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Quinto nvel

27/03/17

Psicofarmacologia

Aula 6:

Psicofarmacologia e psicoterapia dos transtornos psicticos

Objetivos

Descrever as dimenses de sintomas nas psicoses e na esquizofrenia

Revisar os neurotransmissores e neurocircuitos implicados nas psicoses

Comentar o papel do desenvolvimento neural e da gentica nas psicoses

Descrever os mecanismos de ao dos antipsicticos convencionais e atpicos

Analisar as relaes entre propriedades de ligao e aes clnicas dos antipsicticos

Revisar a prtica clnica dos antipsicticos

Analisar criticamente as evidncias para remediao cognitiva nas psicoses e para associao entre farmacoterapia e interveno psicossocial

Descrio clnica da psicose

A psicose uma sndrome isto , uma mistura de sintomas que pode estar associada a muitos transtornos psiquitricos diferentes, embora no seja um transtorno especfico por si s

Definio mnima: alucinaes e delriosTambm envolve sintomas como discurso e comportamento desorganizados, e distores graves da realidade

Descrio clnica da psicose

Transtornos em que a psicose a caracterstica definidoraEsquizofrenia

Transtornos psicticos induzidos por substncias

Transtorno esquizofreniforme

Transtorno esquizoafetivo

Transtorno delirante

Transtorno psictico breve

Transtorno psictico devido a condio mdica geral

Transtornos em que a psicose caracterstica associadaMania

Depresso

Transtornos cognitivos

Doena de Alzheimer

Delrios

Os delrios so crenas fixas, no passveis de mudana luz de evidncias conflitantes. Seu contedo pode incluir uma variedade de temas (p. ex., persecutrio, de referncia, somtico, religioso, de grandeza) (DSM-5)Delrios persecutrios: crena de que o indivduo ir ser prejudicado, assediado, e assim por diante, por outra pessoa, organizao ou grupoMais comuns

Delrios de referncia: crena de que alguns gestos, comentrios, estmulos ambientais, e assim por diante, so direcionados prpria pessoa

Delrios de grandeza: crena de que o indivduo tem habilidades excepcionais, riqueza ou fama

Delrios erotomanacos: crena de que outra pessoa est apaixonada pelo indivduo

Delrios niilistas: convico de que ocorrer uma grande catstrofe

Delrios somticos: preocupaes referentes sade e funo dos rgos

Considerados bizarros se claramente implausveis e incompreensveis por outros indivduos da mesma cultura, no se originando de experincias comuns da vida

Alucinaes

Experincias semelhantes percepo que ocorrem sem um estmulo externo

So vvidas e claras, com toda a fora e o impacto das percepes normais, no estando sob controle voluntrio.

Podem ocorrer em qualquer modalidade sensorial, embora as alucinaes auditivas sejam as mais comuns na esquizofrenia e em transtornos relacionados

Devem ocorrer no contexto de um sensrio sem alteraes

Desorganizao do pensamento

Inferida a partir do discurso do indivduoDescarrilamento ou afrouxamento das associaes: sujeito muda de um tpico para outro

Tangencialidade: respostas a perguntas podem ter uma relao oblqua ou no ter relao alguma

Incoerncia ou salada de palavras: discurso to desorganizado que quase incompreensvel

Comportamento Motor Grosseiramente Desorganizado

Pode se manifestar de vrias formas, desde o comportamento tolo e pueril at a agitao imprevisvel

Catatonia: reduo acentuada na reatividade ao ambienteNegativismo: resistncia a instrues

Manuteno de posturas rgidas, inapropriadas, ou bizarras

Mutismo e estupor

Pode incluir atividade motora sem propsito e excessiva sem causa bvia (excitao catatnica)

Outras caractersticas incluem movimentos estereotipados repetidos, olhar fixo, caretas, mutismo e eco da fala

Catatonia

Sintomas negativos

DomnioTermo descritivoTraduo

Disfuno da comunicaoAlogiaPobreza do discurso

Disfuno do afetoAchatamento ou embotamento afetivoReduo da amplitude das emoes (percepo, experincia eexpresso)

Disfuno da socializaoAssociabilidadeReduo do interesse e das interaes sociais

Disfuno da capacidade de sentir prazerAnedoniaReduo da capacidade de sentir prazer

Disfuno da motivaoAvolioReduo do desejo, da motivao e da persistncia

Domnios de sistemas e
bases neurais

Patofisiologia da esquizofrenia: Anormalidades estruturais

Patofisiologia da esquizofrenia: Migrao celular

Dopamina e esquizofrenia

Autoreceptores de dopamina

Via mesolmbica e
sintomas positivos

Via mesocortical e sintomas cognitivos, negativos e afetivos da esquizofrenia

Glutamato e esquizofrenia

Kim et al (1980): Reduo nos nveis de glutamato no CSF de pacientes esquizofrnicos.

Muller e Schwartz (2006): Aumento nos nveis de cido quinurnico no CSF de pacientes esquizofrnicos.

Mahadik e Scheffer (1996): Nveis excessivos de EROs e outros produtos da peroxidao lipdica so observados no sangue e CSF e pacientes esquizofrnicos

Antagonistas NMDA (PCP, quetamina) produzem efeitos parecidos com os sintomas positivos, negativos e cognitivos da esquizofrenia, e precipitam a expresso de psicose aguda incorporando contedos das crises anteriores em pacientes psicticos.

Vias glutamatrgicas essenciais

Vias glutamatrgicas entre o crtex e os neurnios monoaminrgicos do tronco enceflico

A inervao direta dos nrns MArgicos estimula a liberao do neurotransmissor, enquanto a inervao dos internrns GABArgicos no tronco enceflico bloqueia a liberao do neurotransmissor

Vias glutamatrgicas corticoestriatais

Inerva nrns GABArgicos no estriado dorsal e estriado ventral [Nacc]

Via glutamatrgica hipocampoaccumbens

Via glutamatrgica talamocortical

Via glutamatrgica corticotalmica

Vias glutamatrgicas corticocorticais diretas

Vias glutamatrgicas corticocorticais indiretas

A Circuito local normal: ativao de receptores NMDA em interneurnios GABArgicos induz liberao de GABA, inibindo o neurnio piramidal corrente abaixo

B Circuito local alterado: hipoativao de receptores NMDA em interneurnios GABArgicos faz com que haja pouca liberao de GABA, desinibindo o neurnio piramidal corrente abaixo

Glutamato, dopamina, e esquizofrenia: Sintomas positivos

Glutamato, dopamina, e esquizofrenia: Sintomas positivos

A Circuito local normal: ativao de receptores NMDA em interneurnios GABArgicos do VH leva liberao de GABA, inibindo a liberao de Glu corrente abaixo. A ausncia relativa de Glu no NAcc possibilita a ativao normal de um neurnio GABArgico que se projeta para oGP, possibilitando a ativao normal de um neurnio GABArgico que se projeta para VTA.

Glutamato, dopamina, e esquizofrenia: Sintomas positivos

B Circuito local alterado: Hipoativao de receptores NMDA em interneurnios GABArgicos do VH leva a pouca liberao de GABA, desinibindo a liberao de Glu corrente abaixo. A hiperatividade Glu no NAcc leva estimulao excessiva dos nrns GABArgicos para o GP, inibindo a liberao de GABA na VTA. Isso resulta em desinibio DArgica

Glutamato, dopamina, e esquizofrenia: Sintomas negativos

Serotonina e esquizofrenia

Crtex

Tronco enceflico

Serotonina e esquizofrenia

Estriado

Tronco enceflico

Histria dos antipsicticos

Henri Laborit (1952) pesquisava hibernao artificial na preveno do choque cirrgico; introduziu a clorpromazina em um coquetel de anestsicos cirrgicos, devido ao efeito de reduo de temperatura corporalDescobre que a CPZ induz desinteresse sem perda de conscincia e pouco efeito sedativo

Como a aplicao de gua gelada era utilizada na Frana para reduzir a agitao, Laborit convenceu psiquiatras do hospital militar Val de Grce a testar a CPZ em um paciente em estado manaco (Jacques Lh.)Efeitos imediatos, mas de curta durao

Tratamento repetido causava irritao venosa e infiltrao perivenosa; assim, a CPZ foi substituda, em vrios momentos, por ECT e barbitricos

Em 20 dias de tratamento, o paciente estava pronto para retomar a vida normal

Em 1953, usada como padro-ouro em uma bateria de testes comportamentais em roedores (escalada de corda, reduo de atividade motora espontnea, induo de imobilidade catalptica, antagonismo do vmito induzido por apomorfina, inibio de auto-estimulao intra-craniana)

Na dcada de 1970, a introduo de ensaios de ligao demonstrou que o efeito dos antipsicticos era de bloqueio de receptores D2 de dopamina

Perfil de afinidade dos antipsicticos convencionais

Discinesia tardia

Discinesia tardia

GalactorriaAmenorria

Efeitos colaterais colinrgicos

Antipsicticos atpicos

Antipsicticos atpicos so agonistas parciais do D2-R

O bloqueio de receptores 5-HT2A corticais aumenta a liberao de DA na via nigroestriatal

Crtex

Tronco enceflico

Efeito antagonista de serotonina diminui sintomas extra-piramidais

Janelas teraputicas dos antipsicticos

Aes cardiometablicas

Embora todos os antipsicticos atpicos compartilhem uma advertncia como classe por causarem ganho de peso e risco de obesidade, dislipidemia, diabetes, doena cardiovascular acelerada e, at mesmo, morte prematura, h, na verdade, um espectro de riscos entre os diversos frmacosRisco metablico alto: clozapina, olanzapina

Risco metablico moderado: risperidona, paliperidona, quetiapina, iloperidona

Risco metablico baixo: ziprasidona, aripiprazol, lurasidona, iloperidona, asenapina, brexpiprazol, cariprazina

Farmacoterapia baseada
em evidncias

A maioria dos ensaios clnicos randomizados usam o haloperidol como droga de referncia, e no o placeboToxicidade do haloperidol em relao ao placebo

Comparao inadequada

Risperidona superior a placebo e antipsicticos convencionais; ganho de peso e taquicardia mais comuns com risperidona, mas menos efeitos extra-piramidais

Olanzapina superior a placebo (somente nos efeitos positivos) e aos antipsicticos convencionais; menos efeitos extra-piramidais, resultados inconclusivos em relao ao ganho de peso

Amisulprida superior a antipsicticos convencionais nos sintomas negativos, e igual nos sintomas positivos (sem estudos comparando com placebo); menos efeitos extra-piramidais

Dados limitados para quetiapina, ziprasidona, sertindol, e ariprazol

EMSLEY, R.; OOSTHUIZEN, P. Evidence-based pharmacotherapy of schizophrenia. In: STEIN, D. J.; LERER, B.; STAHL, S. (Eds.), Evidence-based psychopharmacology, pp. 56-87. Nova Iorque: Cambridge University Press, 2005.

No h evidncias para terapia de combinao

Remediao cognitiva: intervenes comportamentais baseada na aprendizagem, com foco em reas especficas de disfuno (p. ex., ateno, memria, funo executiva, cognio social, metacognio)Metanlises apontam que a RC apresenta tamanho de efeito moderado para a melhora da cognio global e funcionamento dirio, e efeito baixo para sintomas psiquitricos

Efeitos baixos a moderados em domnios especficos de cognio, e efeitos moderados a altos para identificao e discriminao do afeto

DCS: no melhora o efeito da TCC sobre a gravidade do delrio ou no sofrimento causado por ele (Gottleib et al. 2011); no melhora o efeito da RC sobre o ndice Cognitivo Global (DSouza et al. 2013)

No h estudos com antipsicticos