D O T T . G I U S E P P E L A P A D U L A C L I N I C A D I M A L A T T I E I N F E T T I V E
O S P E D A L E “ S A N G E R A R D O D E ’ T I N T O R I ” M O N Z A
Tubercolosi e AIDS: due storie parallele
Clinica e terapia in TB/HIV
TB/HIV: i problemi principali
� Presentazioni atipiche � IRIS: mito o realtà? � Terapia antiretrovirale: quando iniziare � Terapia antiretrovirale: come iniziare � Interazioni farmacologiche
TB/HIV: un caso tipico?
� Ms. O.J. � Donna, 26 anni, nata in Nigeria � Diagnosi di infezione da HIV nel 2010 a seguito di
ricovero per ictus ischemico fronto-temporale destro. Conseguente emisindrome brachio-crurale sinistra e deficit cognitivo
� CD4 137/mm3 (15,2%)
� HIV-RNA 169991 copie/ml � HCVAb neg, HBsAg neg, Toxo IgG pos, Quantiferon
pos
Test di resistenza
Il dottore consiglia…
Profilassi con cotrimossazolo (1 cpr/dì)
Avvio HAART con TDF/FTC + DRV/r
Controllo esami a 4 settimane
Risposta al trattamento antiretrovirale
1
10
100
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0
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200
250
ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11
HIV
-RN
A (cop
ie/ml) C
D4
+ (
cell
ule
/mm
3)
CD4 HIV-RNA
<20 cp/ml
Risposta al trattamento antiretrovirale
1
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10000
100000
1000000
0
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100
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250
ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11
HIV
-RN
A (cop
ie/ml) C
D4
+ (
cell
ule
/mm
3)
CD4 HIV-RNA
<20 cp/ml
Quando tutto sembra andare bene…
� Nov 2010: dolore all’emitorace e alla spalla destra da circa 1 settimana
� Non sintomi respiratori � Obiettività nei limiti � Non alterazione degli
indici di flogosi � Rx torace: rinforzo della
trama interstiziale in assenza di addensamenti parenchimali
Dopo circa 4 settimane
" Intensa toracoalgia destra
" Iperpiressia (max 38°C) da circa 48 h
" GB 5800 (75% N)
" PCR 21.2
" Rx torace: versamento pleurico destro
Ricovero ospedaliero
� Emocolture e ag urinario pneumococcico negativo � Liquido pleurico (essudato) ed espettorato (x 3)
¡ Esame diretto negativo per BAAR ¡ Ricerca MTB-DNA PCR negativo ¡ Esame colturale per germi comuni nella norma
� Trattamento antibiotico con ampicillina/sulbactam ¡ Miglioramento della curva termica in IV giornata di terapia
antibiotica ¡ Normalizzazione della PCR (alla dimissione 2.2 mg/dl)
Alla dimissione Persiste versamento pleurico basale dx di discreta entita'.
Non consolidamenti polmonare.
Mediastino nella norma.
Dopo 2 settimane Permane obliterazione dello sfondato costofrenico laterale e posteriore dx destro
Non apprezzabili consolidamenti polmonari bilateralmente ne' segni di versamento pleurico a sinistra.
Dopo 2 settimane Esito pleuritico del seno costofrenico laterale dx.
Nei restanti ambiti non si documentano alterazioni pleuro-polmonari con caratteri di attualita'.
Mediastino nella norma.
Persiste versamento pleurico basale dx di discreta entità.
Esito pleuritico del seno costofrenico laterale dx.
Evoluzione radiologica (alla dimissione e dopo 2 settimane)
Risposta al trattamento antiretrovirale
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0
50
100
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ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11
HIV
-RN
A (cop
ie/ml) C
D4
+ (
cell
ule
/mm
3)
CD4 HIV-RNA
<20 cp/ml
Risposta al trattamento antiretrovirale
1
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100000
1000000
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ago-10 set-10 nov-10 gen-11 feb-11
HIV
-RN
A (cop
ie/ml) C
D4
+ (
cell
ule
/mm
3)
CD4 HIV-RNA
<20 cp/ml
Ulteriori accertamenti
� TAC torace: Piccola area di consolidamento parenchimale in sede anteriore lobare inferiore a sinistra, provvista di broncogramma aereo. Non ulteriori lesioni addensative parenchimali polmonari bilateralmente. Non versamento pleurico.
� Broncoscopia: esame diretto, PCR e colturale negativi per M. tuberculosis
Il dottore consiglia…
Profilassi con isoniazide 300 mg/
die
Prosegue il trattamento
antiretrovirale
Ma… i dolori persistono TAC torace:
Piccola area di consolidamento parenchimale in sede anteriore lobare inferiore a sinistra, provvista di broncogramma aereo.
Ma… i dolori persistono TAC torace:
Piccola area di consolidamento parenchimale in sede anteriore lobare inferiore a sinistra, provvista di broncogramma aereo.
Tumefazione del muscolo pettorale destro con estensione intercostale e coinvolgimento dello spazio epipleurico
Finalmente la diagnosi
� Broncoscopia: esame microscopico diretto e ricerca MTB-DNA negativi
� Agobiopsia della muscolo pettorale: esame diretto positivo per BAAR, positiva l’ibridazione in situ per DNA di M. tuberculosis
… entrambi gli esami colturali risulteranno negativi
PECULIARITA’ DELLA TB/HIV
� Presentazione clinica atipica ¡ Presentazione subacuta ¡ Presentazione iperacuta (ruolo dei CD4) ¡ Quadri radiologici variabili
� Ruolo di elicitazione della terapia antiretrovirale � Esame microscopico e colturale dell’espettorato
negativo � Localizzazione extrapolmonare
Presentazione clinica (HIV+ vs. HIV-)
Segni/sintomi HIV+ (n=42) HIV- (n=101) P
No tosse 45% 36% ns
No febbre 17% 46% 0,008
No sudorazioni 19% 48% 0,001
No calo ponderale 21% 45% 0,02
No febbre, sudorazioni & calo 7% 33% 0,003
PCR normale 7% 18% nd
No febbre, sudorazioni & calo + PCR normale
2% 13% nd
Breen et al. IJTLD 2008
Presentazione clinica e conta CD4
Sintomatologia CD4 <200 CD4>200 P
Febbre 96% 62% 0,002
Tosse 53% 43% ns
Calo ponderale 40% 24% ns
Anorressia 22% 10% ns
Sudorazioni notturne 11% 5% ns
Emoftoe 7% 14% ns
Adattato da Franzetti 2013
Presentazione clinica TB/HIV – Casistica dell’ospedale Sacco di Milano 66 casi diagnosticati tra il 2000 e il 2011 (33% in HAART alla diagnosi)
Quadro radiologico
� Escavazioni rare per CD4 <200 e/o in assenza di terapia HAART stabile
Presentazione radiologica
Quadro radiologico
Rx torace negativo 20%
Infiltrato parenchimale singolo multipli
58% 58% 42%
Versamento pleurico 24%
Interstiziopatia 14%
Adenopatia ilare 6%
Cavitazioni polmonari 9%
Localizzazione Lobi superiori Lobo medio/lobi inferiori
36% 64%
Adattato da Franzetti 2013
Presentazione radiologica TB/HIV – Casistica dell’ospedale Sacco di Milano 66 casi diagnosticati tra il 2000 e il 2011 (33% in HAART alla diagnosi)
UNMASKED TB e TB-IRIS
� TB latente o subclinica, la cui manifestazione clinica è innescata dalla immunoricostituzione indotta dalla HAART
(Manabe et al. J Infect Dis 2009) � In presenza di una manifestazioni cliniche caratterizzate da
marcata reazione infiammatoria o di un decorso “paradosso”, si parla di “unmasking TB-associated IRIS”
(Meintjes et al. Lancet Infect Dis 2008)
� 30-80% delle TB/HIV in corso di HAART insorgono nei primi 3 mesi di terapia
� Fattori di rischio: provenienza da area ad alta prevalenza, bassi CD4+, riduzione HIVRNA, basso BMI
� Può essere fatale (mortalità fino al 25% in alcune casistiche)
Rischio di Unmasked TB e conta CD4+
Lawn et al. AIDS 2009
Frequenza di IRIS in pazienti con TB che iniziano la HAART
Lawn et al. AIDS 2007;21:335
Trattamento integrato vs. sequenziale (SAPIT)
Abdool Karim et al NEJM 2010
Early vs. late (SAPIT)
� Nessuna differenza in termini di AIDS/morte nei gruppi early vs late (6.9 vs 7.8 per 100 anni persona)
� Tuttavia nei pazienti con <50 CD4+/mm3, rischio di AIDS/morte era 3 volte superiore nel braccio “late” (8.5 vs. 26.3 casi per 100 anni persona, P=0.06).
� Incidenza di IRIS 2.6 volte superiore nel braccio early (20.1 vs. 7.7 casi/100 anni persona).
Abdool Karim et al NEJM 2011
Introduzione precoce (2 settimane) o tardiva (8 settimane) della HAART in pazienti TB/HIV (CAMELIA)
Blanc F et al NEJM 2011
HR 0.62 (95%CI 044-0.86)
Rischio di TB-IRIS 2.5 volte più alto nel braccio early (nessun decesso ad IRIS)
Tutti i pazienti <200 CD4+
Mediana 25 cell/mm3
Havlir D et al NEJM 2011
Introduzione precoce (2 settimane) o tardiva (8 settimane) della HAART in pazienti TB/HIV (STRIDE)
Quando iniziare la HAART
� Appena possibile entro 2 settimane se CD4 <50/mm3
� Attendere qualche settimana per evitare IRIS se CD4 51-200/mm3 (generalmente avvio dopo 4-8 settimane)
� Attendere la fine della fase di induzione per CD4+ >200/mm3
Tornando a Ms O.J.
� Quale trattamento antitubercolare?
� Per quanto tempo?
� Cosa fare con la terapia antiretrovirale?
Tornando a Ms O.J.
� Quale trattamento antitubercolare?
� Per quanto tempo?
� Cosa fare con la terapia antiretrovirale?
Il trattamento della TB [in HIV]
Isoniazide"
Etambutolo"
0 1 " 2* " 3 "4 5 6 7 8 9"mesi"
Fase iniziale " "Fase di mantenimento*"
*Se colture positive a 2 mesi ed escavazioni, prolungare la terapia a 9 mesi"**Sostituire con rifabutina in caso di interazioni con la HAART"
Rifampicina**"
Pirazinamide"
Efficacia della terapia standard short course
� 423 casi di TB 1993-1996 (USA) � Mortalità in trattamento 27% (HIV+) vs. 16% (altri) � 280 pazienti (66%) hanno completato 6 mesi di
trattamento (17% HIV+, 45% HIV-, 38% HIV n.d.)
Sterling et al. AIDS 1999
Efficacia della terapia standard short course
� 375 casi di TB (Sud Africa)
Sterling et al. AIDS 1999
Efficacia della terapia standard short course
� 423 casi di TB 1993-1996 (USA) � Mortalità in trattamento 27% (HIV+)
vs. 16% (HIV-/non noto) � 280 pazienti (17% HIV+) hanno
completato 6 mesi di trattamento Risultati: - Tempo alla conversione del colturale
77 vs. 72 gg. (P=0.43) - Simile rischio di relapse (P=0.38)
- Tempo al relapse 125 vs. 240 gg (P=0.05)
� 375 casi di TB (Sud Africa) � 50.7% HIV+ � Mortalità in trattamento
13,7% (HIV+) vs. 0,5% (HIV-)
6,4% 3,0%
HIV+ HIV-/unk
Sterling et al. AIDS 1999 Murray et al. AJRCCM 1999
Nessun vantaggio 5 vs. 4 farmaci in fase intensiva %
con
vers
ione
col
tura
le
HREZ
HREZ + Levo
El Sadr et al. Clin Infect Dis 1998
Tornando a Ms O.J.
� Quale trattamento antitubercolare?
� Per quanto tempo?
� Cosa fare con la terapia antiretrovirale?
Efficacia della terapia standard short course
� 423 casi di TB 1993-1996 (USA) � Mortalità in trattamento 27% (HIV+)
vs. 16% (HIV-/non noto) � 280 pazienti (17% HIV+) hanno
completato 6 mesi di trattamento Risultati: - Tempo alla conversione del colturale
77 vs. 72 gg. (P=0.43) - Simile rischio di relapse (P=0.38)
- Tempo al relapse 125 vs. 240 gg (P=0.05)
� 375 casi di TB (Sud Africa) � 50.7% HIV+ � Mortalità in trattamento
13,7% (HIV+) vs. 0,5% (HIV-)
6,4% 3,0%
HIV+ HIV-/unk
Sterling et al. AIDS 1999 Murray et al. AJRCCM 1999
Durata della terapia di mantenimento
El Sadr et al. Clin Infect Dis 1998
6 mesi
9 mesi
P=0.38
Utilità di prolungare la fase di mantenimento resta dibattuta
Khan et al. Clin Infect Dis 2010
Tornando a Ms O.J.
� Quale trattamento antitubercolare?
� Per quanto tempo?
� Cosa fare con la terapia antiretrovirale?
Rifampicina e induzione enzimatica
Wilson et al. Nat Rev Drug Disc 2002
PXR, pregnane X receptor; RXR, retinoid X receptor; CYP, cytochrome P450
Effetto “multienzimatico” di rifampicina
� Induzione di: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1, CYP2C19, CYP3A4
� Induzione di P-gp � Induzione del metabolismo di fase II
Rifampicina, più che causare l’aumento dell’espressione di un ridotto numero di enzimi, induce una ampia gamma di modificazione del
pattern di espressione genica
Effetto di rifamicina sugli antiretrovirali
Farmaco + Rifampicina + Rifabutina
NRTI No interazioni significative No interazioni significative
Nevirapina â NVP 37%. Usare alternative. No interazioni significative
Efavirenz â EFV 26%. Dose? â RBT 38%. Aumentare dose RBT
Etravirina No dati. â attesa. -
Rilpivirina â Cmin 89% â Cmin 49%
Boosted PI LPV/r DRV/r ATV/r SQV/r
â LPV AUC 75%. ádose átox
No dati. â attesa. â ATV Cmin 93%.
â SQVAUC 84%. áRTV átox
á RBT AUC 303%
á RBT 150% á RBT AUC 205%
Enfuvirtide No interazioni significative No interazioni significative
Raltegravir â RAL Cmin 60%. Doppia dose? RAL800 áAUC 27% âCmin 53%
No interazioni significative
Elvitegravir/cobicistat â EVG e COB attesa â EVG 67% áRBT-OH 625%
Dolutegravir â DTG. Doppia dose (x 2/die)? No interazioni significative
Maraviroc â MVC AUC 64%. Doppia dose? No interazioni significative
NVP vs. EFV assieme a rifampicina
� 1283 pazienti trattati con TARV + rifampicina
� 209 con nevirapina, 1074 con efavirenz
� Trattamento con NVP assoiciato ad aumento di 2.9 (95%CI 1.8-4.7) volte del rischio di fallimento virologico
Incremento di dosaggio di NVP a 600 mg associato ad á tossicità
Sterling et al. AIDS 1999 Boulle et al. JAMA 2008
Raltegravir + rifampicina
� ART naive con TB. Trattamento HREZ(2)HR(4) � EFV 600 mg vs RAL 400 vs RAL 800
� Cured/Completed = 88% vs 90% vs 88%
Grinsztein et al. IAC 2012
Rifampicina vs. Rifabutina
RHZE+TDF/FTC+EFV v. RbHZE + TDF/FTC+LPV/r � Nessuna differenza in termini di incremento dei CD4
(123 vs. 120 cell/mm3) � Nessuna differenza in termini di decremento di HIV-
RNA (1.9 vs 2.1 log)
Matteelli et al. CROI 2013
EFV (49 pz) RBT (47 pz) p Successo terapeutico TB 31 (63%) 26 (55%) 0.41
Effetti collaterali gravi 5 (10%) 8 (17%) 0.38 Persi al follow-up 9 (18%) 12 (25%) 0.55 Decessi 2 (4%) 2 (4%) 1.0
Opzioni terapeutiche
� Con rifampicina ¡ EFV 600/800 mg ¡ 4 NRTI ¡ RAL 800 mg? ¡ DTG 50 mg x 2?
� Con rifabutina ¡ EFV (aumentare dose di rifabutina a 450-600 mg) ¡ PI/r (ridurre dose di rifabutina 3/settimana) ¡ RAL o DTG ¡ MVC
Trattamento di TB/HIV: messaggi chiave
� Timing della terapia antiretrovirale � Trattamento standard
2HRZ(E) + 4HR � Prolungare la fase di mantenimento non migliora la
sopravvivenza (ma mancano studi in era HAART) � L’aggiunta di un 5° farmaco non accelera la
negativizzazione � Possibili reazioni paradosse � Attenzione alle interazioni
Com’è andata a finire
� Trattata per 6 mesi con RbtHZE(2)+RbH(4) Controllo TAC dopo 6 mesi di trattamento � Regredita la tumefazione del muscolo pettorale
destro con estensione intercostale e coinvolgimento dello spazio epipleurico.
Risposta al trattamento antiretrovirale
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
0 50
100 150 200 250 300 350 400 450
HIV
-RN
A (cop
ie/ml) C
D4
+ (
cell
ule
/mm
3)
CD4 HIV-RNA
<20 cp/ml
Management della IRIS
� Accertarsi che sia effettivamente una IRIS (MDR? Aderenza? Altre infezioni opportunisitche?)
� Drenaggio chirurgico � FANS � Terapia steroidea con riduzione progressiva in 4-6
settimane