casistiche)

Rischio di Unmasked TB e conta CD4+

Lawn et al. AIDS 2009

Frequenza di IRIS in pazienti con TB che iniziano la HAART

Lawn et al. AIDS 2007;21:335

Trattamento integrato vs. sequenziale (SAPIT)

Abdool Karim et al NEJM 2010

Early vs. late (SAPIT)

�  Nessuna differenza in termini di AIDS/morte nei gruppi early vs late (6.9 vs 7.8 per 100 anni persona)

�  Tuttavia nei pazienti con <50 CD4+/mm3, rischio di AIDS/morte era 3 volte superiore nel braccio “late” (8.5 vs. 26.3 casi per 100 anni persona, P=0.06).

�  Incidenza di IRIS 2.6 volte superiore nel braccio early (20.1 vs. 7.7 casi/100 anni persona).

Abdool Karim et al NEJM 2011

Introduzione precoce (2 settimane) o tardiva (8 settimane) della HAART in pazienti TB/HIV (CAMELIA)

Blanc F et al NEJM 2011

HR 0.62 (95%CI 044-0.86)

Rischio di TB-IRIS 2.5 volte più alto nel braccio early (nessun decesso ad IRIS)

Tutti i pazienti <200 CD4+

Mediana 25 cell/mm3

Havlir D et al NEJM 2011

Introduzione precoce (2 settimane) o tardiva (8 settimane) della HAART in pazienti TB/HIV (STRIDE)

Quando iniziare la HAART

�  Appena possibile entro 2 settimane se CD4 <50/mm3

�  Attendere qualche settimana per evitare IRIS se CD4 51-200/mm3 (generalmente avvio dopo 4-8 settimane)

�  Attendere la fine della fase di induzione per CD4+ >200/mm3

Tornando a Ms O.J.

�  Quale trattamento antitubercolare?

�  Per quanto tempo?

�  Cosa fare con la terapia antiretrovirale?

Tornando a Ms O.J.

�  Quale trattamento antitubercolare?

�  Per quanto tempo?

�  Cosa fare con la terapia antiretrovirale?

Il trattamento della TB [in HIV]

Isoniazide"

Etambutolo"

0 1 " 2* " 3 "4 5 6 7 8 9"mesi"

Fase iniziale " "Fase di mantenimento*"

*Se colture positive a 2 mesi ed escavazioni, prolungare la terapia a 9 mesi"**Sostituire con rifabutina in caso di interazioni con la HAART"

Rifampicina**"

Pirazinamide"

Efficacia della terapia standard short course

�  423 casi di TB 1993-1996 (USA) �  Mortalità in trattamento 27% (HIV+) vs. 16% (altri) �  280 pazienti (66%) hanno completato 6 mesi di

trattamento (17% HIV+, 45% HIV-, 38% HIV n.d.)

Sterling et al. AIDS 1999

Efficacia della terapia standard short course

�  375 casi di TB (Sud Africa)

Sterling et al. AIDS 1999

Efficacia della terapia standard short course

�  423 casi di TB 1993-1996 (USA) �  Mortalità in trattamento 27% (HIV+)

vs. 16% (HIV-/non noto) �  280 pazienti (17% HIV+) hanno

completato 6 mesi di trattamento Risultati: -  Tempo alla conversione del colturale

77 vs. 72 gg. (P=0.43) -  Simile rischio di relapse (P=0.38)

-  Tempo al relapse 125 vs. 240 gg (P=0.05)

�  375 casi di TB (Sud Africa) �  50.7% HIV+ �  Mortalità in trattamento

13,7% (HIV+) vs. 0,5% (HIV-)

6,4% 3,0%

HIV+ HIV-/unk

Sterling et al. AIDS 1999 Murray et al. AJRCCM 1999

Nessun vantaggio 5 vs. 4 farmaci in fase intensiva %

con

vers

ione

col

tura

le

HREZ

HREZ + Levo

El Sadr et al. Clin Infect Dis 1998

Tornando a Ms O.J.

�  Quale trattamento antitubercolare?

�  Per quanto tempo?

�  Cosa fare con la terapia antiretrovirale?

Efficacia della terapia standard short course

�  423 casi di TB 1993-1996 (USA) �  Mortalità in trattamento 27% (HIV+)

vs. 16% (HIV-/non noto) �  280 pazienti (17% HIV+) hanno

completato 6 mesi di trattamento Risultati: -  Tempo alla conversione del colturale

77 vs. 72 gg. (P=0.43) -  Simile rischio di relapse (P=0.38)

-  Tempo al relapse 125 vs. 240 gg (P=0.05)

�  375 casi di TB (Sud Africa) �  50.7% HIV+ �  Mortalità in trattamento

13,7% (HIV+) vs. 0,5% (HIV-)

6,4% 3,0%

HIV+ HIV-/unk

Sterling et al. AIDS 1999 Murray et al. AJRCCM 1999

Durata della terapia di mantenimento

El Sadr et al. Clin Infect Dis 1998

6 mesi

9 mesi

P=0.38

Utilità di prolungare la fase di mantenimento resta dibattuta

Khan et al. Clin Infect Dis 2010

Tornando a Ms O.J.

�  Quale trattamento antitubercolare?

�  Per quanto tempo?

�  Cosa fare con la terapia antiretrovirale?

Rifampicina e induzione enzimatica

Wilson et al. Nat Rev Drug Disc 2002

PXR, pregnane X receptor; RXR, retinoid X receptor; CYP, cytochrome P450

Effetto “multienzimatico” di rifampicina

�  Induzione di: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1, CYP2C19, CYP3A4

�  Induzione di P-gp �  Induzione del metabolismo di fase II

Rifampicina, più che causare l’aumento dell’espressione di un ridotto numero di enzimi, induce una ampia gamma di modificazione del

pattern di espressione genica

Effetto di rifamicina sugli antiretrovirali

Farmaco + Rifampicina + Rifabutina

NRTI No interazioni significative No interazioni significative

Nevirapina â NVP 37%. Usare alternative. No interazioni significative

Efavirenz â EFV 26%. Dose? â RBT 38%. Aumentare dose RBT

Etravirina No dati. â attesa. -

Rilpivirina â Cmin 89% â Cmin 49%

Boosted PI LPV/r DRV/r ATV/r SQV/r

â LPV AUC 75%. ádose átox

No dati. â attesa. â ATV Cmin 93%.

â SQVAUC 84%. áRTV átox

á RBT AUC 303%

á RBT 150% á RBT AUC 205%

Enfuvirtide No interazioni significative No interazioni significative

Raltegravir â RAL Cmin 60%. Doppia dose? RAL800 áAUC 27% âCmin 53%

No interazioni significative

Elvitegravir/cobicistat â EVG e COB attesa â EVG 67% áRBT-OH 625%

Dolutegravir â DTG. Doppia dose (x 2/die)? No interazioni significative

Maraviroc â MVC AUC 64%. Doppia dose? No interazioni significative

NVP vs. EFV assieme a rifampicina

�  1283 pazienti trattati con TARV + rifampicina

�  209 con nevirapina, 1074 con efavirenz

�  Trattamento con NVP assoiciato ad aumento di 2.9 (95%CI 1.8-4.7) volte del rischio di fallimento virologico

Incremento di dosaggio di NVP a 600 mg associato ad á tossicità

Sterling et al. AIDS 1999 Boulle et al. JAMA 2008

Raltegravir + rifampicina

�  ART naive con TB. Trattamento HREZ(2)HR(4) �  EFV 600 mg vs RAL 400 vs RAL 800

�  Cured/Completed = 88% vs 90% vs 88%

Grinsztein et al. IAC 2012

Rifampicina vs. Rifabutina

RHZE+TDF/FTC+EFV v. RbHZE + TDF/FTC+LPV/r �  Nessuna differenza in termini di incremento dei CD4

(123 vs. 120 cell/mm3) �  Nessuna differenza in termini di decremento di HIV-

RNA (1.9 vs 2.1 log)

Matteelli et al. CROI 2013

EFV (49 pz) RBT (47 pz) p Successo terapeutico TB 31 (63%) 26 (55%) 0.41

Effetti collaterali gravi 5 (10%) 8 (17%) 0.38 Persi al follow-up 9 (18%) 12 (25%) 0.55 Decessi 2 (4%) 2 (4%) 1.0

Opzioni terapeutiche

�  Con rifampicina ¡  EFV 600/800 mg ¡  4 NRTI ¡  RAL 800 mg? ¡  DTG 50 mg x 2?

�  Con rifabutina ¡  EFV (aumentare dose di rifabutina a 450-600 mg) ¡  PI/r (ridurre dose di rifabutina 3/settimana) ¡  RAL o DTG ¡  MVC

Trattamento di TB/HIV: messaggi chiave

�  Timing della terapia antiretrovirale �  Trattamento standard

2HRZ(E) + 4HR �  Prolungare la fase di mantenimento non migliora la

sopravvivenza (ma mancano studi in era HAART) �  L’aggiunta di un 5° farmaco non accelera la

negativizzazione �  Possibili reazioni paradosse �  Attenzione alle interazioni

Com’è andata a finire

�  Trattata per 6 mesi con RbtHZE(2)+RbH(4) Controllo TAC dopo 6 mesi di trattamento �  Regredita la tumefazione del muscolo pettorale

destro con estensione intercostale e coinvolgimento dello spazio epipleurico.

Risposta al trattamento antiretrovirale

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100 150 200 250 300 350 400 450

HIV

-RN

A (cop

ie/ml) C

D4

+ (

cell

ule

/mm

3)

CD4 HIV-RNA

<20 cp/ml

Management della IRIS

�  Accertarsi che sia effettivamente una IRIS (MDR? Aderenza? Altre infezioni opportunisitche?)

�  Drenaggio chirurgico �  FANS �  Terapia steroidea con riduzione progressiva in 4-6

settimane