Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia Vol. 6

8/19/2019 Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia Vol. 6

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Luís María ZíeherMaría Zorrilla Zubílete

Tratado de

Psícofarmacología y NeurociencíaV o l u m e n V I

T r a s t o r n o s d e A n s i e d a d : a s p e c t o s n e u r o b í o l ó g i c o s ,

m e c a n i s m o s e p i g e n é t i c o s y a b o r d a j e s t e r a p é u t i c o s



Luis María ZieherMaría Zorrilla Zubiiete

T ra tado de

P s i c o f a r m a c o l o g í a y N e u r o c i e n c i a Volumen VI

Trastornos de Ansiedad; aspectos

neurobiológicos, mecanismos epigenéticos

y abordajes terapéuticos

Editorial SciensBUENOS AIRES





índice

A u to re s ............................................................................................................................. 10

P ró lo g o ............................................................................................................................. 13

Luis María Zieher. María Zorrilla Zubilete

Descr ipción de la o b r a ....................................................................................................... 15

1 - Ne uro bio log ía de la ansiedad: endoíenotipo s y ep ig én e si s...................................................19

Luis María Zieher

2 • El procesamiento central del miedo, el rol central de la amígdala, la codificación

de su m emoria y el modelo neurocognitivo de ansiedad y de pr esió n ......................................... 35

Luis María Zieher

3 - Oxitocina: regula ció n de la an sie da d y el e s t ré s .................................................................. A5

Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen

4 - Dist im ia y an sie d ad .........................................................................................................61


5 - Oxitocina - Va sopres ina : el futuro en trata m iento s..............................................................7 7


6 - Halla zgos neuro imagenológico s en los tra stor no s de a n sie d ad ............................................89

Dario Saferstein

7 - Fa rm ac olog ía de dro gas ansi o lí ti ca s..................................................................................99

Mariano José Scolari

8 • Acciones cerebrales provocadas por las psicoterapias

en los trasto rnos de ansiedad y depresivos.

Com pa ra ción con la terapia fa rm aco lóg ic a...........................................................................117

Sebastián A. Alvano. Mariana C. Moncaut. Luis María Zieher

9E P r r O R I A L S C IE N S



Director

Luis María Zieher

Médico.

Ex Profesor Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología.

Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (LIBA).Investigador Principal del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

ICONICETI.

Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.

Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica.

FEFyM.

Editora

María Zorrilla ZubileteBióloga.

Doctora de la Universidad de Bue nos Aires. Área Farmacología.

Investigadora Asociada al Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos iCEFyBO-CONICET].

Docente Autorizada de la Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad

de Buenos Aires lUBA).

Jefe de Trabajos Prácticos de la Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina.

Universidad de Buenos Aires (UBA).

10



Autores

Sebastián Alvano

Médico Psiquiatra Universitario. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires

lUBAl. Director y Profesor Estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología de laUniversidad Favaloro (UFl.

Profesor a cargo de Terapéutica I. Carrera de Médico Especialista Universitario en

Psiquiatría [UBAl, Unidad Académica Hospital Moyano.

Supervisor y Docente. Servicio de Psicopatología del Hospital Ramos Mejía.

Sénior Member, WPA Educational Liaisons NetWork IWPA ELN] for Argentina. World

Psychiatric Association IWPAI.

Presidente Honorario y Miembro del Consejo Asesor Permanente. Asociación de

Psicofarmacología y Neurociencia Argentina [APNAI.

Presidente del Colegio Argentino de psicofarmacología y Neurociencia [CAPyNl.

Federica Hansen

Médica Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBAl.

Médica de Planta Servicio de Salud Mental. Hospital "Juan A. Fernández". CABA.

federicahansen0yahoo.com.ar Mario Bravo 729. 2do.A. Ciudad Autónoma Buenos Aires.

Tel: 155-496-6828.

Mariana Moncaut

Médica Psiquiatra Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires ÍUBA).

Coordinadora y Docente. Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro lUF],

Coordinadora de área del Director y Profesor Estable. Maestría en Psiconeurofarmacología.

Universidad Favaloro ÍUF).

Darlo Saferstein

Médico especialista en Medicina Nuclear

Médico Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBAl.

Presidente del Capítulo de Neuroimágenes de APSA.Centro PET- IMAT y Centro Diagnóstico Curie dariosaf20yahoo.com.ar

Adriana Sánchez Toranzo

Médica Psiquiatra. Facultad de Medicina. ÍUBA).

Docente Adsc ripta en Farmaco logía. Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de

Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires lUBA).

Doctorando en área de Salud Mental. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires

lUBA).

Consultora en Psiquiatría del Gabinete Psicopedagógico de la Facultad de Medicina.

Universidad de Buenos Aires (UBAl.

K U I T O K I A ! . S C l t l N S



Presidente Honoraria del Capítulo de Emergencias Psiquiátricas. APSA.

Integrante del Grupo Universitario de Psicofarmacología, Fundación de Estudios

Farmacológicos y de Medicamentos (FEFyM).

asancheztoranzo0yahoo.com . Junín 969 5° D. CABA.

Tel: (0111 4963-4348/(0111 154-4292935

Mariano Scolari

Farmacéutico. Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyBl, Universidad de Buenos Aires

lUBA).

Hospital Alemán. Servicio de Farmacia.

Ex Becario del Instituto de Investigaciones Farmacológicas [ININFA-UBA-CONICETI y

Docente de la Cátedra de Química Medicinal [FFyB. UBAl.

12



P r ó l o g o

La percepción de los eventos externos e internos que son potencial o realmente am e

nazantes genera la emoción (ansiedad propiamente dicha) y su lectura por el cerebro

emocional en forma de sentimientos que son. en buena medida, automáticos, involuntarios e inconscientes (Damasio).

El procesamiento bottom-up |de abajo hacia arriba) incluye la evaluación de la calidad

e intensidad del evento amenazante y genera la respuesta top-down con intervención

de regiones corticales que tienden a proteger o defender la integridad p sico-física del

individuo (repuesta alostática) para finalmente, alcanzar o restaurar el equilibrio

homeostático.

Esto se alcanza vía proc eso s rápido s (amígdala. PFC) y otros m ás lentos de tipo plá s

tico que conforman nuevos circuitos de procesamiento, participando los ejes de tiponeuroendócrino (eje HPA) y neuropéptidos hipotalámicos que por vías nerviosas y/o

humorales regulan las respuestas sociales (arginina-vasopresina y oxitocina).

En este volumen se resumen algunos de los mecanismos neurobiológicos involucra

dos y los fármacos más empleados en el tratamiento de los trastornos de ansiedad,

así como el rol de los procedimientos psicoterápicos que coadyuvan al empleo racio

nal de los psicofármacos.

Prof. Dr. Luis María Zietier

Director

EDITORIAL SCIENS 15





Capítulo 5

Oxitocina - Vaso presina : el futuro en tratamientos

En este capítulo se describen las características de los neuropéptidos como oxitocina

lOXTl y va sop resina [AVP] que intervienen en la regulación de diferentes as pe cto s relacio

nados con la regulación de conductas de inserción social y cuidado de la descendencia. Seabordan también, las investigaciones en humanos sobre el posible uso terapéutico de

estas ne uroh orm on as [oxitocina y antag onista s de vasopresina! en p atologías p siquiátricas

que involucran síntomas de ansiedad social y dificultad en la interacción con pares.

Capítulo 6

Hallazgos ne uroimageno lógicos en los trastornos de ansiedad

En este capítulo se describen los novedosos hallazgos neuroimagenológicos obtenidos

en los trastornos de ansiedad. Entre los estudios a los que se hace referencia este capítu

lo se pueden d escribir aque llos que permiten una exploración de las "estru ctu ras" y aque

llos otros que posibilitan la indagación de la "funcionalidad cerebral". En este trabajo se

abordan las diferentes patologías incluidas dentro de los trastornos de ansiedad que exhi

ben y verifican dive rsos hallaz go s en el cam po imageno lógico. Esto s estu dios permiten

una sintonía fina en la pertinencia diagnóstica y en la precisión de las b as es neuro biológi-

cas que contribuyen a delinear planes terapéuticos más acertados para cada patología y

un pronó stico m ás específico.

Capítulo 7Farmacología de drogas ansiolíticas

En este capítulo se describe la farmacología del principal grupo de fármacos utilizados

en la terapéutica de los trastornos de ansiedad, que son las benzodiazepinas, que se com

portan co mo m odu ladores del receptor GA BA A facil itando la neu rotransm isión inhibitoria

gaba érgica d isminu yen do así. el nivel de ansied ad de los pacientes. Au nqu e no son inocu as

las benzodiazepinas. muestran grandes ventajas en cuanto al efecto ansiolítico y el perfil

de efectos ad verso s com para dos con s u s antecesores, los barbitúricos.

Capítulo 8Accion es cerebrales provocadas por las psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depre

sivos. com paración con la terapia farmacológica

En el presente capítulo se detallan las ac cion es de las psicote rapias en los trasto rno s de

ansiedad comparando éstas con la farmacoterapia. En su conjunto, en este capítulo se

comentan los trabajos que demuestran que el uso racional de la medicación debe incluir

entre las diferentes variables, el uso combinado de terapia farmacológica y un procedi

miento psicoterapéutico.

16



1

Ne u ro b i o l o g í a de l a a n s i e da d ; e ndo f e no t i po s

y e p i g é n e s i s

Luis María Zíeher

Resumen

La ansiedad como parte de las emociones exteroceptivas se procesa por mecanis

mos en parte superpuestos a los de las emociones homeostáticas o interoceptivas.

que reflejan las condiciones internas del cuerpo (dolor, temperatura, sed. hambre,

prurito, necesidad sexual).

Tanto las interacciones como las correlaciones gen-entorno son importantes en la

conform ación de los fenotipos del trastorno de ansiedad.

La conduc ta m aternante e s determ inante del fenotipo para el trastorno de ansiedad.La susceptibilidad a la ansiedad a largo plazo resulta de una combinación de facto

res etiológicos. genéticos y ambientales que operan en períodos tem pranos de la vida.

Recientes estudios en humanos demostraron que los factores de riesgo ambienta

les gene rado res de cuad ros psicop atológicos en el adulto dependen de la presencia de

variaciones genéticas específicas.

Introducción

Ansiedad

• Estado mental producido por una

amenaza real o potencial

• Incluye la ansiedad anticipatoria

• E s un componente no rm al de la expe

riencia humana

• Es parte de las respuestas fisiológi

cas y conductuales como la evitación,

atención y vigilia, necesarios para la

adaptación a condiciones adversas

La ansiedad como parte de las emocio

nes exteroceptivas se procesa por meca

nismos en parte superpuestos a los de

las emociones homeostáticas o intero-

EDITORIAL SCIENS19



LM Ziefeer • M 2onla ZubiMe I I Tratado de (>sicoiarnHcologia y N M O oe nú Vobnen VI. Trtstonos de Anáedtd: aspedos neurobiolóQicos. nte tañi nos e^ e ié fc o s y ab ord a^ terapéuticos

ceptivas, que reflejan las condiciones

internas del cuerpo (dolor, temperatura,

sed. hambre, prurito, necesidad sexual).

- Acceden a través del tálamo al área3A (sensorio-motora) y a la ínsula dorsal

y de ahí a la ínsula ante rior (lA) ipsilate-

ral y. por vías transcallosales, a la ínsula

anterior derecha, sólo en los humanos.

Los estudios imagenológicos (fRMN)

demuestran que la activación de la ínsu

la anterior derecha se corresponde con

la lectura de las emociones y percepcione s en forma de sentimien tos (Damasiol,

incluyendo la consciencia del propio yo

como un sentimiento o vivencia senti

mental: self-feeling.

La percepción de la ansiedad que ge ne

ra un feeling característico puede gene

rarse a partir de:

• eventos exteriores al organismo

• estados corporales n orm ales o pato

lógicos (lAM, EPOC, depresión, etc.)

• evocación de m em or ias de alto conte

nido emocional o afectivo.

Las estructuras corticales reciben vías

aferentes de los núcleo s talámicos medio-

dorsales y mediante mecanismos top-

down, accionan las respuestas de la

• CCA (corteza cingulada anterior:

valencia afectiva)

• CO F (corteza orbito frontral: re sp ue s

ta ejecutiva)

La activación directa de

• La lA (corteza límbica sensorial)

• La CCA (corteza límbica motora)

generan:

• el sentimiento (ansiedad, angustia)

• la motivación afectiva y sus respues

tas autonómicas (taquicardia, sudora-

FI6URA1

Corteza cingulada

20



IM Zieher // Mevrobiología ite U ansiedad: endofenotipos r epigénesis

ción, percepción del latido cardíaco, ca m

bios respiratorios, digestivos, urinarios)

• la activación de los sist em as neu -

roendócrinos de respuesta al estrés (eje

HPAl.Corteza cingulada como se observa en

la (Figura 1).

Corteza medio-cingulada anterior (aMCCl

El miedo y el dolor se superponen en

esta región, lo que indica su participación

en las conductas evitativas con fuertes

inputs de los núcleos talámicos de la

línea media e intralaminares (MITNi.Corteza medio-dngulada posterior (pMCCl

Esta región no se activa por emocio

nes. pero posee robustas respuestas

nociceptivas. lo que evocaría la orien

tación esqueleto-motora del cuerpo al

estímulo nocivo por su vinculación con

las áreas motoras c íngulo-caudales.

sin contenido afectivo (autonómico) nivalencia emocional.

Corteza cingulada anterior pregenual

(pACCl y subgenual (sACC)

La pACC no es un centro integrador

autonómico como lo es la corteza sACC.

La pACC se asocia con sentimientos de

felicidad, pero el displacer durante la

estimulación nociva activa la parte caudal del pACC y no la sACC. La sACC se

activa con la estimulación por noxas de

piel y visceras, involucrándose de una

manera específica para la persona por

eventos relevantes pe rson ales y no po r la

simple estimulación nociva externa. SÍ el

displacer de un estímulo térmico nocivo

no genera una respuesta emocionalnegativa y personal, no se activa la sACC.

Corteza cingulada posterior ventral (vPCCl

No se activa por estimulación nocicep-

tiva en un proceso generalizado de rele

vancia para el self y no se vincula con la

activación nociceptiva del MITN. la que

generalmente bypassea la PCC y apaga

la actividad quizás por un mecanismo

mediado cognitivamente. que inactiva la

actividad de esta área, disminuyendo la

percepción general del estímulo nocivo,

y el sufrim iento se reduce Ifeelingl.

Corteza cingulada posterior dorsal (dPCCl

No tiene un rol específico en el procesamiento del dolor, ya que puede ser

activada tanto por estímulos nocivos

como inocuos. Dada su adyacencia con la

pMCC. esta área se vincula con la rápida

orientación del cuerpo a los estímulos

somáticos, con poco o nada que ver con

la emoción.

En conclusión, el giro cingulado media3 aspecto s principales del procesamiento

del dolor:

• Miedo y evitación ¡avoidancelen la aM CC

• Displacer en la pACC

• Orientación esqueleto-motora en re s

puesta a estímulos nocivos en la pMCC y

dPCC. las que se vinculan con el planea

miento premotor y tienen poco que vercon la sensación

• ACC: emoción (sACC: integración visceral)

• MCC: selección de respuestas

• aMCC: miedo y evitación

• pMCC: orientación y esqueleto-motora

• PCC: orientación personal

• dPCC: orientación visuoespacial

• vPCC: evaluación de la auto-relevancia• RS C (corteza retroesplenial): Formación

EDITORIAL SCIENS



LM 3eher • M Zocria Zubilete // Tratado de Ncotatnacología y Neiroómda. VoUinen VI. Trastornos i t Ansiedad; aspeaos neurobiológlcos. nttcaiisinos epigenéfcos y abordajes terapéuticos

de memoria/acceso. No expuesta a la

superficie del giro cingulado.

La activación por el alerta y la consc ien

cia emocional de la CCA e lA nos permite:• al prever los efectos de los estímulos

em ocionales con respecto al setf, relevar

el grado de nocividad del estímu lo aversi-

vo (intensidad, localización) y ejecutar las

acc ione s vía cerebro ejecutivo, tend ientes

a removerlo o evitarlo.

• comprender o entender las reaccio

nes emocionales del "otro" ante el estímulo aversivo y sus características dis

placenteras en la experiencia subjetiva

del que lo experimenta.

La experiencia empática ante el dolor

activa en la pareja de la persona que

experimenta el dolor (persona amada) la

CCA e lA.

• lo que guarda relación con la capa cidad de percibir su propio cuerpo

(self-feetingl

• vivenciar en uno el sentimiento del otro

• mayor volumen de la sustancia gris

(medida en voxels. fRMN) en opérculo-IA

• mayor puntaje en la escala de ansie

dad de Hamilton

El fenotipo determinante de la su scep tibilidad a padecer trastornos afectivos

(depresión y ansiedad) se conforma en

etapas tempranas de la vida y marcará la

tendencia del organismo a lo largo de su

vida para expresar ansiedad en respues

ta a estímulos amenazantes.

Estos m ecanism os propios del desarro

llo son controlados por factores genéticos y ambientales y sus interacciones

condicionan la etiología de la ansiedad,

tanto en el estado de ansiedad, una

medida del nivel agudo o inmediato de

ansiedad, como en la ansiedad-rasgo o

tendencia a largo plazo a mostrar unaaumentada respuesta ansiosa.

Interacciones natura-nurtura en la ansiedad

Tanto las interacciones com o las corre

laciones gen-en torno so n importantes en

la conformación de los fenotipos del tras

torno de ansiedad.

Un polimorfismo del gene del transportador de serotonina (5HTT) se vincula

con la ansiedad.

• El 32 % de la población porta do s áte

los cortos (s/s) de H repeticiones

• El 49 % porta un alelo corto y uno

largo de 16 repeticiones (s/l)

• El 19 % porta do s alelos largo s (l/l)

Los portadores de alelos s/s presentanaltos puntajes de neuroticismo (hostili

dad. ansiedad, depresión y conductas

hostiles) y bajos puntajes para afabilidad

(grado de amenidad o agrado) respecto a

los s/l y l/l (Id. en niños). Dado que el

genotipo s/s tiene una disminuida activi

dad del 5-HTT, con concentraciones altas

de 5-HT en biofase y aumentada activación de la amígdala, esto se contradice

con el mecanismo de acción de los ISRS

aunque

• los ratones con knock out 5-HTT

muestran un incremento en conductas

de ansiedad

• el bloqueo farm acológico de 5-HT T en

las dos primeras semanas de vida también incrementa las conductas de ansiedad.

22



LM Zieher / / Neurobio logía (3 ansiedad: endofenofipos y ep igéneas

Esto indica que la modulación de la

función del SERT o 5-HTT durante el

desarrollo puede tener efectos opuestos

a la modulación durante la vida adulta.

¿Esto explicaría los efectos diferenciados que se atribuyen a los ISRS en los

niños vs. los adultos, qu izás vinculado s a

diferencias genómicas?

HIAA, independientemente del genotipo

5-HTT

• Los monos criados en grupos, desde

los 30 días hasta los 7 meses tienen

• incrementados niveles de 5-HIAA siposeen el genotipo s/l

• nor m ales concentraciones de 5-HIAA

si el genotipo 5-H TT e s la combinación l/l

El maltrato infantil severo propio de un

ambiente familiar violento se asocia sig

nificativamente con:

• Conductas antisociales• Trastornos de conducta

• Convicción para ofensas violentas

• Tendencia a la violencia

Y estas condu ctas se asocian com o fac

tor genético de riesgo a un polimorfismo

en la región promotora del gen para la

M AO -A de baja actividad metabolizante.El abuso infantil y los eventos estreso-

res tempranos se asociaron con depre

sión (a los 26 años) en los portadores de

alelos s/s o s/l y no del alelo l/l del gen

del 5-HTT. sin correlación con el poli

morfismo del gen para MAO-A.

Conductas maternantes y ansiedadLa conducta maternante es determi

nante del fenotipo para el trastorno de

ansiedad.

En monos, el alelo corto del gen 5-HTT

se relaciona con altos niveles de 5-HT y

5-HIAA, con aumentadas conductas de

ansiedad.

• Los monos criados por sus propiasmadres, tienen niveles normales de 5-

Las crías de madres con alta conducta

maternante (ticking-grooming y arched

back nursingí tienen m enore s conductas

relacionadas con la ansiedad.Entrecruzando las crías de madres de

baja conducta maternante y ofreciéndo

selas a madres de alta conducta mater

nante. el riesgo de desarrollar ansiedad

baja. No ocurre lo mismo a la inversa, ya

que las crías de ratas con alta conducta

maternante criadas por madres de baja

conducta maternante no presentan, siendo adultas, conductas de ansiedad (resi-

liencial.

Transplantando embriones de ratas

con alta conducta maternante a madres

substituías de baja conducta maternante.

resultan en crías de baja conducta

maternante y altos niveles de ansiedad.Esto sugiere que sim ilares ambientes o

entornos intra y extrauterinos determi

nan los cambios plásticos, estructurales

y funcionales, en los circuitos que proce

san la ansiedad.

Si experimentalmente se confiere alta

conducta maternante Iticking-groomingl

a una rata, esto se transfiere de una aotra generación, generando crías de baja

EDITORIAI. SCIENS25



IM Seher • M Z ocria Zubilete / / T raodo de Psicotatiracología y Neiroóenda. VoUmen VI. Trtstonws de Ansiedad; aspedos newobiológicos. ntecaii$ino& epigenéfcos y abordajes ierapétiikos

ansiedad independientemente del hecho

de que su madre biológica fuera de alta o

baja conducta maternante. Esta herencia

epigenética de las conductas relaciona

da s con la ansiedad subraya la influenciade los factores ambientales para remo-

delar los circuitos de procesamiento en

etapas tempranas del desarrollo.

Plasticidad dependiente de experiencias en la cromatina

iMe aney y col., 2005)

Los efectos del cuidado materno neo

natal temprano medido en conductas deticking-grooming (LG) son debidos, en

parte, a cambios en la expresión de un

solo gen. el del GR. de tipo epigenético y

altamente perdurables a lo largo de la

vida de los animales (roedores).

Las crías de madres con alto LG

muestran:

• aumentos significativos del RNAmpara GR y el receptor en hipocampo

• aumento de sensibilidad al feedback

negativo por glucocortiocides

• disminución de los niveles hipotalá-

micos del RNAm para CRF

• el fenotipo biológico se revierte cuan

do se entrecruzan las crías de madres

bajo LG a alto LG• al revertirse los niveles del receptor

GR se eliminan las influencias de las

experiencias ambientales tempranas

sobre las respuestas del eje HPA al

estrés

¿A qué obedecen los efectos del cuida

do materno sobre la expresión de GR?• El manoseo y la conducta de tiking-

groom in g (LG) en la primera semana de

vida incrementan el recambio hipocam-

pal de serotonina en las crías de las

ratas.

• Vía receptores 5HT7 se incrementanlos niveles de cAMP y PKA. así como los

de CBP (proteína fijadora de CREB).

• Lo que incrementa (medido al día 6

posnatall la expresión del factor de

transcripción designado NGF-Índucible

factor (NGFI-A), también conocido como:

zÍf-268. krox-24. egr-1 y zenk

• El efecto de la 5HT sobre la expresiónde GR y NG FI-A e s bloqueado por la con

currente administración del oligonucleó-

tido antisentido dirigido al RNAm del

NGF I -A

• El exón 1 del gen del GR hipocam pal

de la rata contiene una secuencia 17 que

funciona como promotora específica en

cerebro.• En ratas adultas la expresión hipo-

campal de las variantes "splice" del

RNAm para GR que contienen el exon 17.

aumentan por manoseo posnatal o LG

materno.

• El exón 17 contiene una secuencia

consenso fijadora de NGFI-A. la que

aumenta su fijación dramáticamente enlas crías de madres con alto LG compa

radas con las de bajo LG en constructos

exón ly-luciferasa + un vector NGFI-A.

La aumentada expresión del NG FI-A no

se aprecia en los adultos hijos de madres

con alto LG. lo que indicaría una modifi

cación epigenética de la secuencia delexón 17 que alteraría la fijación del NGFI-

24



FIGURA 2

IM Ziet ier / / H eurobio logía de (a ansiedad: endofenob'pos r ep igénesis

Genoma

Estructura de la cromatina

Acetilación de la historia y desmetilacíón del DNA

Eplgenoma

A. manteniéndose en la edad adultacomo producto de la incrementada

interacción en los primeros 7 días de

vida N G FI-A con el exón 1y en las c rías de

madres con alto LG.

Esta modificación epigenética en la

secuencia del exón 17 altera entonces la

fijación del factor de transcripción NGFI-

A y no su expresión, y mantiene el efecto del cuidado materno toda la vida del

animal.

Epigénesis

El DNA se encuentra f i rmemente

empaquetado en la cubierta de los

nucleosomas que rodea un núcleo de

proteínas básica s de histonas.DN A e histona se configuran por puen

tes electrostáticos entre histonas (carga

positiva) y DNA (carga negativa), lo que

regula la expresión génica.

Esta estructura de la cromatina "cer ra

da" evita o previene la fijación de los fac

tores de transcripción al DNA y subraya

la importancia que tienen las enzimasque modifican la interacción DNA-histona.

Una de esas enzimas es la histona ace-til transferasa (HATs), que cataliza la ace

tilación de selectivos aminoácidos con

carga positiva (Usina o arginina) en las

colas de histona que protruyen al DNA.

Esto neutraliza las cargas positivas de

histona y abre la cromatina. facilitando la

fijación del factor de transcripción al

DNA.Por ello, la acetilación H3 (Usina) o K9

(arginina) en la histona son marcadores

de actividad de transcripción génica.

Las histona-deacetilasas (HDACs) blo

quean la acetilación de la histona y su pri

men la activación génica. Por ello, las

HATs y HD AC s son reguladores intracelu-lares de la expresión génica. aunque no

los únicos, ya que la histona puede modi

ficarse por procesos de

• Metilación

• Fosforilación

• Ribosilación

• Ubiquitinización

La activación por NT de sistemas de

EDITORIAL SCIENS25



señalización inlrace lular es capaz de aprendizaje).

alterar la acetilación de la histona po r Pero es os cannbios son transitorios y no

efe cto s an nb ienta les (co nv uls ion es . explican lo que sucede en la progranna-

m m 5

IM TUt t i • M ZotTia Zubilete I I Timón i t Pscofarmacologia y Neuoo naa . Volu wn VI. Trastorros6 t Anse¿ae; aspeaos neurobMógkm. m K« sin o$ epigeféficos y aboreajes :er3pMtias

Transcrlption

Active

i

Inactive

i

Silenced

i

Stanbly

sitenced

Acelylation H3K9

Deacetylation H3K9

Methylation

H3K9

Methylation DN A cytosine

2 6





LM 2(t«r • M Z»[T«a Zubilele // Tr aMo de Psícotariracologia y IK u w ie n ñ VoUinen VI. Tcsstenws de Ansiedad: aspean ne ur ob io lé ^, mecañn vs tñ e ié im y aberáaies ter ^é utk K

silenciamiento génico por efectos sobre ras de crom atina inactiva. El modelo de

la estructura de la crom atina o por una inactivación de la crom atina por metila-

mutación del elemento de recono cimien - ción del DN A está bien establecido y la

to o por metilación del D N A en estructu - estructura de la cromatina puede tam-

F I6 U R A 5

(1)

Annals New York Academy of Sciences

Exon 1, GR Promoter

t tHistone DNA t : .

Transparentsigna(

(2)

Wave of methytation?

M M M

No signal

Low LG

Conserved

Hígh LG(5, I

Active Targeting

Embr^ j^ )_

Birth (Pl)

2 8



LM Zieher / / Meurobio logía (te la ansiedad: endofenofipos y ep igénesis

bién determinar la metilación del DNA en

annbas direcciones, o gatillando metila-

ción de novo o provocando desm etilación

del D N A (pernnitiendo la transcripción).

El estado de la cromatina y su grado de

metilación forma, entonces, un vínculo

molecular a través del cual señales

ambientales pueden alterar la metilación

del DNA en genes específicos de neuro

na s posmitóticas. Según este modelo, las

señales ambientales gati llan caminos

celulares de señalización que activanfactores que actúan en "trans", reclutan

HATs, llevan a la acetilación de la histona,

abren la cromatina y aum entan la acce si

bilidad del DNA a los agentes desmeti-

lantes.

Este m eca nism o permitiría revertir una

marca de metilación fuerte por un cam

bio de similar intensidad en la estructurade la cromatina. tardíamente en la vida.

¿Cómo se programa epigenéticamente

la respuesta del eje HPA al estrés?

Meaney y colaboradoresl (2004. 2005)

encuentran que la metilación de la

secuenc ia promotora exón 17 del gen que

codifica para el receptor GR en el hipo

campo es más alta en las crías de ratasmadres con bajo LG que en las de alto LG.

Ello ocurre por metilación en citosina de

un dinucleótido 5' CpG de la secuencia

del NGFI-A, que siempre está metilado

en las crías de madres de bajo LG y rara

mente en las de alto LG.

Si se entrecruzan las crías con las

madres, se revierten las diferencias en lametilación de la secuencia 5' CpG dentro

del promotor exon del GR y esto es

específico ya que no sucede en la posi

ción 3'. La metilación en la posición

5'CpG inhibe la unión del NGFI-A y. por

ende, se silencia la transcripción del gendel receptor GR.

La epimutación de un residuo simple

de citosina altera el binding de NGFI-A.

perdurando el efecto del cuidado mater

no sobre la expresión h ipocampal del GR

al perdurar la aumentada fijación de

N G FI-A y no su expresión en los anim ales

adultos.

¿Pue den estos efectos se r revertidos?

La infusión central de ratas adultas con

el inhibidor de la HDAC tricostatina A

(TSA), incrementa la acetilación H3. la

desmetilación de la citosina y la fijación

de NGFI-A al exón 17 en las crías de

madres con bajo LG a niveles comparables a los observados en la s de alto LG. lo

que se acompaña de una normalización

de las respuestas del eje HPA al estrés

agudo. La infusión de TSA no tiene efec

to. en cambio, en las crías de m adres con

alto LG. Si se incrementa la metilación

del DNA infundiendo por vía central

metionina. se eliminan las diferenciasentre las ratas adultas criadas por las

madres de alto LG y las criadas por

madres de bajo LG.

¿Cómo actúa el cuidado materno sobre la

metilación de la citosina del gen GR?

El efecto ocurre entre lo s días P1 y P6 .

Al día 20 de desarrollo embrionario de larata (un día antes del nacimiento), el exon

EDITORIAI. SCIENS29



M Zieber • M 2o rria ZuMete/ / Tratado te l^ bri na co log ia YN <v« óm i& Vo liiwf l n Trtsion m de ibBWdad: aspectos newobioldgkos. inecaitsnios

FIGURA 6

HDAC

SAM ► DNMT

NGF1-A

a:HighLA

TSA

Dementhylase

Low LG

SAM

A

Methíonine

I 7 está completamente no metilado. Esun período hiporespondente al estrés,

con gran expresión de GR. bajos niveles

de corticosterona y muy altas tasas de

neurogénesis en el Sistema Nervioso

Central.

Al día Pl. el exón 17 aparece metilado

en todas las posiciones (5* y 31. pero al

día P6 sólo aparecen desmetiladas lasposic iones 5’ de las crías de madres con

alto LG y este efecto perdura a lo largo de

toda la vida.

La desmetilación parece ocurrir vía

activación de receptores 5HT7, ya que se

bloquea por antagonistas específicos de

dicho receptor, y a través de cAMP-PKA;

esto se demuestra por incubación decélulas hipocampales en cultivo con 5HT

u 8-Br-cAMP que muestran aumentadaexpresión de GR. hipometilación del 5’

CpG dinucleótido del NG FI-A en ausencia

de replicación celular medida con BrdU.

¿Existe una plasticidad cromatínica

dependiente de experiencia?

El estatus epigenético del promotor

exon 17 del gen GR de las crías demadres con alto LG explican razonable

mente bien los efectos materno s sobre la

expresión del GR hipocampal y de las

respuestas al estrés de las crías, pero se

trata de un solo promotor, en un solo

gen. de una única región cerebral y. por

ende, es solo una prueba de principio,

por ahora sólo dem ostrada en roedores.

30



LM Zieher / / Meurobio logía de la ansiedad: endotenotipos y ep igénesis

¿Pueden los cambios epígenétícos ocu

rrir en la vida adulta?

Las células poseen las maquinarias de

metilación-desmetilación pero no se

sabe aún si los cambios epigenéticos

estables pueden ser modificados por

alteraciones en la estructura cromatíni-

ca. como es la acetilación de la histona u

otros p roce sos no acetilantes.

Los cambios epigenéticos generados

por la conducta maternante resultan en

cambios adaptativos que se transmiten

generacionalmente, lo que contribuiría auna transmisión familiar, en humanos,

de ra sgo s de riesgo o resiliencia.

Esto s cam bios epigenéticos pueden se r

procesos intermedios que impriman

dinámicamente las experiencias del

entorno (variable) sobre el genoma (fijo),

resultando en alteraciones estables del

fenotipo que conforman lo que Meaneydes igna com o plasticidad de la cromatina

dependiente del entorno.

El epigenoma resultante de la conduc

ta materna en el período neonatal apa

renta ser mucho más estable que las

alteraciones epigenéticas que pudieran

originarse por las circunstancias varia

bles del entorno en etapas ulteriores dela vida adulta.

¿Adaptación o exaptación?

Adaptación implica que si existe un

problema, existe una solución.

Pero los organismos no sólo solucio

nan problemas en el ambiente, sino que

también los crean: es la llamada exaptación: el fenoma conductual de los huma

nos resulta, en buena medida, de los

cambios adaptativos del entorno a las

alteraciones creadas deliberadamente

por el hombre.

Además, las resultantes conductualesen los animales Ibehavioral outcomesi

son. más o menos, resultado directo de

la propia conducta social. La interacción

gen-entorno es más construcción que

adaptación. La invención cultural en el

hombre ha reemplazado a la varianza

genética como fuente efectiva de varia

ción: la conciencia (consciousness) permite a la gente analizar y realizar cam

bios deliberados (premeditados) del

entorno segú n los requieran las situa cio

nes. con el resultado de que la adapta

ción del entorno al organ ismo ha resu l

tado ser el modo dominante (B.

Dubrovsky).

Epigénesis cromatíníca y AD

El estrés crónico en roedores produce

una down-regulation de los transcriptos

III y IV del BDNF. El proceso ocurre por

aumentada metilación (represiva) de la

histona en los promotores del gen. Las

ratas estres ada s que fueron tratadas con

imipramina (IMI) crónica muestran:1. reversión de la down-regulation del

BDNF.

2. La metilación de la histona en los

promotores se revierte a acetilación con

lo que se desreprime la síntesis del

BDNF.

3. Descenso de la actividad de la histo

na deacetilasa 5 (HDAC 5) A. La expresión aumentada (vía vector

EDITORIAL SCIENS31



IN "U ttx • M Zonüa Zubilde // TraMo de PsicoianTacología y Neirociencta. Volimn VI. Tr«sttnMS de Ansiedad: aspedos nevobiológtcos. nteoNsmos epigeiiéfcos y abordajes lerjpéuflOK

viral) de HDAC revierte el efecto molecu

lar y conductual (de tipo antidepresivol de

la imipramina

Potenciales targets terapéuticos en

depresión (Nestler et.al., 2006).Inhibidores de la metilación de la histo-

na e Inhibidores de la deacetilación de la

histona.

Conclusiones

La susceptibilidad a la ansiedad a Largo

plazo resulta de una combinación de fac

tores etiológicos, genéticos y ambientales que operan en períodos tempranos de

la vida.

Recientes estudios en humanos

demostraron que los factores de riesgo

ambientales generadores de cuadros

psicopatológicos en el adulto dependen

de la presencia de variaciones genéticas

específicas.

Tanto los procedimientos psicoterápi-

cos como Los ISRS median sus efectosansioLíticos por procesos de plasticidad

que perduran en el adulto y son depen

dientes de actividad, incluyendo la neu-

rogénesis en el giro dentado del hipo

campo.

En cuanto a la atribución de causa lidad

en los trastornos de ansiedad, interesa

cuánta es la magnitud de un efecto quepuede atribuirse a la variación o cambio

de una o más variables independientes,

esto es. el grado de asociación entre dos

variables (Dubrovsky. 2003).

B i b l i o g r a f í a

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IM Zietier // Heurobiología de (a ansiedad; endotenotípos r epigénesis

3 3E U r r O R I A L S C I E N S



El proc esa m iento ce ntral d e l m iedo, el rol centralde la am ígda la, la codif icación de su m em oria y el

modelo neurocognit ivo de ans iedad y depres ión

luis María Zieher

Resumen

El miedo es una emoción que afecta profundamente tanto la conducta como la fisio

logía en diferentes especies. En humanos, la lectura de esta emoción genera diversos

tipos de respuestas que van desde el temor y la incertidumbre hasta las formas más

extrem as (terror) en un sentido de angustia y ansiedad. El reconocimiento de que cadavía o circuito al miedo también se involucra en respuestas no relacionadas con el

miedo a través de núcleos hipotalámicos (el hipotálamo es un centro integrador neuro

endócrino metabólico), lo que ayudaría a entender los vínculos entre el miedo o su per

cepción alterada en el sentimiento, con otros sistemas homeostáticos.

Si bien la exposición al estrés tiene impacto considerable en el desarrollo de la

depresión existe considerable variabilidad en la susceptibilidad de los individuos a los

efectos adversos del mismo. El rasgo de personalidad de alta ansiedad es un factor de

vulnerabilidad importante para desarrollar depresión. Los sistemas neuromodulato-rios que participan en el procesamiento de los eventos amenazantes producen rápidas

adaptaciones conductuales que pueden reconfigurar redes anatómicamente definidas

en circuitos funcionales diferentes. Esto influencia la función cognitiva (percepción,

atención, aprendizaje y memoria). Se desarrolla un modelo neurocognitivo por el cual

los individuos que presentan altos rasgos de ansiedad son particularmente vulnera

bles a desarrollar depresión cuando se enfrentan con el estrés y la adversidad. Esto

genera una cascada neurocognitiva disfuncional al enfrentar al estrés sustentada en

parte, en alteraciones del eje HPA y pérdida de las interacciones sociales que permiten afrontar las situaciones adversas.

35EDITORIAL SC1L\S



Cuando la hiperactividad amigdalina se cronifica la corteza prefrontal es incapaz de

moderar al cerebro límbico y por ende es indispensable el uso de las herramientas

psicofarmacológicas junto con las terapias psicológicas de base cognitiva-conductual

y cognitivo-emocional.

LM Seker • M 2oit«iZubilett I I Traodo de Psicoiatnac olo^ y N etroóMctíL V olim n Yl. Tr istonas de Ansiedad; aspectos n e w o b io ló ^ mecart&mos epíQeflétcos y abordajes lerapéutiaB

El miedo es una emoción que afecta

profundamente tanto la conducta como

la fisiología en diferentes especies. En

humanos, la lectura de esta emoción (el

sentimiento, según Damasio) generadiversos tipos de respuestas que van

desde el temor y la incertidumbre hasta

las formas más extremas (terror) en un

sentido de angustia y ansiedad.

Diversas vías procesan en animales el

miedo innato y el aprendido, todas con

base en el rol central de la amígdala,

aunque los ingresos a esta estructurason diferentes en el caso del miedo inna

to (vía olfatoria y vomeronasal, con res

puesta de freezing] y en el miedo a pre

dadores que involucra el septum lateral

colinérgico y la amígdala medio basal

posteromedial y lleva a estrategias de

afrontamiento a am enaza s móviles.

La correlación de estos datos obtenidosde experimentación animal, con lo que

ocurre en humanos es inconsistente, por

ahora, pero se presume que el miedo a

predadores con participación del núcleo

dorso medial del hipotálamo ventrome-

dial (dm VMH) guarda relación con los

ataques de pánico en humanos.

El miedo [fear], pavor, es un sen timien to que se experimenta ante la experiencia

de una inminente (o pendiente) amenaza

Ithreat] a nuestra supervivencia. Se discute

- el sentimiento de miedo o pavor

- su fisiología subyacente en humanos

- y si los animales no humanos soncapaces de experimentar el miedo y su

sentimiento (1).

Las respuestas al miedo, sus redes

neuronales que procesan los mecanis

m os conductuales y fisiológicos estudia

das en animales y sus homologías en

humanos conforman una aproximación

promisoria para entender el "miedo",que en neurociencias se asimila con la

"respuesta al miedo"(3|. Aunque la rela

ción entre los mecanismos fisiológicos y

la sensación Ifeeling] al miedo o pavor

en humanos es. mayormente, inconsis

tente (1).

En los animales se diferencia:

- el miedo innato (estímulos intrínsecamente amenazantes) y

- el miedo aprendido generado por

estímulos neutros que han sido asocia

dos con los innatos.

Por ejemplo: los animales se protegen

a si mismos de los peligros asociados

con la presencia de predadores que evo

can respuestas innatas de miedo. Sinembargo, similares respuestas pueden

36



LM Zieher // El procesamKtiIo central del miedo, el rol central de la amígdata, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitívo de ansiedad y depresión

ser provocados por la exposición a claves

o contextos asociados con el predador

(condicionamiento al miedo). Los estímu

los físicos dañinos como los shock s eléc

tricos en las patas o los ruidos intensossubyacen a las respuestas aprendidas al

miedo (1).

Se propusieron durante largo tiempo,

teorías unificadoras para todos los tipos

de miedos, pero las respuestas al miedo

son complejas e involucran a circuitos

múltiples e independientes que procesan

distintos tipos de miedos en particular- el miedo al dolor (o sufrir el dolor en

los humanos)

- el miedo a los predadores

- el miedo a los conespecíficos (anima

les de la misma especie o congéneres)

agresivos.

La am ígdala e s un conjunto de núcleos

(o regiones) heterogéneos (5):- división cortical

• amígdala cortical

• amígdala basolateral (BLA)

• amígdala basomedial (BMA)

• amígdala lateral (LA)

- división estriatal

• am ígdala medial (MEA)

• amígdala central (CEA)Las mayores conexiones de la amígd a

la corren de la división cortical a la

estriatal que conforman la salida mayor

de la estructura amigdalina.

Diferentes estímulos amenazantes

activan y dependen de partes diferentes

de la amígdala

- en roedores los estímulos olfatorios yvomeronasales que señalan la presencia

de roedores tienen conexiones directas

con el bulbo olfatorio que convergen en la

amígdala medial (MEA) activando parti

cularmente la parte posteroventral

(pvMEA).El órgano vomeronasal media conduc

tas defensivas al detectar homólogos

proteicos de feromonas (Kairomonas)

que pertenecen a las familias de las pro

teínas urinarias (Papes et al. 2010) por

ejemplo cuando una rata huele a un gato

y su correlato neural (ansiedad) que es

bloqueado por midazolam (Me Gregor.2004) (6. 7).

Las lesiones de la amígdala medial

(MEA) reducen en ratas las respuestas de

miedo innatas a la presencia de gatos o

su olor (ó).

Otras áreas amigda linas (LA y pd BM A)

reciben inputs de áreas visuales y audito

rias asociativas por lo que su activaciónintegra la s claves o trazas (cues) no olfa

torias al predador (7).

Los inputs vomeronasal y olfatorios a la

MEA también tienen un rol en detección

de conespecíficos agresivos en particular

la pdMEA. La proximidad de las áreas pv

y pd de la MEA impidieron hasta hace

poco diferenciar el diferente procesamiento de los predadores y conespecíficos.

Los núcleos de la división cortical de la

amígdala guardan relación con las res

puestas condicionadas o no condiciona

das al miedo aprendido o aprendizaje al

miedo (en sentido general) en particular

la amígdala lateral que a su vez. conecta

directa o indirectamente (BLA) con elnúcleo amigdalino central (CEA). El

EDITORIAL SCIENS37



IM 2eiKí • M ZofTia Zubilete // Tratado de NcotatniKOlogía y Nevoóenda. Voliinen VI. Trastornos de Ansiedad; aspedos newobiológtcos. n>ecaiisflio& eptgenétkos y abordajes lerípMikos

mapeo de las lesiones amigdalinas

muestra que el circuito del miedo al pre

dador y el miedo al dolor son segregado s

al nivel de los outputs amigdalinos

IpvMEA y BMA para el predador y CEApara el dolor).

Todos estos datos indican que la amíg

dala funciona como un tablero de conmu

tación \switch boarcñ que recibe informa

ción de los desafíos ambientales y sus

representaciones intrínsecas, y la canali

za a través de distintas vías con diferen

tes outputs para predadores o dolor |ypara predadores conespecíficos agresi

vos) (2. 3. A l

Río abajo de la amígdala:

1) Los núcleos amigdalinos centrales

ICEA) que procesan estímulos dolorosos

inducen conductas defensivas vía susta n

cia gris periacueductual (ventrolateral

PAG) ifreezing] (9).2) Miedo a predadores: desde LA y

parte posterior de la amígdala basome-

dial IpBMA), pv MEA y dm VMH (núcleo

ventromedial hipotalámico) y la vlPMD

Iparte ventrolateral del núcleo premami-

lar) se conectan con la parte dorsolatera l

de la PAG todo en red con los núcleos

anteriores del hipotálamo (AHN- dmVMH- vIPMD).

3) Miedo a conespecíficos o congéneres

agresivos: desde pDMEA activa la dm

PAG a través de un circuito hipotalámico

que influye MPN-vlMH-PMV que es un

circuito hipotalámico medial que procesa

respuestas a p redadores o su s olores.

En conjunto, todos estos datos dem uestran que vías diferentes desde la amígda

la a través del hipotálamo medial al PAG

controlan diferentes clases y tipos de

respuestas al núcleo.

Codificación de la memoria al miedo

requiere proyecciones de las áreas relevantes de la PAG vía tálamo a las áreas

asociativas corticales que procesan las

claves contextúales incluyendo

- COA (corteza cingulada anterior)

- Corteza retroesplenial (RSP)

- Corteza postrhinal (POR)

En humanos, las proyecciones a la

ínsula anterior derecha que se relacionacon el sentimiento \feeling] y su percep

ción corporal \self feeling] (10).

El hipocampo y la amígdala lateral (LA)

también juegan un rol crucial para la

memoria de todos los tipos de m iedo (9).

La recuperación \retrievai] de la

memoria al miedo en relación a los con

textos o claves tanto de predadores comode estímulos dolorosos involucra tam

bién el hipocampo y LA. y recluta los m is

mos núcleos medial hipotalámico y PAG

con 2 diferencias

- en el procesamiento del miedo innato,

los inputs vienen del sistema olfatorio

accesorio.

- en el procesamiento del miedo a predadores se involucra un circuito vía sep

tum lateral (colinérgico) y amígdala pos-

teromedial basal am ígdala (pBMA).

De lo que se deduce que la memoria al

dolor es dominada por el freezing, mien

tras que la memoria a predadores evalúa

primero el riesgo como estrategia de

afrontamiento a amenazas móviles.En humanos:

38



LM Zieber // El procesamíetito central del miedo, el rol central de la amigdaia, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansiedad y depresión

- El miedo se refiere como un estado

evocado por un riesgo inmediato.

- La ansiedad al miedo se describe

como un sentimiento difuso de preocu

pación. aprehensión y rumiación que seasocia con una amenaza percibida pero

no existente que se vincu la con el contex

to al miedo.

- La ansiedad debería involucrar una

reactivación de circuitos de miedo innato.

- Una excesiva o inapropiada actividad

en estos circuitos llevaría a la ansiedad

patológica.La existencia de circuitos diferentes en

animales que procesan miedo y ansiedad

vienen con "sabores" diferentes.

Sabiendo qué circuito está preferente

mente afectado, ayudaría a diseñar la

estrategia farmaco lógica o psicoterapéu-

tica "a medida" (7. 8. 9).

La estimulación de dmVMH en humanos genera pánico, lo que sugiere que la

vía del miedo a predadores estaría invo

lucrada en los ataques de pánico. El

reconocimiento de que cada vía o circuito

al miedo también se involucra en res

puestas (Vgr metabólicasl no relaciona

da s en el miedo a través de núc leos hÍpo-

talámicos (el hipotálamo es un centrointegrador neuro endócrino metabólicol.

lo que ayudaría a entender los vínculos

entre el miedo o su percepción alterada

en el sentimiento, con otros sistemas

homeostáticos (por ejemplo, alteración

en el metabolismo energético en los

trastornos del estado de ánimo).

La percepción de eventos externosam enazan tes se vincula con circuitos que

en el sistema nervioso central (SNCI son

capaces de evaluar su s calidad e intensi

dad (procesamiento bottom-up, o de

abajo hacia arriba) para generar la res

puesta top-down (de arriba hacia abajo)tendiente a proteger o defender la inte

gridad psicofísica del individuo (respuesta

alostática) y finalmente alcanzar o restau

rar nuevamente el equilibrio homeostático.

En ello intervienen mecanismos fásicos

(rápidos) que involucran la activación del

locas coeruleus (LC). la amígdala y la

corteza prefrontal (PFCl y otros m ás lentos (plásticos) de tipo neuroendócrino

con participación del eje hipotálamo

pituitario adrenal (eje HPA).

Modelo neurocognitivo de la depresión/ansiedad

Los individuos con altos rasgos de

ansiedad desarrollan una aumentada

reactividad amigdalina que influencia laactividad en el hipocampo y la PFC. A la

inversa, la PFC ejerce una débil inhibición

de la función amigdalina. Este perfil se

acompaña de un aumento fásico de la

actividad del eje HPA y su consecuente

incremento de los niveles de GC (fásicos)

que acrecientan aún más la activación

amigdalina (Figura 1).Este patrón de interacciones entre el

cerebro y el sistema neuroendócrino se

acompaña, en las personas con altos

ra sgos de ansiedad, por un patrón cogni-

tivo de respuestas interrelacionadas

donde se presta mayor atención a los

estímulos de tipo amenazante, se inter

pretan los estímu los am biguo s o neutroscomo negativos y se incrementan las res

EDITORIAL SCIENS39



LMZleheí • M Zcnia Zubilete II Tratado de PsicotatniKOlo y NevociendíL Volunen VI. Tristoños de Ansiedad; aspectos newobioló necartsmos epiyétkos y abor««es terapéuticos

puestas al miedo o temor. Todo ello se

acompaña de déficits neuropsicológicos

en la función ejecutiva, atención, memo

ria de trabajo y nuevos aprendizajes. A su

vez. se incrementan las memorias negativas. tanto las asociadas con miedo,

como así también las memorias episódicas.

Cuando los individuos ansiosos son

expuestos a eventos vitales estresantes,

este perfil neurocognitivo vulnerable re s

ponde con: sensibilización amigdalina.

(hiperreactividad al miedo o temor), que

progresivamente se cronifica a hiperacti-vación aún bajo condiciones basales con

mayor influencia (en los dos sentidos) sobre

las funciones del hipocampo y de la RFC.

cuya funcionalidad resulta disminuida.

La RFC resulta inefectiva en su función

de restringir o limitar la hiperreactividad

amigdalina. sea por medios directos o

por increm entar el efecto inhibitorio de laRFC sobre la amígdala (objetivo de la psi

coterapia cognitiva conductual o terapia

cognitiva emocional). Sin embargo, debe

notarse que la habilidad de personas

an sio sas no depresivas de limitar la acti

vidad amigdalina a través de la RFC no

alcanza en individuos depresivos para

"enfriar" la actividad de una amígdalahiperreactiva por lo que se deberán

explorar otras alternativas en estas con

diciones.

Es fundamental entender que en estos

casos la cronificación de la hiperactividad

amigdalina no puede ser revertida sola

mente con las terapias de base psicológi

ca. siendo necesaria la utilización de psi-cofármacos que limitan directamente la

actividad amigdalina.

El bias (sesgo o prejuicio) atencional y

las memorias negativas se traducen en

un sesgo anímico congruente de “pensa

mientos negativos", prestando atenciónselectiva hacia lo negativo y recordando

sólo las memorias negativas. Este patrón

de dinámicas neurales lleva a una altera

da funcionalidad del eje HRA (con even

tual incremento en los niveles de gluco-

corticoides basales) como consecuencia

de una cronificación de la hiperactividad

amigdalina basal. Las funciones de laRFC y el hipocampo son por tanto afecta

das. lo que lleva a una alteración cogniti

va progresiva con déficits en:

- atención

- memoria de trabajo

- nuevos aprendizajes

- función ejecutiva

Tanto el sesgo de “ reverberaciónnegativa (rumiación) como los déficits

cognitivos vuelven al individuo ansioso

inefectivo para enfrentar los desafíos

cotidianos de la vida y se incrementan los

sentimientos de:

- helplessness (desamparo, impotencia)

- hopelessness ( desesperanza, falta de

remedio)- worthlessness ( sentimiento de inutili

dad. falta de autoestima, falta de mérito)

Todas ellas, características alteracio

nes de la depresión junto a las alteracio

nes fisiológicas típicas como son los

patrones alterados del:

- apetito

- sueño- actividad sexual

40



LM Zieher I f El proc«sami«nlo untral del miedo, el rol central de la amígdata, la codificación de su memoria f e l modelo neurocognitivo de ansedad y depresión

- peso corporal

Todas estas disfunciones llevan, en otro

nivel, a la pérdida de los refuerzos o ayu

das del medio social y sus severas alte

raciones socio-psico-fisiológicas que sonel "código" de la depresión.

A su vez. el patrón neurocognitivo

característico de los individuos con alta

ansiedad determinan tanto el incremento

como la reverberación de estos procesos

neurocognitivos que pavimentan el cam i

no que muda un "episodio" depresivo a

un trastorno depresivo mayor (MDDl.En apoyo de este modelo neurocogniti

vo. los estudios de neuroimágenes indi

can que los sistemas relacionados con

motivación y stre ss que incluyen la am íg

dala están patológicamente activados en

la depresión mayor, y que este increm en

to se asocia con un juzgamiento automá

tico sesgado hacia la negatividad, unalterado procesamiento emocional, una

mayor sensibilidad de la memoria hacia

los eventos negativos que hacia los neu

tros o positivos (siendo la activación

amigdalina por la memoria correlaciona

da con la severidad de la depresión), y por

último, disfunción de la corteza prefron-

tal y de los sistem as de neuro transm isiónmonoaminérgicos que modulan dichas

respuestas.

Hay correlación positiva de los niveles

plasmáticos de cortisol con depresión, y

aquellos depresivos que portan alelos

cortos del gen para el transportador de

serotonina muestran mayor incremento

de actividad amigdalina comparados conlos dep resivos que no tienen los alelos de

riesgo, aún cuando los estímulos emo

cionales se encuentran enmascarados y

no sean accesibles al procesamiento

conciente.

La depresión se asocia, además, condéficits cognitivos. particularmente de la

mem oria de trabajo y disminuye la capa

cidad de la corteza medial prefrontal

para modular las salidas de la amígdala

en eventos relacionado s con ansiedad.

Sin embargo, en humanos normales,

una aumentada actividad amigdalina por

eventos, predice respuestas más rápidasy ayuda a la detección de estímulos rele

vantes por lo que no se puede asignar

significado patológico sólo a un aumento

de actividad am igdalina. por lo que debe

rán buscarse otros índices o marcadores

para optimizar la detección de aquellos

individuos con rasgos de alta ansiedad

que puedan desarrollar este procesoneurocognitivo que dese mb oca en depre

sión. antes que el mismo se vuelva irre

versible.

Esto involucra un enfoque holístico con

estudios combinados:

- genéticos

- neuroendócrinos

- neuropsicológicosSe deberá prestar particular atención a

entender en estos pacientes de riesgo, el

rol de las memorias distorsionadas de

los eventos adversos, el condicionamien

to al miedo y la dificultosa extinción de

las memorias de eventos traumáticos

desarrollados por individuos con alta

ansiedad expuestos a diferentes fuentesde estrés.

EDITORIAL SCIENS



LM ZidMr • M ZoiTiaZuMete II Tratsé) de Pstobrraacologia y Nevooentía. VoUvnen VI. Trasionns 4e AnsMad: aspedos neurobMógicos, n tciris im tvg a é k o i y abot<tate$ terapéuticos

F IG U R A 1

P r o p u e s t a s r e f e r e n t e s a l a c l a s i f i c a c i ó n d e l o s t r a s t o rn o s d e l á n i m o e n e l D S M V

Muchos debates se han generado por

los esfuerzos de revisar en el DSM la

conexión entre ansiedad y depresión. Si

bien la ansiedad no está listada entre los

sín to m as de la depre sión nnayor, la

mayoría de los casos de depresión son

depresión ansiosa (Goldberg D.).En el DSM V se propone una "decons

trucción" de las enfermedades psiquiá

tricas y se reconoce que pocas de ellas

existen en su forma pura y que la norma

es la comorbilidad y el entrecruzamiento

de características.

Quizás, la depresión es el mejor ejem

plo de ello ya que puede coexistir con cualquier otra condición psiquiátrica y

cuando es la principal queja, su curso es influenciado por muchos otros factores

entre los cua les el abu so de su stan cias y

la ansiedad son dos de los m ás impor

tantes. Tanto que la relación entre ansie

dad y depresión es tan cercana que qui

zás la depresión se podría sub su m ir en

una supercategoría de desesperanza

hum ana, miedo (o temor) y ang ustia exis- tencial (Fawcett J.). Los depresivos

an sio so s tienen mayor riesgo de suicidio

y hay una diferencia de cinco veces en

respuesta a los AD. con mucha mejor

respuesta de la depresión no - ansiosa.

De ahí que se propone a la depresión

mixta con ansiedad como categoría plena

y no com o apéndice (D SM IV).Esto crea cuestiones de categoría ya

4 2



LM Zieher I t El proc«sami«nto central del miedo, el rol central de la amígdala, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansedad y depresión

que los trastornos de ansiedad son un

grupo separado que incluyen:

- trastorno de ansiedad generalizado

- íobias

- pánico-TOC

- PTSD

Los síntomas que definen estos dos

últimos son mucho más variados que los

asociados con ansiedad y depresión.

Mu ch os de los nuevos datos nos hablan

de una relación entre ansiedad y depresión; otros son discrepantes.

Los estudios de familias y de genoma

completo muestran que ambos compar

ten los mismos genes.

Imágenes neuroquímicas y respuestas

a drogas sugieren en cambio, importan

tes diferencias, "e l cerebro an sioso no se

ve igual al depresivo" (A. Schatzberg).Estudios en gemelos muestran una

vulnerabilidad genética común subya

cente. pero los factores ambientales

parecen determ inar si un gemelo se vuel

ve ansioso o depresivo (A. Schatzberg).

En otra área de fronteras del "reino

sombrío de la depresión" resulta difícil, a

veces, distinguirla de la enfermedadbipolar en que la depresión alterna con

manía (grandiosidad, hiperactividad. pen

samientos acelerados y esqu em as salva

jes). y la depre sión mayor puede coexistir

con uno o dos síntomas maníacos, con

riesgo de aparición de un T BP com pleto o

que los AD gatillen un episodio maníacoen los vulnerables.

Esto llevó al grupo de trabajo a bajar un

poco la barrera para el diagnóstico bipolar

Otra área de frontera difusa es con la

psicosis que involucra ideas delirantes y

alucinaciones. La separación entre

enfermedad bipolar y esquizofrenia como

enfermedades distintas ha empezado acaerse con estudios genéticos e ima-

ge no log ícos y sem ejanzas b iológicas (en

ondas cerebrales y movimientos ocula

res. según Goldlberg). En el bipolar I. la

forma más severa, la psicosis es fre

cuente. Estudios genéticos han demos

trado que la vulnerabilidad a la psicosis

es un "común denominador en algunasfamilias tanto con esquizofrenia como

con enfermedad bipolar, las que serían

los extremos de un continuum y con el

trastorno esquizoafectivo en algún punto

intermedio".

Las revisiones propuestas no se sabe

donde terminarán. Regier considera que

la ansiedad y depresión podrían combinar o converger en una supercategoría de

"trasto rno s de internalización".

R e f e r e n c i a s b i b l i o g r á f i c a s

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4 4



Ox i toc ina : regu lac ión de l a ans iedad y e l e s t ré s

Adriana Sánchez Toranzo, Federica Hansen

Resumen

Durante el embarazo y la lactancia se producen significativos cambios neuroendó-

crinos. psicológicos y conductuales en la respuesta al estrés y ansiedad que garanti

zan el sano desarrollo de la descendencia y previenen posibles trastornos en el esta

do de ánim o de la madre.

Las adaptaciones neuroendócrinas involucran la activación a nivel encefálico de los

sistemas oxitocina y prolactina que actúan atenuando la actividad del eje hipotálamo-

hipófisis-adrenal IHHA). reduciendo el nivel de cortisol, y como consecuencia la respuesta simpática ante los estre sore s em ociona les y físicos. El resultado de estos ca m

bios se manifiesta en una afectividad calma por parte de la madre durante el embara

zo y el desarrollo de conductas maternantes durante la lactancia.

En los humanos los antecedentes maternos de cuadros depresivos, la falta de con

tinencia familiar y social o la exposición a s uc e so s vitales estresan tes provocan final

mente una desregulación en los circuitos de la respuesta al estrés elevando su reac

tividad. Estos cambios traen aparejado el incremento a futuro de posible padecimien

to de trastornos del ánimo en la descendencia, como también la probabilidad de unparto prematuro y depresión posparto en la madre.

Introducción ansiedad. D ichas adaptac ion es garanti-

Durante el embarazo y la lactancia se zan el san o desarrollo de la descenden-

producen en la madre significativos cam - cia y el óptimo cuidado luego del parto,

bios neu roen dóc rinos. psico lóg icos y Dentro de los sistem as peptidérgicos, la

cond uctuales en la respue sta al estrés y oxitocina cum ple un rol indispensab le en

45EDITORIAL SCIENS



LMSefeer • M Zotria Zubilete II Traed» de Psicobtnacología y Newocienda VoUmen VI. Trsstoraos de Ansiedad; aspedos ne wobioló necartsnios epigoiéfcos y abordaies lerjpéuflms

promover el apego de la madre hacia la

cría IVieitez A. 20031.

La oxitocina es una hormona y un neu-

ropéptido, sintetizada por células nervio

sas neurosecretoras magnocelulares enel núcleo supraóptico y el núcleo para-

ventricular del hipotálamo, de donde es

transportada por su proteína transporta

dora. neurofisina, a lo largo de los axones

de las neuronas hipotalámicas hasta sus

terminaciones en la porción posterior de

la hipófisis (neurohipófisisl, donde se

almacena y desde donde es segregada altorrente sanguíneo. La oxitocina posee

efectos periféricos (hormonales) y cen

trales en el cerebro Ineurotransmisorl.

Los efectos están mediados por recepto

res específicos de alta afinidad. La

estructura de la oxitocina e s m uy sim ilar

a la de la vasopresina, también un nano-

péptido. cuya secuen cia difiere de la de laoxitocina en sólo dos aminoácidos. Las

adaptaciones neuroendócrinas durante

el embarazo y la lactancia, involucran la

activación a nivel encefálico de los siste

mas oxitocina y prolactina que actúan

atenuando la actividad del eje hipotála-

mo-hipófisis-adrenal (HHAl y como con

secuencia la respuesta simpática antelos estresores emocionales y físicos. El

resultado de estos cambios se manifies

ta en una afectividad calma por parte de

la madre durante el embarazo y el desarro

llo de conductas maternantes durante la

lactancia. Se garantiza de este modo la

dism inución del riesgo del impacto lesivo

por parte del cortisol en las célula s cerebrales del feto y. como consecuencia se

evita la probabilidad a futuro de padecer

trastornos del ánimo, como también la

probabilidad de un parto prematuro y

depresión posparto en la madre.

¿Cuáles son los cambios fisiológicos?

Uno de los cambios fundamentales

dentro de la etapa del embarazo (y que

posteriormente se mantiene durante el

período de lactancia) es el que involucra

al complejo de hormonas oxitocina-

vasopesina.

En todos los mamíferos este complejohormonal conforma un circuito neuroen-

dócrino que se ha ido conservando casi

intacto desde tiempos ancestrales. Los

cambios filogenéticos producidos a lo

largo del tiempo marcan la evolución de

las especies y muestran las modificacio

nes pertinentes en el comportamiento

según las características particulares decada una. lo que determina un patrón

específico en relación a las conductas de

apareamiento y sociabilización iGoodson

J. 2008: Heinrichs M etaL 2009).

La a sociac ión entre la reproducc ión y la

vinculación social, puede haber contri

buido en un sentido, en el proceso evolu

tivo. a la selección de los sistem as neuro-químicos implicados en las conductas de

apego (Carsten K. 2012).

A partir de diversos estímulos produci

dos en el embarazo, partiendo del

aumento estrogénico, por las modifica

ciones generadas desde la implantación

del embrión y la conformación de la pla

centa. como en la lactancia durante lasucción, las células miometriales uteri-

46



A Sánchez Toranzo, F Hansen U OxHodna; regulación de la ansiedad y el estrés

ñas y mioepiteliales del pezón generan

un circuito, que se inicia en las proyec

ciones ascendentes medulares hacia los

núcleos del tronco cerebral (locus coeru-

leusl por medio de las vías de tiponoradrenérgicas. que abarca desde las

proyecciones del área preóptica del hipo-

tálamo hacia las neuronas magnocelula-

res de los núcleos supraóptico (SON) y

paraventricular (PVN) de la hipófisis pos

terior que producen la liberación de oxi-

tocina. La mism a interactúa con el eje hipo-

tálamo-hipófisis-suprarrenal para atenuarla respuesta al estrés (Carsten K. 2012).

Este circuito es notoriamente conser

vado a lo largo de la evolución en las dife

rentes especies de mamíferos con varia

ciones en la distribución de los recepto

res a oxitocina y vasopresina. La ubica

ción de los receptores es lo que se ha ido

modificando amplia y rápidamente en lasdiferentes especies lo que determina la

variedad de comportamientos caracte rís

ticos de cada una. A partir de una res

puesta notoriamente plástica ante estí

mulos hormonales esteroides se pro

mueven patrones de comportamiento

acordes al estado psicológico y relacio

nes sociales de cada especie animal.Este circuito de retroalimentación positi

vo permite que tanto las funciones de

contracción del útero grávido y canal de

parto a sí como la lactancia se sostengan

de una manera eficaz (Goodson J et al.

2008; Burnton P et al. 2008).

La oxitocina y la vasopresina son hor

monas liberadas por la glándula pituitaria posterior en humanos y actúan a dis

tancia. Sin embargo, las neuronas oxitó-

cicas fabrican otros péptidos, incluyendo

la hormona liberadora de corticotropina

(CRHl y dinorfina que actúan localmente.

La s neu ronas m agnocelulares que fabrican oxitocina están adyacentes a las neu

ronas magnocelulares que sintetizan

vasopresina y son similares en muchos

aspectos. Cabe tener en cuenta que no

sólo se presentan proyecciones hipotála-

mo-hipofisarias, sino también hacia dife

rentes centros cerebrales como la amíg

dala media, núcleos de la base y septumlateral. En esta s localizaciones los recep

tores de oxitocina se distribuyen en can

tidad y su estimu lación da una respuesta,

vía cerebro anterior, generando modifica

ciones conductuales destinadas a regu

lar cambios necesarios que promuevan

el apareamiento y cuidado de la descen

dencia. Estos circuitos contemplan másaspectos que el parto y la lactancia, lo

que los jerarquiza en garantizar la perpe

tuidad de la especie.

Durante el embarazo el aumento de los

receptores de oxitocina se produce pau

latinamente a fin de desencadenar los

mecanismos de parto y lactancia. Lo lla

mativo es que el estímulo progresivo deoxitocina no desencadena contracciones

prematuras del útero con la permanente

posibilidad de un parto pretérmino. En el

transcurso del embarazo se desarrollan

mecanismos que inhiben la respuesta a

la oxitocina hasta acercarse al término

del mismo. Los opioides endógenos

entran en juego para esta función. Laprogesterona aumenta abruptamente

E D I T O R I A L S C I L V S47



LMZieker • M Zorria Zubilete II Tratado de Psicotanracología y Nctfocimda VoUmen Yl. Trssuraos de Ansiedad; aspedos ne wobioló necartsnios epigefléfcos y abordajes lerjpéuflms

luego de la concepción y se mantiene en

una meseta estable durante los períodos

tem prano s y medios del embarazo, hasta

hacer un pico de liberación y nuevamen

te una m eseta durante las últimas se m anas para descender agudamente antes

del parto. L o s p aso s metabó licos de esta

hormona generan en primer término

dihidroprogesterona y posteriormente

alopregnalona, metabolito activo que

estimula la producción de opioides en dó

genos. encefalinas y dinorfinas. que se

coexpresan en las ne uronas oxitócicas delos núcleos SON y PVN, y se coliberan

junto con la oxitocina en la hipófisis pos

terior regulando la liberación de oxitoci

na. Paralelamente, aumenta la expresión

de la síntesis de receptores n y k en los

cue rpos neuronales y terminaciones pre-

sinápticas (Douglas A et al 1998;

Kammerer M et al. 2002; Kofman 0.20021. Es de destacar que la administra

ción de horm on as gona dales en ratas vír

genes en cantidades semejantes a las

que se producen en un embarazo, gene

ra la misma reacción que puede revertir

se con la administración de naloxona

(antagonista opiáceo) (Douglas A et al.

1995; W igge r A. Neu m ann I. 20021. El s is tema cerebral de opioides fue el primer

sistema neuroquímico implicado en la

regulación de las conductas de apego en

animales.

La segunda área de regulación de libe

ración de oxitocina involucra los meca

nismos protectores al estrés durante la

preñez y la lactancia. Se observan en laembarazada, camb ios p sicológicos y con-

ductuales muy característicos en res

puesta a situaciones ambientales o fisio

lógicas que generan estrés y que se

mantienen durante el período de lacta

ción. Se ha estudiado en animales elefecto de la oxitocina en la reducción de

la susceptibilidad al estrés durante el

amamantamiento, lo que favorece no

sólo la eyección de leche sino también

el cuidado de la madre a la cría

(Lippert T et al. 2003).

El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal

también sufre modificaciones. En primera instancia se observa un aumento de la

expresión y sensibilidad de la vasopresi-

na principalmente en PVN que desenca

dena el incremento de la actividad del eje

HHA y como consecuencia se elevan los

niveles de cortisol. E s a qu í el principio de

las modificaciones dado que el aumento

de los corticoesteroides produce la inhibición por fe ed-back negativo de la libe

ración de CRH y como consecuencia el

eje se encuentra finalmente atenuado.

En se gund a instancia se observa down-

regulation de los receptores a CRH tanto

en hipófisis como en el núcleo central de

la amígdala, lo que explica, m ás allá de

las conse cue nc ias sobre la producción decorticoesteroides. el impacto en la regula

ción de las em oc iones (Litvin Y et al. 2011 1.

En tercer lugar también hay una pérdi

da de la entrada excitatoria del eje HHA

como consecuencia de la reducción del

tono adrenérgico en PVN por menor

expresión de receptores a ’A. dato eviden

te en ratas preñadas que contribuye aexperimentar la capacidad de respuesta

48



A Sánchez Toranzo, F Hansen I I OxHocina; regutaoón de ta an»edad y el estrés

atenuada manteniendo a la expresión de

CRH a nivel hipotalámico en condiciones

de reposo, la cual permanece durante el

período de lactación (Toufexis D et al.

1998: DouglasAetal. 2005).Se le otorgan a la oxitocina propiedades

ansiolíticas basadas en estudios realiza

dos en ratas en los que se ha observado

reducción de la presión arterial, reduc

ción de corticosterona y aumento de los

niveles de insulina en sangre. Hay pocos

estudios en seres humanos, a los que se

asocia que las mujeres con trastornos depánico alivian sus síntomas durante la

lactancia, efecto que podría ser atribuido

a un aumento en la concentración de oxi

tocina durante este lapso de tiempo

(Lippert T et al. 2003).

¿Cuáles son los cambios psicológicos?

Entre los múltiples cambios hormonales producidos en las diferentes etapas

del embarazo, la modificación en la libe

ración de oxitocina varía según la etapa

condicionada en gran parte por la esti

mulación estrogénica. Sus concentracio

nes se modifican en el preparto y duran

te las primeras horas del puerperio, dis

minuyendo su tenor en el hiptálamoanterior y aumentándolo en áreas extra-

hipotalámicas (septuml, estos relaciona

dos con la conducta maternante. Los

estrógenos aumentan el binding de oxito

cina en distintas zonas cerebrales, inclu

yendo la amígdala. Este mecanismo es

indispensable para la formación del

cerebro en desarrollo del embrión(Vieitez A. 2004).

Los cambios psicológicos que se van

produciendo por la influencia de la oxito

cina serán la base de partida de lo que se

observará a nivel conductual. La presen

cia de este neuropéptido permite la inhibición de las conductas defensivas aso

ciadas con el estrés, la ansiedad y el

temor Esto fomentaría un acercamiento,

una adecuada interacción social y el

desarrollo de lazos sociales (Vieitez A.

2004). Entonces, los procesos psicológi

cos variables se darán sobre la modifica

ción de tres pilares fundamentales comola inhibición de la evitación de la novedad,

la supresión de la inhibición social y las

modificaciones en las características

selectivas de la agresividad.

La facilitación de la aproximación a la

novedad que presenta el ambiente parte

de una reducción del miedo, aumento de

la confianza y facilitación de la información. que conlleva a mejorar procesos

empáticos. La empatia es la función que

permite las relaciones sociales, al facili

tar que se genere una respuesta emocio

nal apropiada al contexto social, interpre

tando las em ociones e intenciones de los

otros. Esta función se basa en la Teoría

de la Mente que da cuenta de la importancia que tiene la habilidad de los seres

humanos de entender y descifrar los

estados mentales de sus semejantes, la

facilitación de la comunicación verbal y

no verbal y la consolidación de la memo

ria social, función fundamental para la

comunicación y la actividad social, base

de la cognición social (Kobayashi F et al.2010). Este conjunto de modificaciones

EDITORIAL SCIENS49



LM Setter • M Z ocria Zubilete / / Tratado de l^ ta tn ac ol ogí a y Neirocienda. VoUmen VI. Trastonws de Ansiedad; aspeaos neurobiológicos. necaiis flios epigenéfcos y abordajes (erapéutkos

psicológicas finalmente facilitan las con

ductas basadas en la intuición (Ditzen et

al. 2009;Neumann 1.2008).

El neuropéptido oxitocina se destaca

como factor neuroquímico que podríamediar las funciones de cognición social

al intensificar la habilidad individual de

inferir el estado mental de otro individuo.

Se lo propone como factor de reducción

de la activación y la conectividad amigda-

lina frente a estímulos aversivos. Esta

zona del cerebro participa en el procesa

miento de estímulo que produce rechazo,aversión o miedo. En personas normales,

la activación de la amígdala al ver una

expresión de miedo o una escena de peli

gro es atenuada por esta hormona

(Fernán dez-D uque D. 2008).

La supresión de la inhibición social

determina la posibilidad de generar una

búsqueda asertiva de los individuos adecuados para una finalidad determinada,

este fenómeno se lo conoce como elec

ción del “soc io de preferencia" que dete r

minará la formación de vínculos sociales,

la elección de la pareja y el cuidado de la

descendencia (Di Simplicio et al. 2009;

Ditzen B et al. 2009; Neu m an n I. 2008). La

variabilidad funcional en las diferentesespecies finalmente apunta a facilitar las

cond uctas que regulan la reproducción.

¿Cuáles son los cambios conductuales?

Alrededor de la década del 70 - '80 se

descu bren la dim ensión de los efectos de

la oxitocina en la regulación de la con

ducta de los mamíferos que involucraprincipalmente el comportamiento en el

área socio-sexual. La búsqueda de pare

ja. las conductas de apareamiento, el

arraigo, el vínculo con la cría, parto y lac

tancia. entre otras, son las m ás eviden

tes. La función conductual más importante de la oxitocina es se r la horm ona de

apego social, y está demostrado que su

liberación aum enta al vivenciar situacio

nes placenteras, siendo las caricias el

máximo estímulo físico que desencadena

su liberación (Vieitez A. 200A). En el cere

bro. la oxitocina tiene una acción prefe

rentemente dirigida hacia el comportamiento. relacionada con las conductas

parentales. sexuales, socia les y de inges

ta (Vieitez A. 2004).

Dentro de las ca racterísticas particula

res de los efectos sobre el comporta

miento. esta hormona pasa a ser deter

minante para la regulación de la conduc

ta social en lo que respecta a la evitacióny acercamiento. Se convierte, por lo tanto

en el punto de partida en cuanto a la

selección natural de la sociabilización en

las distintas especies (Goodson J. 2008;

Neumann I. 2008). De la misma manera,

la presencia de polimorfismos genéticos

de los receptores tanto de oxitocina como

de vasopresina. sistemas íntimamenterelacionados, darán impronta personal a

características como la facilidad de cog

nición musical, altruismo, ansiedad

social, agresividad, conductas alimenta

rias. que se manifiestan bajo el espectro

de trastornos de la personalidad, de

ansiedad y autismo (Choleris E et al.

2008; Heinrichs M. Domes G. 2008; Israelet al. 2008). La correlación entre estos

50



A Sánchez Toranzo, F Hanseti H Oiitocina; regulsoón de (a ansiedad y el estrés

neuropéptidos y otros neuroregulado-

res, como serotonina (5-HT). melatoni-

na (Bakermans - Kranenburg M. Van

Ijzendoorn M. 2008; Sabatier N et al.

2003), dopamina, corticoesteroides yopioides cuya influencia sobre estructu

ras cerebrales (núcleo accumbens. cor

teza prefrontal, corteza piriforme, área

medial preóptica, tegmental ventral y

amígdala) y su variabilidad individual,

genera en el sujeto las características

propias en cuanto a las preferencias

(Jia R et al. 2008).Estos hechos se confirman al realizar

estudios en animales vírgenes compa

rando las variaciones con ductuales antes

y después de la administración de oxito-

cina, com o también ante la posibilidad de

generar modificaciones en cuanto a la

liberación por medio de maniobras, com o

por ejemplo la estimulación vaginal enovejas durante el parto (Broad K et al.

2006: Caldwell H. Young III W. 2006). o

bien la manipu lación a nivel de los recep

tores por medio del uso de agonistas,

antagonistas o modelos de knock-out

génico (Bales K et al, 2007; Nishimori K

et al. 2008; Veenema A. Neumann I. 2008).

Los avances en la investigación de lafunción de estos neuropéptidos en hu m a

nos muestran datos claros del posible

protagonismo en la conformación de la

personalidad, la vinculación con los

otros, como también la confianza, el

altruismo, la capacidad empática. el

maternaje y la crianza, todas las conduc

tas reproductivas, la cooperación y elcomp ortamiento social.

Durante el embarazo la OT cumple un

rol fundamenta l en cuanto a la protección

contra el estrés y la ansiedad, provocan

do el cuidado de la madre y el feto. Esta

neurohormona disminuye la actividad dela amígdala, independientemente de la

situación externa. Al considerar que la

activación amigdalina se produce ante las

situaciones de amenaza o miedo, la OT

puede facilitar las interacciones sociales

relac ionadas a la posibilidad de atenuar la

ansiedad que genera la novedad de un

acercamiento (Hurlemann R et al. 201G).La facilitación de la lectura facial del

otro individuo así hace presumir su esta

do mental y permite, entonces, clasificar

asertivamente las emociones (Adolphs R.

2GG2; Adolphs R. 2003; Di Simplicio M et

al. 2G09: Donaldson Z et al. 2008;

Fernández-Duque D. 2GG8). y mejorar la

com unicación verbal y no verbal (contacto visual, comportamiento corporal posi

tivo) facilitando así el contacto con los

demás (Adolph R. 2002; Ditzen B et al.

2GG9; Neumann I. 2008).

En humanos está demostrado que las

experiencias de alteración en las co ndu c

tas maternantes de la madre como, en

caso extremo la separación temprana delos padres aumenta el riesgo de la posi

bilidad de tener trastornos emocionales.

En las personas que padecieron esta

situación traumática se evidencia una

alteración en la sensibilidad central a

esta hormona (Neumann I et al. 2005).

No obstante, se requiere mayor canti

dad de estudios que confirmen el papelde la oxitocina en la mediación de los

EDITORIAL SCIENS



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riesgos frente a la resistencia a la psico-

patología después de las situaciones de

adversidad social tennprana de un indivi

duo (Meinlschmidt G. Heinn C. 20071.

Se estudian los efectos de la administración crónica de oxitocina intranasal

dado que esta vía produce un efecto rápi

do al utilizar la conexión directa entre el

órgano vonneronasal con el septunn late

ral. este a su vez con núcleos hipotalánni-

cos e hipocannpo iBorn J et al. 2002;

Buchheim A et al. 2009; Hurlennann R et

al. 2010; Donnes G. et al. 2010).El efecto anti-estrés de la oxitocina

durante el ennbarazo y lactancia, se evi

dencia ya que frente a estínnulos de

estrés agudo hay una disminución en la

liberación de la hormona adenocortico-

tropa lACTHl y cortisol. A partir de este

fenómeno surge la hipótesis de conside

rar este recurso como posible línea detratamiento en algunos desórdenes psi

quiátricos. como los trastornos de ansie

dad. la esquizofrenia y el autismo (Hoge E

et al. 2008; Parker K et al. 2005; Meyer-

Lundenberg A et al. 2011).

¿Cuáles son los cambios que se producen en el emba

razo ante el estrés?Duran te el estrés el rol del eje HP A está

bien definido en animales y humanos,

como también las deleznables conse

cue ncias sob re la sobrevida neuronal que

genera su activación de manera sosteni

da y el mantenimiento de niveles eleva

do s de cortisol. E s llamativo observar los

cam bios de este eje durante el embarazoy la lactancia, períodos en los cuales la

capacidad de respuesta emocional se

encuentra reducida manteniendo un

estado de ánimo positivo y un aumento

de la calma (Cárter C et al 2001;

Heinrichs M et al 2001; Glynn L et al2004). La explicación de este fenómeno

es. en parte, debida a la reducción de la

actividad de CRH y la activación de los

sistemas de oxitocina y prolactina que se

producen ante factores relacionados con

la succión (Heinrichs M et al 2001).

Estudios realizados en animales, h em

bras vírgenes y machos, la infusión deoxitocina en el núcleo central de la am íg

dala y PVN demuestran que esta hormo

na genera ansiolisis y la aparición de

conductas maternantes. situaciones

ambas que se correlacionan (Bosch O et

al 2005; Do ug las A. Rus se ll J. 1994; Insel

T. 1990: Mann P. Bridges R. 2002;

Neumann I et al 1994a.b; Pedersen C.Prange A. 1979; R ing R et al 2006; Torner

L et al 2004; Windle R et al 2004).

Múltiples estudios en humanos confir

man estos datos ante factores de estrés

fisiológico o psicológico (Nisell H et al

1985. Schulte H et al 1990; Altemus M et

al. 1995; Kammerer M et al. 2002). Se

observa también que si se administra enbolo intravenoso CRH la respuesta de la

hipófisis se atenúa en mujeres lactantes

(Magiakou M et al 1996a).

Sin embargo, durante el tiempo que

abarca desde el pre al posparto la situa

ción es diferente. En la última etapa del

embarazo la respuesta neurohipofisaria

oxitósica ante ciertos estresores de tipofisiológico como la IL-B1. está completa

52



A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Oiitocina; regulación de ta ansiedad y el estrés

mente abolida; ante otros, disminuida

como en la natación forzada; o inaltera

da. por ejemplo con CCK. generando que

las infecciones sean el motivo más

común de parto prematuro (GoldenbergR. Culhane J. 2003; Brunton P. Russell J;

20081 El estrés generado en esta etapa

produce a partir de vías no radrené rgicas

el estímulo sobre el útero y canal de

parto activando el proceso (Meddle S et

al. 20001. En la medida que aumentan los

niveles hormonales de la placenta y los

de CRH de manera gradual, asoc iado a ladism inución de la unión a proteínas plas

máticas de esta hormona iMagiakou M et

al 1996a, b| aumenta la actividad basal

del eje HHA durante el final de la gesta

ción. E sto s cam bios explicarían la emoti

vidad alterada en las mujeres en período

cercano al parto, y se podría inferir

entonces, que la interrupción de estossistemas puede ser un factor de riesgo

importante en el futuro desarrollo de

trastornos del estado de ánimo como la

depresión posparto.

Las adaptaciones descriptas anterior

mente son fundamentales para el desa rro

llo saludable de la descendencia m edian

te la reducción de los niveles de gluco-corticoides circulantes [Altemus M et al

1995; McCormick C et al 1995; Vallee M

et al. 1997; Weinstock M. 2001). Por el

contrario, hay datos certeros en estudios

con animales de las consecuencias que

aparecen en las madres ante la exposi

ción a estímulos estresantes durante el

embarazo. Si los mecanismos adaptati-vos sobre el eje no se producen, las crías

presentan niveles altos de CRH y un

aum ento en la expresión de A R N m de la

vasopresina en PVN. Este neuropéptido

tiene una acción ansiogénica. contraria

mente a lo que genera la oxitocina. En loshumanos los antecedentes maternos de

cuadros depresivos (los que indican una

predisposición genética) (Neu m ann I eta l

20051. la falta de continencia familiar y

social o la exposición a sucesos vitales

estresantes provocan finalmente una

desregulación en los circuitos de la res

puesta al estrés que impacta sobre el ejeHHA elevando su reactividad (Bosch O et

al 2007; O'Hara M y Swain A. 1996;

PedersenC. 1999).

La atenuación de la respu esta al estrés

a nivel del CRH se convierte en un meca

nismo de protección en el cerebro mater

no que hace frente a las diferentes alte

raciones hormonales, entre ellas la delos esteroides gonadales que se produ

cen en el momento del parto. Los este

roides gonad ales regulan el eje HHA. por

lo tanto también los niveles de CRH. Se

sabe que altos niveles de CRH intervie

nen en la patogénesis de los trastornos

depresivos y de ansiedad (Nemeroff C.

1996; Mitchell A. 1998; Arborelius L et al1999;Wong M y Licinio J. 2001 ;He inrich s

S y Koob G. 2004). Por lo tanto los cam

bios drásticos en los niveles de estos

neuropéptidos alrededor del parto pue

den contribuir, en las mujeres con ante

cedentes de depresión a la aparición de

una recaída durante la lactancia.

Con respecto a la prolactina tambiénhay variaciones, las mujeres en etapa de

EDITORIAL SCIENS55



LM2eter • M Zocria Zubilete // Traodo de NcoiatinKOlogía y Nevoóenda. Voliinen VI. TrtstonMs de Ansiedad; aspedos neurobiológtcos. necaiiSflKK epigenétcos y abordajes terjpéuikos

amamantamiento en las que se observa

niveles bajos de ansiedad la concentra

ción de prolactina es mayor que en las

que presentan cu adros depresivos (Asher

et al 1995: Abou-Saleh M et al 19981.Se puede concluir entonces que la pro

tección de estímulos estresores de la

mujer embarazada y durante el primer

año de lactancia es de vital importancia

para su bienestar y salud mental con el

consecuente desarrollo saludable de la

descendencia. Esta etapa es de mayor

vulnerabilidad a la aparición de trastornos del humor, siendo la depresión pos

parto la más significativa. Estas patologí

a s pueden afectar el desarro llo del recién

nacido con consecuencias a lo largo de

su vida (O'Hara M y Swain A. 1996;

LlewellynAetal. 1997; Pedersen C. 1999;

Mas to ra ko s G y llias 1. 2000).

Conclusiones

Dadas las distintas funciones demos

tradas de la oxitocina tanto en animales

como en seres humanos se puede con

cluir que su permanencia en el sistema

orgánico a lo largo de la evolución bioló

gica es indispensab le no sólo para el fun

cionamiento adecuado de un organismocomo entidad única cerrada, sino que

además es la que comanda la regulación

de las conductas sociales.

La relación entre la reproducción y la

vinculación social, contribuye en el pro

ceso evolutivo a que se seleccionen los

sistemas neuroquímicos implicados en

las con ductas de apego. L os circuitos queimplican a las acciones de la oxitocina

contemplan m ás aspe ctos que los involu

crados en la fisiología del parto y la lac

tancia. como ser además, la modulación

de las conductas destinadas al cuidado y

crecimiento saludable físico y psíquico dela descendencia, lo que finalmente

garantiza la pe rpetuidad de la especie.

Durante el embarazo y la lactancia se

genera un efecto protector ante la res

puesta al estrés a través de la regulación

atenuada del eje HHA a fin de evitar la

acción deletérea de los glucocorticoides

sobre el desarro llo del cerebro de la cría,la posibilidad de desencadenar un parto

prematuro y evitar las alteraciones en el

estado de ánimo de la madre durante el

primer año de crianza.

Las adaptaciones incluyen la activación

en cerebro del sistem a de oxitocina y pro

lactina que actúan a tenuando la actividad

del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal enla respuesta emotiva ante un estímulo

estresor Estos sistemas se asocian al

opioide y noradrenérgico que regulan

inhibiendo y estimulando la liberación de

oxitocina de una manera variable según

la etapa del embarazo. Como co nse cu en

cia de estas adaptaciones se observan

cam bios anímicos en la madre relacionados con un efecto ansiolítico y cambios

conductuales destinados a desarrollar

las conductas de maternaje.

Estos fenómenos en los cambios sobre

la conducta soc ial dan lugar a la hipótesis

de considerar este recurso como posible

línea de tratamiento en algunos desórde

nes psiquiátricos, como los trastornos deansiedad, la esquizofrenia y el autismo.

54



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A Sánchez Toranzo. F Hanseo / / Oiitocin a; regulación de la ansiedad y el estrés

5 9KDrrOKIAI. SCIKNS



Dist imia y ans iedad


Resumen

La distimia es una patología altamente subdiagnosticada. Presenta diferentes endo-

fenotipos determinados por la presencia o no de ansiedad como síntoma capital en la

modalidad de afrontamiento. Los endofenotipos tiene diferentes bases neurobiológi-

cas. esto implica tratamientos farmacológicos distintos.

La distimia ansiosa se caracteriza por un perfil sintomático serotoninérgico/adre-

nérgico con predominio de ansiedad y aumento de la afectividad negativa.

Los pacientes utilizan frecuentemente la automedicación con ansiolíticos. consumo

de marihuana, opiáceos, alcohol y abuso de situaciones placenteras para aliviar los

síntomas con resultados efímeros. Todas las soluciones intentadas traen aparejadas

probables complicaciones posteriores.

El tratamiento psicoterapéutico y psicofarmacológico de este cuadro también tiene

sus particularidades. Por la característica crónica de la enfermedad es probable que

los pacientes tengan a su favor una vasta experiencia en psicoterapia que le haya ayu

dado a sobrellevar la patología y realizar progresos personales, pero no a solucionar

el cuadro de fondo. El enfoque psicoterapéutico debe focalizar en objetivos diferentes

que apuntan a la comprensión y adherencia al tratamiento

El tratamiento psicofarmacológico de primera línea son los IRSS a largo plazo.

Debido al déficit diagnóstico es necesario difundir los aspectos que involucran a este

cuadro, para un correcto diagnóstico a tiempo, e implementar estrategias exitosas.

Introducción están tan claramente interrelacionados

¿Qué es la distimia? que es muy difícil sepa rar la enfermedad

"Las distimias están entre esa s condi- del estilo de vida."

dones psiquiátricas en las cuales el

rasgo o carácter y el estado Idepresiónl HS Akiskal

EDrrORIAL SCIENS61



LM Seker • M ZonV a Zubileie // T raodo de PskoiatinKología y Netrocimc la. Voümen VI. Trs ton os de Ansiedad; aspedos newobioló^cos. nec aiisino s epigeflétkos y abordajes lerapéuiiaK

El diagnóstico de distimia no es de los

principales a tener en cuenta en la con

sulta psiquiátrica o psicoterapéutica. lo

que explica la baja frecuencia con que se

la diagnostica. Los pacientes distímicosreciben el diagnóstico adecuado con

m uc ho s años de padecinniento de los sín

tomas y con tratamientos que no fueron

del todo eficaces, con la obvia conse

cuencia del deterioro en la calidad de

vida a medida que pasa n lo s años. Ante la

falta de un diagnóstico certero de esta

patología es altamente probable que sedesdibuje la posibilidad de encarar una

estrategia terapéutica eficaz.

Es indudable que los síntomas que

conforman el cuadro de distimia se pre

sentan con regularidad en diferentes

personas. No existen estadísticas claras

de la prevalencia de distimia en Argentina

al día de hoy. En EE.UU. tres estudiosreportan la prevalencia de la patología de

manera confiable (De Lima MS. Moncrieff

J. 2000: Jefferson JW. 2008). La

Epidemiologycal Catchment Area Sun/ey

aporta datos de una prevalencia de

de so rde n distímico de un 3.1 % dentro de

una población estudiada de 18.572 casos

tomando los criterios diagnósticos delDSM-lll, observándose un mayor riesgo

en mujeres menores de 65 años, indivi

duos solteros y jóvenes de bajos ingre

sos. Se halló asociación con trastorno

depresivo mayor, trastornos de pánico,

trastorno bipolar y abuso de sustancias.

Otro dato interesante es que los pacien

tes con criterio de distimia utilizan losservicios de salud en general y los servi

cios de psiquiatría en mayor proporción

que la población general [Jefferson JW.

2008). La National Comorbidity Survey-

RepUcation INCS-Rl reportó una preva

lencia de 21 a 12 mes es de 1.5 % analizando 9282 casos.

Datos de otros lugares como

Netheriands Mental Health Sun/ey and

Incidence S íud y [NEM ESIS), consideran

do 7.076 ca so s reportan un 2.3 % a 12

m es es y 6.3 % la prevalencia de vida en

pe rsonas con distimia.

Esto hizo posible que. al día de hoy.exista una serie de síntomas definidos y

agrupados para hacer el diagnóstico

correcto. Según los criterios del DSM IV-

TR vemos que se dividen en dos grupos,

en primera instancia la presencia del

estado de ánimo crónicamente depresivo

(tristeza) la mayor parte del día. la mayo

ría de los días durante al menos 2 años.El ánimo depresivo se combina, por lo

menos, con dos síntomas más que pue

den ser la pérdida o aumento de apetito,

insomnio o hipersomnia. falta de energía

o fatiga, baja autoestima, dificultad para

concentrarse o tomar decisione s y/o se n

timientos de desesperanza. Es condición

que la persona durante los 2 primerosaños no haya estado sin síntomas de los

nom brados m ás de 2 mese s seguidos.

Es relevante revisar adecuadamente

los diagnósticos diferenciales como ser:

Episodio depresivo mayor que se haya

presentado durante los 2 primeros años,

o crónico o en rem isión parcial. Trastorno

bipolar, al no haber tenido nunca un episodio maníaco, mixto o hipomaníaco;

62



A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Dist i ima r ansiedad

como tampoco reunir criterios para el

diagnóstico de Trastorno clclotímico. No

aparece exclusivamente en el transcurso

de un Trastorno psicótico crónico, ni es con

secuencia de Efectos fisiológicos directos deuna sustancia y/o enfermedad médica.

La consecuencia más desfavorable de

este cuadro es que los síntomas deben

causar un malestar clínicamente signifi

cativo o deterioro social, laboral o de

otras áreas importantes de la actividad

del individuo. P robablemente e stos serán

los m otivos de consulta de un tratamiento psicoterapéutico cuando los síntomas

son notorios en una medida significativa

ante la mirada de los otros, que los per

ciben y aconsejan a la persona a realizar

una consulta.

Es preciso especificar también si esta

patología es de origen temprano (inicio

an tes de los 21 años) o de origen tardío (alos 21 años o con posterioridad), ya que

este dato influye en el pronóstico.

En la distimia prevalece un bajo um bra l

depresivo donde com andan la anhedonia.

la melancolía, la baja energía, la baja

autoestima y el pesimismo . Si bien tiene

comorbilidad con trastorno por pánico,

fobia social y abuso de alcohol, la asociación más significativa es con depre

sión mayor.

Dentro de los antecedentes familiares

tienen gran relevancia los trastornos

afectivos incluido el trastorno bipolar. Un

30 % puede -espontáne ame nte o induci

da por fármacos- virar a hipomanía.

sobre todo aquella que debuta de manera temprana lAkiskal HS. 1997; Brunello

N. et al. 1999; DSM-VI-TR. 2004: Savitz J.

20081.

¿Hay relación entre distimia y ansiedad?

La interrelación dada entre genética einfluencia ambiental es lo que subyace

en la etiología de esta patología, como en

tantas otras enferm edad es p siquiátricas.

En este caso a nivel cerebral, se mani

fiesta con determinadas cogniciones y

conductas desadaptativas. a las que lla

m am os "características endofenotípicas"

(Serratti A. y cois. 1999; Niculescu AB MI.Akiskal HS. 2001; Gottesman II. Gould

TD. 2003: Hasler G. y cois. 2004). Estas

determinarán también una clínica específi

ca al evaluar la relación de respuesta a los

fármacos utilizados durante el tratamiento

(Niculescu AB III. Akiskal HS. 2001).

Si bien los pacientes diagnosticados

con distimia reúnen los criterios m encionad os anteriormente, entre ellos se pue

den observar diferencias en la modalidad

de afrontamiento, es decir, en los cam

bios en el humor ante la necesidad de

adaptación para modificar las condicio

nes internas o externas; y en los frecuen

tes fracasos terapéuticos al tratamiento

con IRSS. como también variaciones enla respuesta farmacológica de una

misma droga entre diferentes individuos.

Es característica en la distimia una

modalidad de afrontamiento maladapta-

tiva que genera sentimientos negativos

llevando a la deserción, fracaso o

aumento de la respuesta fisiológica al

estrés. La diferencia en la modalidad deafrontamiento. predomine o no la ansie

EDITORIAL SCIENS63



LM Zleher • M Z«Tia Zubilete I I Tratado de f>sic0iatinK0l0 y New» M(ü L Volanen VI. Trtsttno s de Ansiedid; aspectos ne w o b io ló ^ ntecartsmos epigeiéfcos y abordêsw tqéác K

dad como síntoma capital, es la que da

lugar a los dos endofenotipos de esta

patología. Por un lado, la llamada disti-

mia ansiosa (con ansiedad) y por otro, la

distimia anérgica (sin ansiedad).(Niculescu AB III. Akiskal HS. 2001).

¿Existe la distimia ansiosa como entidad?

La distimia ansiosa presenta caracte

rísticas diferente al otro cuadro, la disti

mia anérgica.

Lo que define a esta categoría es la

ansiedad como síntoma capital acompañado de un conjunto de manifestaciones

caracterizadas por inseguridad, bajo

autoestima, hipersensibilidad al fracaso,

trastornos del sueño predominando el

insomnio tardío y tendencia a la impulsi

vidad. Las personas con la presencia de

este endofenotipo comúnmente son mal

diagnosticadas como trastorno en el EjeII de cluster B (Trastornos de la persona

lidad antisocial, narcisista. trastorno his-

triónico) caracterizado por su dramatis

mo emocional: o de cluster C (Trastornos

de la personalidad evitativo. dependiente

y obsesivo-compulsivo) por su patrón de

síntomas con características introyecti-

vas. a diferencia del cluster b. semejantes a los síntomas depresivos que pre

sentan los distímicos (DSM VI-TR- 2004).

Otros rasgos de la distimia an siosa que

pueden generar confusión diagnóstica

son la presencia de amenazas suicidas o

intentos con características dramáticas

pero que generalmente no son letales,

más frecuente en mujeres.

¿Qué soluciones intentan los pacientes para estar mejor?

Ante el malesta r crónico de este cuadro

los pacientes utilizan distintos tipos de

soluciones para aliviar los síntomas. Es

muy frecuente la automedicación conansiolíticos. El uso de benzodiacepinas.

en un principio para mejorar los trastor

nos del sueño, frecuentemente es indica

do por un profesional no idóneo en la

especialidad que responde al pedido del

paciente, y quien considera que el "dor

mir mal" es la causa de su malestar diur

no. Si bien el paciente puede, en un principio mejorar la calidad del sueño, los

síntom as de ma lestar anímico y ansiedad

durante el día no calman, que deriva en

la automedicación diurna con estas dro

gas. que generan tolerancia y dependen

cia. lo que le suma al cuadro distímico un

problema nuevo, la adicción a benzodia

cepinas (Lalive AL y cois. 2011; OudeVoshaar RC. 2012).

Otra solución intentada es el consumo

de marihuana, opiáceos y/o alcohol.

Estas sustancias son utilizadas para cal

mar la ansiedad, o bien afrontar situacio

nes consideradas posiblemente estre

santes por el individuo, en las que por lo

general implican exposición social. Estasconductas también se asocian a variables

polimórficas del transportador de seroto-

nina (Dixit AR. Crum RM. 2000;

Gottesman II. Gould TD. 2003; Murphy

DL. 2004: Le-Niculescu H. 2008).

La búsqueda de situaciones placente

ras. con resultados efímeros y a corto

plazo, como la comida y el sexo tambiénson frecuentes.

64



A Sánchez Toranzo. F Hansen I I D ist inM y ansie<iad

El consumo de comida relacionado con

la reco mp ensa es regulada a través de la

grelina. Esta horm ona orexígena aum en

ta los niveles plasm áticos en condiciones

de estrés y trastornos del humor yrecientemente se ha demostrado la

correlación entre el aumento de ingesta

de gran cantidad de calorías en una

"comida reconfortante". Las evidencias

demuestran que la grelina actúa como

un factor crítico entre el control hom eo s-

tático del apetito y la recompensa modu

lando los aspectos hedónicos de laingesta de alimentos, por lo tanto, la ali

mentación relacionada con el alivio de los

síntomas de la distimia podría ser la

cau sa del desarrollo de la adicción a cier

tos alimentos y la base de la génesis de

obesidad en p erson as con este trastorno.

(Diz-Chaves Y. 2011; Schellekens H. et

al. 2012).La mayor predisposición a abusar de

actividades que puedan otorgar recom

pensa com o el juego o las com pra s fuera

de los límites saludables, es parte de las

conductas de alivio (Niculescu AB III,

Akiskal HS. 2001).

¿Cuáles son las bases neurobíológicas de la distimiaansiosa?

En la distimia. en general, los neuro-

moduladores que se encuentran involu

crados son noradrenalina. serotonina y

dopamina. En la distimia ansiosa están

principalmente involucradas la regula

ción serotonérgica y noradrenérgica. Es

probable que en esto tengan algún rol lasvariaciones polimórficas del transporta

dor de serotonina. cuya evidencia es

clara en la depresión mayor y el síndro

me premenstrual (Praschak-Rieder N y

cois. 2002; Murphy DL. y cois. 200¿t;

Serratti A y cois, 12006; Suomi SJ. 2006;Wang D. Sadée W. 2006).

Esta variable e s característica del perfil

sintomatológico del cuadro. El déficit

serotonérgico / noradrenérgico traerá

aparejado un aumento de "síntomas o

afectividad negativa", con predominio del

ánimo depresivo, mayor irritabilidad,

enojo, m iedo y ansiedad (Sthal SM . 2008).Otra característica de la distimia an sio

sa es la respuesta del eje hipotálamo-

hipófisis-adrenal ante el estrés. En este

endofenotipo se observa una hiperfun-

ción del eje aumentando considerable

mente los niveles de cortisol libre, que

determina regresión dendrítica. inhibi

ción de la neu rogén esis y mayor sen sibilidad a las noxas (Serratti A y cois. 2006).

Esto genera -a nivel del hipocampo,

amígdala y corteza prefrontal- neuronas

francamente menos resi lientes. Esta

modificaciones histológicas serán la

base para la generación de cambios

somá t i co s -p s i co l óg i co s - conduc tua le s

que devienen en patologías como depresión. trastornos de ansiedad y envejeci

miento cerebral con deterioro cognitivo

precoz asociadas a la distimia de larga

evolución (Feijo Mello A y cois. 2007).

¿Cómo es el tratamiento y qué debemos tener en cuenta?

Si se considera que la distimia de por sí

es una patología altamente sub diagnosti-cada; y a ésto sumamos que no se dife

EDITORIAI. SCIENS65



LM Beber • M Zocria Zubilete // Traodo de Psicotatnacología y Nevodenda. VoUinen VI. Trastornos i t Ansiedad; aspedos neurobiológicos. nMcaii$ino& ep iQewfcos y abordajes lerapéutiaK

rencien los endofenotipos posibles de la

enfermedad, la probabilidad de realizar

el diagnóstico específico de distimia

ansiosa e innplementar un tratanniento

adecuado y eficaz es bastante baja. Por lotanto, la probabilidad de padecer un epi

sodio depresivo nnayor en edad adulta por

deterioro neuronal y progresión de la

enfermedad se incrementa. Otros riesgos

son el aumento de la prevalencia de enfer

medad cerebrovascular. y en distimias de

origen temprano el incremento del riesgo

de desarrollo de adicciones (Larson SL. etal. 20011 Baune BT. et al. 2006).

Otra importante consecuencia de esta

situación son los gastos económicos

obvios e injustificados que se generan

tanto para el sistema de salud como para

el paciente, como la deficiente calidad de

vida por baja productividad social y laboral.

Tratamiento psicoterapéutico

Es probable que los pacientes distími-

cos tengan a su favor una vasta experien

cia en psicoterap ias que le han ayudado a

sobre llevar la patología y realizar progre

so s personales.

El enfoque psicoterapéutico se debería

entonces focalizar en objetivos diferentes.En primera instancia realizar psicoedu-

cación sobre el trastorno distímico. su

basamento neurofisiológico, a qué se

deben los sínto mas y cuál es la prevalen

cia dentro de la población. Esto aporta

una alternativa de alivio y esperanza al

consultante. La posibilidad de mostrar

los criterios que se deben reunir pararealizar el diagnóstico en la bibliografía

publicada y manuales diagnósticos,

darán la posibilidad de participación acti

va del paciente, y el llegar a la conc lusión

que no es un problema de personalidad,

sino que hay un gran aspecto que nodepende de la voluntad individual, sino

que la mejoría requiere otro tipo de

esfuerzo que consiste en el compromiso

para sostener un tratamiento farmacoló

gico por tiempo prolongado.

La educación psicofarmacológica

desde las bases del mecanismo de

acción de las drogas a utilizar, cómo ycuándo comienzan a actuar, qué cambios

va a ir experimentando en la medida que

se vaya logrando la mejoría, el perfil de

efectos adversos a corto, med iano y largo

plazo, que genera un psicofármaco a

nivel cerebral a lo largo del tiempo, etc.

La importancia de la psicoeducación de

este aspecto ayuda a trabajar con losprejuicios sobre la medicación, que tie

nen no sólo los pacientes sino también

sus allegados. El entorno o red social

pueden tener una gran influencia en la

evolución de la adherencia futura al tra

tamiento; es aconsejable mantener una

entrevista con ellos con la finalidad de

aclarar dudas y sum ar colaboración.La evaluación de la psicoterapia reali

zada por el paciente durante su vida es

otro aspecto a considerar. Suele obser

varse que los cambios del estado de

ánimo que genera la medicación alcan

cen para que. algunas personas que

están o estuvieron en terapias prolonga

das quieran dejar o suspender transitoriamente los tratamientos psicoterapéu-

66



A Sánchez Toranzo, F Hansen I I INst i ima 13nsie<iad

ticos reevaluando las nuevas necesida

des. El espacio terapéutico entonces,

debería variar sus objetivos abocándose

a realizar evaluacione s de "lo alcanzado"

hasta el monnento y "lo que faltaría" trabajar desde esta nueva perspectiva. El

alivio de los síntonnas con los que el

paciente convivió de nnanera crónica es

un nnomento clave a tener en cuenta para

abordar psicoterapéuticamente. Es

común en este monnento de la evolución

que las personas se sientan paradójica

mente. extrañas y desconcertad as con elnuevo bienestar, de cierta manera

"extrañan el ser como an tes " al que esta

ban acostumbrados. Las nuevas sensa

ciones generan cambios tan significati

vos que es necesario valorar las ventajas

y desventajas del cambio. Por último,

queda rediseñar la estrategia psicotera-

péutica a partir de los objetivos planteados (Casabianca R. Hirsh H. 1992;

Watzlawick P y cois. 1994).

Tratamiento psicofarmacológico

El tratamiento farm acológico e s indica

do en esta patología. También en este

aspecto el profesional deberá plantearse

objetivos a cumplir. En primera instancianorm alizar la regulación mon oam inérgi-

ca a través de drogas abocadas a cada

endofenotipo distímico en particular, en

caso de la distimia ansiosa elegir fárma

cos que tengan acción específica sobre

serotonérgica/noradrenérgica. La regu

lación de estos neurotransmisores pro

ducen la disminución de los "sentimientos negativos" tratando de aliviar la tris

teza. ansiedad, irritabilidad, miedo, deses

peranza y hostilidad que es otro de los

objetivos del tratamiento. A largo plazo

se busca mantener niveles óptimos de

síntesis de factores neurotróficos cerebrales. principalmente BDNF (factor

neurotrófico derivado del cerebro) para

garantizar la inducción del crecimiento

neuronal. aum ento de la liberación de los

neurotransmisores y participación en

fenómenos plásticos como la remodela

ción sináptica. aumento de conexiones

intraneuronales. diferenciación del crecimiento neuronal y aprovechar el efecto

protector ante sustancias neurotóxicas

que generan una notable diferencia en el

tiempo de sobrevida neuronal.

¿Cuáles son los tratamientos?

Los antidepresivos recientemente

incorporados como amiulprida y fármacos que actúan sobre la neurotransmi-

sión noradrenérgica. serotoninérgica y

dopaminérgica. muestran una indudable

eficacia en el tratamiento de esta patolo

gía. observán dose una mejoría en alrede

dor del 65 % de los ca so s (Brunello y

cois. 1999; De Lima MS. Moncrieff J.

2000: De Lima MS. Hotopf M. 2003).Es de suponer entonces, que entre los

dos endofenotipos las diferencias se

reflejan en tratamientos específicos,

cuestión que se contrapone con la idea

generalizada de que el mejor tratamien

to para la distimia es el uso de IRSS y.

esto explica también, el margen de fraca

so s totales o parciales de la farmacotera -pia en algunos pacientes.

EDITORIAL SCIENS67



LM Zieher • M Zon ila Zubilete / / Traodo de PskoiatRiacología y Navoóencia. Volanen Yl. TrtsiDrws de AnsM ad; aspectos newobiológicos. mecaiisinos efigeiélico s y abordaies lerjpéu tiaK

¿Qué fármacos utilizar?

Para la distimia ansiosa los antidepre

sivos de primera línea sin duda son los

IRSS como fármacos de primera elección

en un tratamiento a largo plazo(Niculescu AB III, Akiskal H. 2001:

Sullivan MD y cois. 2003). Los estudios

muestran que el otro grupo indicado son

los antidepresivos tricíclicos con una efi

cacia semejante pero con m enos acepta

bilidad por el perfil de efectos adversos.

(Von Wolff A y cois, 20121 sin embargo, se

los utiliza como segunda línea en caso deno obtener buena respuesta con IRSS.

La comorbilidad de la distimia con el

uso de alcohol es otra problemática fre

cuente y en estos casos también esta

demostrada la utilidad del uso de ciertos

antidepresivos como tricíclicos o nefazo-

dona. pero actualmente se indican IRSS

como monodrogas en estos pacientes(Lima MS. Moncrieff J. 2000) De Lima MS.

Hotopf M. 2003) (lovieno N y cois. 2011).

Es conveniente considerar dentro de

este endofenotipo. -y sobre todo cuando

la patología es del tipo origen temprano

(manifestación antes de los 21 años)-,

que a altas dosis estos antidepresivos

pueden producir un estado paradojal deaumento de ansiedad con semejanza a

cuadro de trastorno bipolar II. Con el

tiempo, estos pacientes van desenmas

carando el cuadro, en cuyo caso será

necesario el uso de estabilizantes del

estado de ánimo (Niculescu AB III,

Akiskal HS. 2001; Savitz J y cois. 2008).

Existen reportes de estudios retrospectivos de casos de taquÍfilaxÍa/tolerancÍa

con IRSS en comparación con otros

antidepresivos (duales) (Posternak MA.

Zimmerman M. 2011).

Actualmente Katz muestra, mediante

un estudio retrospectivo en pacientes condistimia. una proporción relativamente

alta de casos (41.9 %) de taquifilaxia en

tratamientos con resultados exitosos con

IRSS durante la monoterapia (Katz G.

2011 ).

¿Qué causas pueden generar falta de respuesta en el

tratamiento con IRSS?El tratamiento psicofarmacológico en

gran medida aporta a los pacientes una

mejoría en los síntomas dentro de los

plazos esperados, aunque hay casos en

que puede m ostra r falta parcial o total en

la respuesta y deben considerarse otras

causas para implementar alternativas

diferentes de soluciones en la terapéutica.Los datos aportados por el estudios

Sequence Treatment to Relieve Depresión

(STAR*D) indican que aproximadamente

el 50 % de los pacientes tratados con

antidepresivos responden al uso de la

primera línea de tratamiento y sólo el 30

% con una rem isión total, como también

hay una disminución significativa en latasa de remisión después de dos intentos

fallidos, con un prom edio del 60 % de

remisión completa después de cuatro

intentos diferentes dentro del tratamien

to iRush AJ y cois. 2006).

Otra variable es la presencia y el perfil

diverso de efectos adversos según el

individuo, siendo esta una de las primeras cau sas de no adherencia y fracaso de

68



A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Dist i ima f ansiedad

los tratamientos. Se estima una probabi

lidad de aparición de estos síntomas no

deseados entre un 40 a 90 % por lo que la

American CoUage of Physi cia ns reco

mienda un cambio de fármaco (GartlehnerG y cois. 20081.

En este aspecto se estima que múlti

ples variables genéticas explican alrede

dor de un 50 % de las diferencias en ta

respuesta farmacológica. Las investiga

ciones en farmacogenom ia se establecen

en función de mejorar las intervenciones

farmacológicas esperando, en algúnmomento, poder realizar una medicina

personalizada que contemple los datos

genotípicos y fenotípicos que caracteri

zan los aspectos farmacocinéticas y far-

macodinámicos (Crisafulli C. y cois. 2011:

Porcelli S y cois, 20121.

Dentro de los diferentes polimorfismos

genéticos que impactan en la farmacoci-nética de los antidepresivos utilizados en

la distimia los principales son a nivel de

las isoenzimas del Citocromo P450. en

las isoformas CYP2D6. CYP1A2. CYP2C19

(Lee IS. Kim D. 2011; Narasimfian S.

Lofioff FW. 2012: Sepúlveda JL. 20121.

Estas familias de enzimas oxidativas

metabolizan el 80 % de los fármaco s utilizados en el tratamiento de la distimia

(Lee IS. Kim D. 2011). Para este sistema

se descubrieron 58 genes diferentes en

humanos con variables polimórficas que

afectan al determinar fenotipos metabo-

lizadores pobres, intermedios, extensos y

ultrarrápidos. El impacto clínico de estas

variables está dado por las diferencias enlos niveles plasmáticos de diferentes

antidepresivos (Nelson DR. 2009;Tsai HM

y cois. 2010: Porcelli S y cois. 2011^:

Johansson L. Ingelman-Sundberg M.

2011: Lee IS. Kim D. 2011).

Otros polimorfismos con peso significativo en la respuesta terapéutica con

antidepresivos son los de la P-glicoprote-

ína (P-gpl. que determinan el pasaje de

los fármacos por la barrera hematoence-

fálica con la consecuente respuesta al

tratamiento y perfil de efectos adversos.

(Ufir M y cois. 2008: Horstmann S.

Binder EB. 2009: Narasimhan S. LohoffFW. 2012).

Las modificaciones genéticas que

alcanzan a la farmacodinamia de los

antidepresivos se deben a variables poli

mórficas de los genes que codifican el

transportador de serotonina (SLC6A¿ll

(Porcelli S y cois. 2012: Narasimfian S.

Lofioff FW. 20121. el transportador denoradrenalina (SLC6A2I (Baffa A y cois.

2010: Narasimhan S. Lohoff FW. 2012) el

de dopamina (SLC6A3). (Porcelli S y cois.

2011®: Lavretsky H y cois. 2008).

Las enzimas que metabolizan las

monoaminas también presentan varia

bles. Las isoformas de la triptofano

hidroxilasa (TPHl. responsable de lasínte sis de 5-HT, fueron e studiadas con

inconsistentes resultados al día de hoy

(Horstmann S. Binder EB. 2009:

Narasimhan S. Lohoff FW. 20121.

El gen de la catecol-o-metiltransferasa

(COMT). presenta variables alélicas sien

do la rs¿tó80 la más estudiada. Un SNP

en el codón 158 que sustituye Val por Metdetermina diferentes niveles de actividad

EDITORIAL SCILVS69



LMaeker • M Zomia ZubileteU Traodo de Pscobiniacología y Newoctenoai Volmen VI. Trsstorws de Anáedal: aspea 9C0S.manhiroi epigeaéfcos y abortares lerjpéutias

de la enzima. El genotipo ValAâl de alta

actividad. Val/Met de actividad internnedia

y Met/Met de baja actividad influyen en

diferentes respuestas de varios antide

presivos iLachaman HM y cois, 1996;Benedetti F y cois. 2010; Narasimhan S.

Lohoff FW. 2012). Actualnnente, se siguen

investigando diferentes polimorfisnnos de

nucleótidos únicos (SNPs) que puedan

variar la respuesta antidepresiva (Houston

JP yc o ls. 2011).

La monoannino-oxidasa-A (MAO-Al

también presenta variables polimórficasde secuencias repetitivas (VNTRI relacio

nadas con alta (MAO-A High) y baja

IMAO-A Lowl actividad enzimática (Sabol

S Z y cois. 1998; Porcelli S y cois. 2011a).

aunque todavía los resultados de las

investigaciones son inconsistentes en

cuanto a la afectación de la respuesta

antidepresiva.(Porcelli S. et al, 2011^; Narasimhan S.

Lohoff FW. 2012) Ya es sabido que la pre

sencia del polimorfismo del SNP rs6323

disminuye la actividad de la enzima con

consecuencias en la terapéutica antide

presiva (Narasimhan and Lohoff. 2012).

Los receptores 5-HT1A. HT2A. HT

3A/3B y HT-Ó (Shrestha S y cois. 2012)tienen impacto en la funcionalidad, no

sólo de la respuesta antidepresiva de los

fármacos, sino también en la presencia

de intolerancia a los IRSS (Kato M.

Serretti A. 2010). en la géne sis de la pato

logía y la producción de niveles óptimos

de BDNF iBrain-derived neurotrophic

factor! (Mcf'âhon FJ y cois. 2006).Recientemente se identificaron varia

bles polimórficas funcionales de adreno-

receptorespi. G (1165) C (alias rs1801253)

que mejoran el acople con la proteína Gs

incrementando la acción de la adenil

ciclasa y pudiendo ser responsable deuna respuesta rápida al tratamiento con

antidepresivos, aunque no se pudo con

firmar la relevancia de este gen en la res

puesta al citalopram (Porcelli S. et al.

2011a).

En cuanto a a2a hay hallazgos en la

asociación entre el rs11195A19 y la res

puesta al tratamiento con nortriptilinaasociado a la ideación suicida (Perroud N

y cois. 2009).

Estudios sobre receptores dopaminér-

gicos D2 demuestran variables en la res

puesta al tratamiento de la depresión y la

inducción la presencia de síntomas

extrapiramidales con IRSS (Narasimhan

S. Lohoff FW. 2012).La s variables genéticas es de los patro

nes de señalización intracelular como la

de diferentes polimorfismos funcionales

de la subunidad p3 de la proteína G

(rs5443) son investigados como posibles

predoctores de buena respuesta a los

tratamientos (Keers R y cois. 2011;

Narasimhan S. Lohoff FW. 2012).Otros factores que influyen son los

relacionados a la regulación en la res

puesta al estrés del eje hipotálamo-hipó-

fisis-adrenal y la variable respuesta de c-

AMP-de las proteínas del CREB (cAMP

response element-bindingl, la expresión

de BDNF. el sistema glutamatérgico y la

enzima convertidota de angiotensina(ACE) que degrada varios neuropéptidos

70



A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Dist imia y ansiedad

a nivel del SNC.

Las limitaciones que se presentan con

respecto al tema, a pesar de los avances

en los hallazgos farmacogenéticos. se

refieren a la comprensión de los mecanismos patógenos de los s íntomas

depresivos que caracterizan a la distimia

y trastorno depresivo mayor, las variables

en la s re spu esta s al tratamiento y evolu

ción de la enfermedad. La práctica de la

farmacogené tica en la actualidad es limi

tada debido, todavía, a los resultados

inconsistentes en algunas áreas y lacomplejidad que implica el carácter mul-

tifactorial de la genética en los trastornos

psicopatológicos asociados con la depre

sión. El conocimiento definitivo del meca

nismo de acción de los antidepresivos, la

amplia gama de factores no genéticos

que influyen en la farmacocinética de las

drogas como las variables ambientales,hace difícil selecciona r ge ne s candidatos.

Los mayores avances en los conoci

mientos son los relativos a los polimor

fismos del CYP450. sin embargo, todavía

no se tienen datos definitivos en cuanto

al uso de la genotipificación consideran

do que a menudo el fenotipo no es bien

definido con respecto al genotipo.Actualmente, se puede realizarla evalua

ción de las variantes polimórficas de

algunas i soformas del CYP¿i50 como

C Y P2 D 6y CYP2 C19 las cuales, sobre todo

la primera, metabolizan un amplio

número de fármacos antidepresivos

(Roche Inc. Molecular System) iWeizman

S y cois. 20121.

Conclusiones

La presencia de ansiedad como sínto

ma dominante dentro del diagnóstico de

trastorno distímico se presenta en uno de

los dos endofenotipos de esta patología,

conformando un cuadro específico deno

minado distimia ansiosa.

Como característica de este subtipo se

encuentra una modalidad de afronta-

miento mal adaptativo cuyo perfil sinto

mático es el aumento de sentimientos

negativos, a saber, inseguridad, hiper-

sensibilidad al fracaso, baja autoestima,insomnio tardío y tendencia a la impulsi

vidad. Los pacientes que presentan este

endofenotipo. comúnmente, son mal

diagnosticados como individuos con tras

tornos de personalidad de cluster B o C.

Consecuentemente, se implementan tra

tamientos inadecuados.

Frente a la cronicidad sintomatológicalas personas con este cuadro utilizan

estrategias para paliar su sufrimiento

como la automedicación con ansiolíticos.

consumo de sustancias (marihuana,

opiáceos, alcohol) y/o alimentos, compli

cando así su evolución.

Dentro de las bases neurobiológicas

están involucradas la regulación seroto-nérgica y noradrenérgica. Se estima que

múltiples variables genéticas explican

alrededo r de un 50 % de las diferencias

en la respuesta farmacológica.

Para el tratamiento psicofarmacológico

de la distimia ansiosa los antidepresivos

de primera línea son los IRSS con indica

ción a largo plazo. Es de fundamentalimportancia tener presente que los dis

EDITORIAL SCIENS71



LM Seher • M Z w ria Zubilete I I Tratado de Psicofannacolo^ y NetroóM cbi Vobinen VI. Tre tonos de Ansiedad; aspectos n e w o b io ló ^ necartsmos epigeaétcos y a b o rd i^ ivapeuDoK

tintos polimorfismos genéticos impactan

en la farmacocinética y farmacodinamia

de los antidepresivos utilizados. L os prin

cipales genes implicados son los referen

tes a las iso enzim as del Citocromo P450.la P-glicoproteína (P-gpl. genes que

codifican el tran sportado r de serotonina y

de noradrenalina, de enzimas como la

triptofano hidroxilasa, la MAO y COMT, de

adrenoreceptores p l y a 2a y subunidad

P3 de la proteína G.

Con respecto al tratamiento psicotera-

péutico es com ún que los pacientes distí-micos tengan una vasta experiencia en

psicoterapias, por lo cual, el enfoque

terapéutico debería focalizarse en dife

rentes objetivos destinados a aumentar

la adherencia al tratamiento.

Dada la amplia variedad de síntomas

que se presentan en este trastorno, las

diferencias genéticas implicadas tanto en

la variedad de manifestaciones clínicascomo en las distintas respuestas a los

psicofármacos y el subdiagnóstico por la

dificultad en diferenciarla de otros tras

tornos psiquiátricos, es imprescindible

desarrollar y difundir todos los aspectos

que involucra a este cuadro clínico, a los

fines de realizar un correcto diagnóstico

a tiempo e implementar estrategiasespecíficas tanto farmacológicas como

psicoterapéuticas que beneficien a las

personas que padecen esta entidad.

B i b l i o g r a f í a

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7 6



O x ito c in a - V a s o p r e s in a : e l f utu roen t r a t a m ien t o s


Resumen

Investigaciones recientes demostraron que la oxitocina y vasopresina son hormona s

que ejercen un papel esencial regulando el comportamiento social y afectivo. La oxi

tocina aumenta la empatia, facilita la conducta social, la confianza hacia otros, y

modifica la forma de procesamiento de las seña les sociales, su codificación e inter

pretación. para así lograr una adecuada relación con pares. La vasopresina interviene

en la respuesta al estrés.

Estudios que apoyan el posible uso terapéutico de estas neurohormonas revelandatos alentadores al demostrar que mejoran la ansiedad social, que la oxitocina redu

ciría los síntomas psicóticos y disminuye déficit de la cognición social que no mejoran

con tratamientos actuales.

Por razones farmacocinéticas la vía de administración terapéutica es intranasal. lo

cual aporta comodidad en su aplicación.

Los trastornos psiquiátricos que se están investigando para evaluar el potencial

beneficio del uso de estos neuropéptidos son esquizofrenia, trasto rnos del espectro

autista. trastornos de ansiedad y estrés, y trastorno borderüne de la personalidad, sibien todavía queda establecer alcance, tiempo en los tratamientos propuestos y si

estos neuropéptidos se implementarían como monodrogas o en planes de potencia

ción de los psicofármacos usados en la actualidad.

"Som os, por naturaleza, una especie convierte en una fuente de ansiedad en

con alta afiliación y necesidad de contac- lugar de una fuente de consuelo, hem os

to social. Cuando la experiencia socia l se perdido algo fundamental"InselTR. 2002

FX)ITORlAI. SCIENS



IM I tit x • M Z ofTia Zubilete I I Traodo de PsicobtniKOlogía y Newocimda. VoUnten VI. Trastornos de Ansiedad: aspectos neurobiológtcos. necaiisRios epigenéikos y abordajes terapéuticos

Introducción

Es sabido desde hace unas décadas

que los neuropéptidos oxitocina (OXTl y

vasopresina (AVP) intervienen en la regu

lación de diferentes aspectos relaciona

dos con la regulación de conductas de

inserción social y cuidado de la descen

dencia.

Las funciones de reconocimiento,

afrontamiento y las conductas de explo

ración social, destinadas a poder esta

blecer vínculos con otros individuos, se

encuentran respaldadas por sentimientos como el miedo, la ansiedad y la agre

sividad. que en la medida que se logran

regular fiomeostáticamente. permiten al

individuo establecer relaciones que

garantizan su supervivencia y la de su

descendencia.

Dentro del espectro de los trastornos

psíquicos se observan algunos con unimportante comprom iso en la posibilidad

de establecer vínculos sociales como es

el caso de los trastornos del espectro

autista. la esquizofrenia, los trastornos de

ansiedad y trastorno s de la personalidad.

Los resultados de los estudios, en ani

m ales y también en hu m ano s que se han

realizado a la actualidad, confirman quela OXT aumenta la motivación para parti

cipar en interacciones sociales, mediante

la mejoría en la decodiíicación de las

señ ale s em ocionales y la prom oción de la

voluntad de asumir riesgos en términos

de conductas de cooperación y de con

fianza. A partir de estas evidencias se

propone el uso de estos neuropéptidoscom o una innovadora línea de tratamien

to en las patologías caracterizadas por

déficit de inserción social.

¿Cuáles son los avances en investigación en humanos?

Dentro de la investigación en humanosacerca de la acción de los neuropéptidos

OXT y AVP se establecieron líneas con

cretas para d eterm inar correlación entre

los niveles periféricos de esta s horm on as

y los marcadores conductuales.

Las investigaciones sobre OXT y AVP

relacionadas con el comportamiento

humano se dividen en diferentes áreasque involucran los procesos cognitivos

básicos, la relación con el estrés social,

el impacto sobre el reconocimiento e

intuición emocional, la memoria acerca

de la información social y las con sec uen

cias en la interacción de los individuos

con otros (Meyer-Lindenberg A. y cois.

20111.

¿Se puede establecer una correlación entre niveles

plasmáticos de OXT y AVP y conducta?

Existe controversia en hacer una rela

ción directa entre niveles periféricos de

nerurohormonas y niveles centrales que

puedan reflejar el impacto sobre la con

ducta a estudiar.La OXT se caracteriza por tener una

farmacocinética con e sca sa biodisponibi-

lidad cuando se la administra vía oral

dado que es metabolizada por la quimio-

tripsina en el tubo digestivo; la adminis

tración intramuscular muestra entre los

3 y 5 minutos efectos en la contracción

uterina por el término aproximado de 1hora, la acción intravenosa para este fin

78



A Sánchez Toranzo. F Hansen I I Oxi tocina - Vssopresina: e l fu turo en tra tamientos

es instantánea; la administración intra-

nasal (i.ni produce la contracción alveolar

mamaria a los pocos minutos y la dura

ción del efecto se prolonga por 20 minu

tos. Su distribución es generalizada enlos fluidos extracelulares, y cantidades

mínimas alcanzan al feto; la vida media

es ente 1-6 horas. El metabolismo es

hepático, la enzima oxitosinasa de origen

placentario (que aumenta durante las

semanas del embarazo) controla la can

tidad de OXT en el útero. La eliminación

es renal (Parker K. Schimmer B. 20071.La administración i.n de estos neuro-

péptidos permite un ingreso directo al

sistema nervioso central (SNC). evita la

barrera hematoencefálica (BHE) y ejerce

acción sobre los núcleos de la base, la

amígdala y el séptum lateral (Dhuria SV.y

cois. 2010; Zhu J. y cois. 2012).

Los estudios farmacocinéticos enhu m ano s intentan esclarecer la correla

ción directa entre los niveles plasmáticos

y en SN C de estos neuropéptidos. pero es

éticamente controvertido y peligroso en

seres humanos el dosaje de los valores

en líquido cefalorraquídeo, por lo cual,

hasta el momento se administran dosis

i.n de OXT y AVP . con la medición posterior de las variaciones de las m ism as en

las concentraciones plasmáticas (Born J.

y cois. 20021.

¿Cuáles son las acciones investigadas de los neuro-

péptidos en las personas?

La evidencia experimental acumulada

hasta la actualidad en seres hu m ano s serelaciona en gran medida con los resul

tados obtenidos en investigación con

animales.

Durante el em barazo los niveles de OXT

aumentan progresivamente y se obser

van cambios relacionados con una respuesta emocional reducida reflejada dis

m inución de la ansiedad, aumento de la

confianza, estado de ánimo positivo y

reducción marcada de la respuesta al

estrés que relacionada con la hipoactivi-

dad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal

(HHAl. que fisiológicamente sirve para

protección del desarrollo de la descendencia al reducir la acción del cortisol

(Cárter CS y cois. 2001; Heinrichs M y

cois. 2001; Glynn LM y cois. 200¿^).

Esta hormona esta relacionada con la

patogéne sis de trastorn os depresivos y

de ansiedad, y en consecuencia la activi

dad reducida del eje HHA representa un

mecanismo de protección tanto para lacría como para la madre lo que evita el

desarrollo de trastornos afectivos como

la depresión post parto en mujeres vul

nerables (Cárter CS y cois. 2001;

Mastorakos G e llias I. 2000).

Varios estudios muestran evidencias

sobre los camb ios en el comportamiento

correlacionados con los niveles plasmáticos de los neutopéptidos. Los niveles

aum entad os de OXT se correlacionan con

desarro llo de confianza y aum ento de

contacto físico positivo ante momentos

de discordancia en la pareja (Zak PJ y

co is 2005; Ditzen B y cois. 2009). como

también reducción de la respuesta al

estrés y disminución de la ansiedad enpersonas no embarazadas a las que se

EDITORIAI. SCIENS79



LM Sefeer • M Zon ta Zubilete // Traed» de Psk ob tnttco lo^ y Ntw oóm cla Volanen VI. Trstofios de A ns M ^; aspectos n e w o b io ló ^ necartsmos eptgeaélkos y abordajes ler^éuticos

les administró OXT i.nlCaldwell H y Young

III W. 2006).

Se encontraron niveles bajos de OXT en

personas con ansiedad, esquizofrenia,

depresión y trastornos del espectroautista (Green LA y cois. 2001; Goldnnan

M y cois. 2008: Kéri S y cois. 2009).

Los estudios sobre los procesos cogniti-

vos básicos muestran un impacto princi

palmente sobre la memoria y la atención

ante el uso de neuropéptidos exógenos.

En este aspecto toma relevancia la AVP.

La administración de AVP mejora la s funciones cognitivas en personas sanas de

diferentes edades en cuanto a los proce

so s de aprendizaje y memoria; estas fun

ciones son fundamentales para la fijación

de memorias necesarias para las con

ductas adaptativas que permitan la

supervivencia, como por ejemplo la

memoria aprendida de situaciones deriesgo a evitar o conductas favorables

para superar adversidades (Beckwith BE

y cois. 1983; Fehm-Wolfsdorf G y cois.

1984; Jennings JR y cois. 1986; Born J y

cois. 1986-1988: Heinrichs M y cois. 2004).

Referente a la adaptación en respuesta

a situaciones de estrés social reflejada

en modificaciones conductuales y psicológicas existen variables que indican que

la OXT provoca un efecto ansiolítico y

regula positivamente la respuesta al

estrés. Los estudios realizados en huma

nos confirman los datos que previamente

se obtuvieron con modelos de estrés

social en animales. Dichas variables

muestran que al administrar OXT disminuyen los niveles de ansiedad y aumenta

la calma, lo que genera una acción pro

tectora ante el estrés y deriva en una

actitud positiva ante la interacción con

pares, generando un efecto de acomoda

ción o bufferíng social (Heinrichs M ycois. 2003). Este aspecto también influye en

facilitar las conductas destinadas a la forma

ción de parejas y apareamiento (Young LJ.

Wang Z. 2004; Ditzen B y cois. 2009).

Hipotéticamente el uso de OXT i.n en

personas con historia de separación

parental temprana (rasgo que implicaría

altos niveles de cortisol) provocaría unareducción del mismo, lo que ayudaría a

disminuir el riesgo aumentado en esta

población a padecer trastornos emocio

nales a lo largo de la vida (Meinlschmidt

G y Heim C. 2007).

Otro aspecto estudiado en humanos es

el reconocimiento e intuición emocional

que permite la decodificación de gestos,expresiones faciales y empatia emociona l

entre personas. Los resultados de estu

dios en humanos indican que estos

aspectos mejoran notablemente luego de

la administración de OXT i.n. Disminuye

la reacción de adversidad ante el enojo y

miedo del otro, y en consecuencia mejo

ra el modo de afrontamiento ante estímulos dificultosos aumentando la se ns a

ción subjetiva de seguridad en el indivi

duo (Baron-Cohen S. 2001; Domes G y

cois. 2007; Buchheim A y cois. 2009;

Bartz JA y cois. 2010; Fischer-ShoftyM y

cois. 2010; Hurlemann R y cois. 2010).

La adquisición de la memoria social

también es influida por la acción de losneuropéptidos. Estudios con OXT i.n

80



A Sánchez Toranzo. F Hansen I I Ox i toc ina - Vs sc^ ean a : e l fu tu ro en tra tamientos

muestran mejoría en la adquisición y

retención de memoria con contenido

social que facilita procesos específicos,

como la memoria semántica que permite

la incorporación de datos de entendimiento de la realidad más allá de la

experiencia. En el reconocimiento de

caras también la OXT facilita la decodifi

cación gestual con una predisposición a

reconocer caras con rasgos de felicidad

en comparación con expresiones de tris

teza. enojo o neutralidad que se asocia a

la sensación de familiaridad iRimmele Uy cois. 2009). Otro aspecto en cuanto a la

información social es la facilitación que

genera la OXT en la posibilidad de evocar

los recuerdos de atención y cercanía

materna durante la crianza iBartz JA y

cois. 20101.

La AVP colabora en incrementar la

sensación de familiaridad con caras eimágenes positivas, más que negativas o

neutras y en los varones aumenta el

reconocimiento de imágenes de señales

sexuales (Guastella AJ y cois. 2010 - 20111.

En cuanto a la interacción social la

administración de OXT i.n ayuda princi

palmente a mejorar la evitación de la

novedad y proximidad ampliando la posibilidad de aum entar las relacione s socia

les. Otro efecto es provocar mayor con

fianza y predisposición a asumir riesgos

de tipo social (no riesgos en general).

Este aspecto puede ser peligroso ya que

los estudios demue stran que esta carac

terística se mantiene aunque la persona

haya sido traicionada (Kosfeld M y cois.2005: Mikolajczak M y cois. 201 Gl.

La OXT produce una predisposición al

cooperativismo cuando existe informa

ción social previa, incrementándose la

generosidad. Con respecto a la interac

ción negativa con los pares se reportanincrementos en los sentim ientos de envi

dia y cierto regodeo en el juego social.

Ante situaciones de adversidad no amor

tigua el rechazo social, pero evita el ais

lamiento y predispone a rean udar futuras

interacciones [Alvarez GAy cois. 2G1G). Es

sabido que estimula las conductas de

acercamiento hacia la descendenciaestableciendo buenas respuesta en el

contexto de la crianza de los hijos iNaber

F y cois. 20101.

Para la observación de las mod ificacio

nes luego de la administración de AVP i.n

en hum ano s sólo se realizaron un peque

ño número de estudios. Los hallazgos

indican que la AVP presenta efectossem ejantes a la OXT en cuanto al recono

cimiento de las emociones y consolida

ción de la memoria social, con una mayor

respuesta emocional negativa ante cues

tiones sociales ambiguas y una disminu

ción de la percepción de am istad en varo

nes pero no en mujeres (Thompson RR y

cois. 2GG6: Guastella AJ y cois. 2010).Hasta el mom ento los pocos e studios lle

vados a cabo sugieren que en varios

aspectos la AVP presenta un perfil de

accion es opu esto s a los de la OXT ante un

contexto de adversidad social, siendo el

más notorio el efecto ansiogénico de este

neuropéptido (Thompson RR y cois.

2GG6I.

EDITORIAL SCIENS



LM Seher • M Z w ria Zubilete // Traodo de Psicotatnacología y Neirociencia. Volimen VI. Trs tonw s de A nsie d^; aspectos neurobiológtcos. necaiismo& epigenéfcos y abordajes ierj|>éutkos

¿Qué tratamientos podrían implementarse ?

Lo s e stud ios p reclínicos utilizando OXT

y AVP administradas por vía i.n en

pacientes con diversos trastornos men

tales muestran resultados alentadores.

Las propuestas se abocan a dos áreas

en general, por un lado la administración

de OXT en trastornos que presentan dis

función social, para lo cual se diagram a

ron estudios en pacientes que presenta

ban trastornos del espectro autista.

desorden de ansiedad social, trastorno

borderline de la personalidad y esquizofrenia. El otro foco se destina al uso de

antagonistas de AVP como posibles dro

gas para el tratamiento de la ansiedad y

patologías que presentan este síntoma

de manera significativa.

La propuesta de uso de estos neuro-

péptidos por vía nasal se debe no sólo a

la facilidad en la administración y surápido acceso a SNC , sino también a con

side rar que debido a que sólo una peque

ña fracción de estas fiormonas atraviesa

BHE luego de la infusión intravenosa y

por la acción horm onal que ejercen sobre

otros órganos, como por ejemplo útero,

la cuantía de efectos adve rso s sería

sup erior a los beneficios busca do s (KangYSyPa rk J H .20001 .

Uso de antagonistas AVP

Dadas las acciones reguladores de la

AV P sobre el eje HH A (incrementa la libe

ración de CRHl se plantea la posibilidad

de uso de este péptido como posible foco

para el tratamiento farmacológico de losdesó rdenes de relacionados con el estrés

y la ansiedad ab riendo una línea de abor

daje novedosa a las p ropuestas actuales.

La sínte sis de antagon istas de recepto

res V ía como J N J -17308616 confirma, no

solamente una alta afinidad por el receptor en hum ano s com parado con la que se

encuentra en animales, sino un potencial

efecto ansiolítico tanto en ambos. SÍ bien

no queda del todo esclarecida la acción

del agonismo sobre este receptor en la

presencia de desórdenes afectivos rela

cionados con la ansiedad, se abre la po si

bilidad de una nueva línea de fármacosansio líticos (Bleickardt C y cois. 2009).

Otra alternativa es usando antagonis

tas del receptor V I b. Lo s e nsay os en ani

males muestran una perspectiva prome

tedora para el tratamiento de sintomato-

logía depresiva al regular el eje HHA

acorde a la hipótesis de hiperactivación

del m ismo como uno de los mayores factores fisiopatológicos de esta enferme

dad (Schóle C y cois. 2009).

Se considera la posibilidad también del

uso de moléculas como SSD-U9415.

anta gon istas VI b. para los trastornos que

se caracterizan por la presencia de vio

lencia interpersonal como es el caso del

trastorno antisocial de la personalidad(Hodgson RA y cois. 2007; Decaux G y

cois 20001.

Uso de OXT

Los estudios con OXT administrada por

vía i.n han mostrado resultados intere

santes en cuanto a la posibilidad de

incorporar esta h ormo na en disfuncionespsiquiátricas que involucren la proble

82



A Sánchez Toratizo. F Hansen I I Oxi tocins - Vasopresina: e l fu turo en tra tamientos

mática de sociabilización del paciente

com o los tra storno s del espectro autista,

desórdenes de ansiedad social, trastor

nos de personalidad y esquizofrenia.

Trastornos del espectro autista

Los ensayos en humanos realizados

hasta la actualidad apuntan a la mejoría

de áreas relacionadas con el habla y

comunicación, comportamientos com

pulsivos y deterioro social de estos

pacientes. La propuesta es la implemen-

tación de tratamientos tempranos con lafinalidad de proporcionar al niño un fun

cionamiento social lo más adecuado

posible durante su desarrollo.

Múltiples estudios dieron e spera nzas al

compro bar la utilización de la OXT por

vía i.n y se propone como una alternativa

para la mejoría del deterioro social.

(Modi MEyYoung LJ. 2012).A partir de dificultad en el reconoci

miento emocional de las personas con

Síndrom e de Asp erge r y la consideración

como síntoma patognomónico del tras

torno autista la tendencia a evitar el con

tacto viso-facial se concluyó a través de

estudios sob re esta área sintomática que

la OXT i.n mejora el rendimiento de lalectura de la mente (Baro n-Co hen S y

cois. 2001: Repacholi BM y cois. 2008)

como así también la posibilidad de poder

sostener la mirada a los ojos de imáge

nes de caras.

En cuanto a los movimientos repetiti

vos. incluyendo las autolesiones que son

característicos de estas patologías y a lasconductas afiliativas, mejoran notable

mente con la terapéutica con OXT.

(Hollander E y cois. 2003; Oreen JJ y

Hollander E. 2010).

También se estimó el impacto del uso

de OXT relacionado con la posibilidad demejorar la adaptación social para lo que

se requiere competencias cognitivas y

emocionales que se encuentran muy

comprometidas en los pacientes con

autismo y Asp erge r que presentan imp o

sibilidad de entender los cód igos so ciales

y participar en situaciones de intercam

bio con los dem ás a pe sar de tener todassus funciones intelectuales conservadas.

La administración de OXT antes del con

tacto social mostró mejoría en las con

ductas de cooperación y la posibilidad de

confiar (Andari E y cois. 2010).

Trastornos de ansiedad social y relacionados

con estrésLa posibilidad del uso terapéutico de la

OXT en los trastornos de ansiedad social

es otra de las posibilidades, teniendo en

cuenta que las acciones de este neuro-

péptido podría mejorar los síntomas de

ansiedad ante la preocupación extrema

ante las situaciones sociales y la preocu

pación ante situaciones de rendimientoque presentan estos pacientes como

tópicos principales en la sintomatología

de estos trastornos.

Se encontraron resultados favorables

en estudios doble ciego en humanos que

se encontraban en tratamiento psicote-

rapéutico observándose mejoría en la

exposición y habla luego de la administración de OXT i.n (Guastella AJ y cois. 2009).

EDITORIAL SCIENS83



LM 2etaer • M Zotríti Zubilete I I Traodo de ^t a rn a c o lo g ía y Nei roóm da. VoUmen Yl. Trastornos de Ansiedad: aspeaos neurobidógicos. neca iisinos epigenéfcos y abordajes terapéuticos

Los estudios sobre la conducta en

hu m ano s que miden las variaciones de

la actividad amigdalina en respuesta a

estímulos relacionados con las expresio

nes faciales (enojo-miedo-neutro-felici-dadl hallaron una hiperactividad amigda

lina de los pacientes con trastorno de

ansiedad ante ca ras de enojo o miedo.

La administración de OXT en estudios

randomizados muestra una disminución

específica de la actividad amigdalina

bilateral y de la corteza prefrontal y cor-

taza cingulada anterior que se asocia conlas conductas que facilitan el encuentro

socia l (Labusch agne I y cois. 2010 - 2011;

Klumpp y cois. 2012).

Trastomos de la personalidad

La inestabilidad afectiva, labilidad en el

control de impulsos y la marcada disfun

ción interpersonal que presentan lostrastornos de la personalidad que conlle

van la mayor frecuencia de conductas

inapropiadas, aumento del riesgo de

intentos suicidas y autolesivos, entre

otra s son foco de estudio para la elección

de un psicofármaco eficaz.

Lamentablemente no existen respues

tas satisfactorias hasta el momento. Laposibilidad del uso de OXT para estos

pacientes es una hipótesis a confirmar

sobre la cual se han obtenido algunos

resultados alentadores.

Evidencias recientes demuestra que la

OXT facilitaría la interacción social ate

nuando las respuestas al estrés en con

flictos interpersonales, lo que sugeriríaentonces, la posibilidad de la autoadmi

nistración de OXT i.n en personas con

características de personalidad acorde a

este espectro de trastornos (Quirin M y

cois. 2011: Cardoso C y cois. 2012).

Otras investigaciones con pacientesdiagnosticados como trastorno borderli-

ne de la personalidad a los que se les

administró OXT i.n confirman la atenua

ción de la respuesta al estrés y mue stran

una mejoría en la modalidad de afronta-

miento (Simeón. D y cois, 2011).

EsquizofreniaEn los estudios en animales el uso de

OXT tiene un efecto antipsicótico simil

inhibiendo los efectos de la anfetamina o

análogos de la fenciclidina (modelo de

esquizofrenia) lo que da la posibilidad en

las últimas décadas al estudio de la

acción de la OXT en pacientes esquizofré

nicos (Feifel D y Reza T. 1999). Los estudios en humanos con esta enfermedad

mu estran una reducción de los síntom as

positivos y negativos medicados con OXT

i.n con una buena tolerancia y sin efectos

adversos (Feifel D y cois. 2010) y una

mejoría en la cognición social luego de

la administración del neuropéptido

(Ped ersen CA. et al. 2011 ¡ Guaste lla AJ.MacLeod C. 2012).

Conclusiones

Las investigaciones en humanos sobre

el posible uso terapéutico de estas neu-

rohormonas (oxitocina y antagonistas de

vasopresinal en patologías psiquiátricas

que involucren síntomas de ansiedadsocial y dificultad en la interacción con

84



A Sánchez Toratuo. f Hansen If Oxitocina - Vasopresina: el futuro en tratafliientos

pares arrojan resultados prometedores.

Hasta el mom ento se ha dem ostrado que

pueden acititar una actitud activa y exito

sa ante situaciones sociales temidas,

influir en los patrones de las relaciones

con otros seme jantes mediante el esta

blecimiento de mayor confianza y gene

rosidad.

Los antagonistas de la vasopresina

logran una reducción en la ansiedad y de

la respuesta al estrés en general, lo que

alienta a continuar la investigación hacia

el foco de encontrar relación entre estas moléculas y una mejoría significativa en

los síntomas de la depresión.

En un futuro el tratamiento con estos

neuropéptidos vía i.n apuntaría a mejorar

aspectos como la empatia, la cognición y

el reconocimiento de las emociones

tanto en trastornos que se relacionan con

una disrupción temprana en el apego,

como así también en los trastornos que

se caracterizan por presentar dificultad

en las interacciones sociales con ansie

dad como síntoma cardinal.

Cabe cuestionarse en próximas investi

gaciones si estos tratamientos funciona

rían como potenciadores de otros fárm a

cos indicados en las patologías estudia

das o si bien deberían implementarse

como monoterapia.

Los avances son alentadores, s in

embargo continúan los interrogantes

acerca de los tiempos de tratamiento, el

alcance y el mantenimiento de la mejoría

a largo plazo.

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LM SelMr • M Zwrla Zubilete I I Traed» d« Psicafarimailogia y Noroócnoa. Volonen VI. Treto nns de Ansiedad: aspectos neurobiológKOS. necanísfnos epigenékos y abordajes terapéuticos



H a lla zgo s ne u ro im age no lóg i co s en l o s t ra s to rnosde ans iedad

Darío Safersteín

Resumen

El estudio de los trastornos de ansiedad recibió la ayuda en los últimos años de las

técnicas de neuroinnágenes para la investigación de los diversos cuadros incluidos y

relacionados con la ansiedad.

Entre los estudios a los que se hace referencia se pueden describir sonneramente

aquellos que permiten una exploración de las "estructura s" y aquellos otros que posi

bilitan la indagación de la "funcionalidad cerebral". A esta descripción se debe agre

gar un punto que resulta fundamental, la correlación de los estudios mencionados coninvestigaciones clínicas y alteraciones neurobiológicas detectables en los trastornos

de ansiedad. En este trabajo se abordan las diferentes patologías incluidas dentro de

los trastornos e ansiedad que exhiben y verifican diversos hallazgos en el campo ima-

genológico. Estos estudios permiten una sintonía fina en la pertinencia diagnóstica y

en la precisión de las bases neurobiológicas. Por ende, ambas ventajas contribuyen a

delinear planes terapéuticos m ás acertados para cada patología y un pronóstico m ás

específico.

Introducción y desarrollo los que se cruza el desarrollo conceptual

A diferencia de patologías tales como con el campo de las imágenes, los

dem enc ias, esquizofrenia, depresión. hallazgos ligados a la exploración de la

adicciones, en las que hay una extensa ansiedad y las imágenes son m ás res-producción bibliográfica y de reportes en tringidos.

8 9EDITORIAL SCIENS



LM Zleheí • M Zo nla Zubilete I I Tratado de Psicoiatnacología y Newoctenda Volunen VI. TrM onw s de Ansiedad; aspectos newobio(ó #»$. raecartsmos eîgefléfcos y abordajes lerjpéu tiaK

El estudio de los trastornos de ansie

dad recibió la ayuda en los últimos años

de las técn icas de neuroinnágenes para la

investigación de los diversos cuadros

incluidos y relacionados con la ansiedad.Dentro de los estudios a los que se hace

referencia se puede describir sonnera-

mente aquellos que permiten una explo

ración de las "estructuras", y aquellos

otros que posibilitan la indagación dentro

de la "funcionalidad cerebral".

Las imágenes morfológicas logradas

mediante Tomografía Computada (TCl yResonancia Magnética (RMl visualizan

las estructuras anatómicas normales y

detectan lesiones de tamaño mínimo,

siendo posible obtener así. información

estructural objetiva de fácil reproducción

e interpretación sobre la patología cere

bral. En la investigación de los trastornos

de ansiedad -desde las técnicas neuroi-mágenes- son los estudios funcionales

SPECT. PET y RMf los que han aportado

últimamente mayores datos en la explo

ración de los trastornos relacionados con

la ansiedad.

A esta descripción d ebem os agre gar un

punto que resulta fundamental basado

en la articulación de los avances enmateria de tecnología de imágenes con

juntamente con los resultados de investi

gaciones clínicas y de déficits neurobio-

lógicos en varios de los trastornos de

ansiedad.

Para comenzar a particularizar, cabe

mencionar la situación específica de

algunos de los cuadros incluidos dentrode los trastornos ansiosos. Varios estu

dios han abordado la temática del estrés

postraumático (PTSDl, así como también

el trastorno de ansiedad social, las fobias

específicas y el miedo condicionado en

voluntarios normales.La aparición de varios es tudios de neu-

roimágenes con resultados variados en

distintos trastornos de ansiedad obligó a

estudiar, mediante una visión abarcado-

ra. a los tra storno s en conjunto y a ob se r

var las características dentro del grupo,

pudiéndose apreciar regiones de activa

ción e inactivación en las distintas afecciones que comp onen la patología ansiosa.

En el estudio de las características

individuales de los diferentes trastornos,

aparecían reiteradas confusiones debido

a: el bajo poder estadístico de los estu

dios individuales, la heterogene idad en el

diseño de tareas, características del

paciente, modalidad de im agen y enfoqueanalítico, los resultados de estos estu

dios han sido a menudo incoherente,

siendo nece sario el análisis de replicabi-

lidad de los estudios.

Para evitar o dism inuir al m ínimo tales

confusiones las investigaciones de Etkin

y Wager (20071 estudiaron mediante

metaanálisis cuantitativo, el estrés pos-traumático (PTSDl. la ansiedad social, las

fobias específicas, y condicionamiento al

miedo en individuos sanos mediante

(PETl tomografía por emisión de positro

nes y (RMfl resonan cia magnética funcio

nal. estudiando y com parand o em ociones

positivas, neutrales y negativas. Ligaron

así. la exploración de las característicasespecíficas y comunes de déficits neuro-

90



DSaferstein // Hallados neuroimagenoiógícos en (os trastornos de ansiedad

biológicos en varios trastornos de ansie

dad mediante neuroimágenes funciona

les y observaron, además, las carac terís

ticas de la ansiedad anticipatoria en

voluntarios normales.Los pacientes, que se encuadraban en

cualquiera de los tres trastornos (ansie

dad social, fobia específica, estrés pos-

traumático). mostraron una mayor activi

dad que los sujetos voluntarios sanos en

la amígdala y la ínsula, estas estructu ras

están vinculadas a las respuestas emo

cionales negativas. Un patrón similar seobservó durante el condicionamiento del

miedo en sujetos sanos.

La hiperactivación de la amígdala y la

ínsula se observaron con m ayor frecuen

cia en el trastorno de ansiedad social y

en las fobias específicas que en el tras

torno de estrés postraumático. Por el

contrario, sólo los pacientes con TEPTmostraron hipoactivación en las cortezas

cingulada dorsal y rostral ventromedial

anterior y las estructuras de la corteza

prefrontal relacionada con la experiencia

y la regulación de la emoción.

Este metaanálisis permitió obtener

resultados, a menudo dispares, de los

estud ios individuales y por lo tanto, apor tar pruebas de neuroimagen de los

mecanismos cerebrales comunes en los

trastornos de ansiedad com o la ansiedad

social, las fobias y el miedo normal.

También demostraron diferencias en el

trastorno por estrés postraumático. ade

más. sugirió un mecanismo para los sín

tom as de trastorno de estrés po straum ático en la desregulación emocional que

se extienden más allá de una respuesta

de miedo exagerado. Por tanto, estos

resultado s ayudan a refinar nuestra com

prensión de los trastornos de ansiedad y

su s interrelaciones (1).

Trastorno de pánico

En el caso específico de los trastornos

de pánico pueden citarse los es tudio s con

SPECT cerebral que han mostrado hipo-

perfusión en el frontal en los pacientes

con ataque de pánico con activación con

yohimbina. sin embargo la misma drogano produce cambios en los voluntarios

normales (2).

En cambio, cuando se utilizó un traza

dor llamado lomazenil (1. 2. 3) se verificó

una disminución significativa de la activi

dad ocurrida dos horas después de la

inyección en el lóbulo temporal inferior,

lóbulo temporal medial izquierdo inferiory frontal in ferior (3).

Fobias

Estudios con PEI. llevados a cabo por

Tillfors (2001) a diferencia de lo hallado

por otros investigadores, mostraron

mediante la provocación de síntomas

diferenciando discurso público y privado,un aumento en la actividad de la am ígd a

la y una disminución en el cortex insular

y en el orbitofrontal en pacientes con

trastorno de ansiedad social a diferencia

de los g rupo s con troles (4).

También Birbaumer (1998) (5) mostró

hiperrespuesta amigdalina comparando

fóbicos sociales y controles con carasneutras y olores aversivos utilizando RMf.

EDITORIAL SCIENS91



IM ZMier • M Zo ni b Zubileie I I Traodo d« f ^ b tn a c o lo g ia y Nevoctenda. VoUmen Yl. Trsta mos de Ansiedad: aspeaos newobiológicos. ntec aiisntts epégenétcos y abordajes terapéuticos

Estrés postraumático

Esta patología -que ha tenido en nues

tro medio y en los últimos años una

repercusión muy fecunda- tiene a nivel

de las imágenes una significativa corre spondencia. Varios artículos muestran y

detallan alteraciones tanto funcionales

como estructurales en relación con

situaciones postraumáticas tanto en

niños como en adultos. Veamos algunos

de ellas. En uno de los primeros estudios

-ubicados a fines de la década del noven

ta- con PET se observaba d isminución deactivación en la región del hipocampo

mientras realizaban pruebas de memoria

mujeres que fueron sometidas a abuso

sexual durante la niñez (Brenner y

cols..1998l (61.

Estudios con resonancia magnética en

adolescentes y niños con trastorno de

estrés postraumático mostraban atrofiadel hipocampo y reducción de volúmenes

cerebrales (De Bellis y cois.. 1999) (7) y

(Brenner y cois.. 1997) (8).

En veteranos de guerra se observó dis

minución específica de volúmenes de

hipocampo asociado al estrés postrau

mático (Gurvitz y cois., 1996) (9) y

(Bremner y cois.. 1995) (10).Las áreas del cerebro involucradas en

la respuesta al estrés incluyen la corteza

prefrontal medial, el hipocampo y la

amígdala. Los sistemas neurohormona-

les que actúan en las áreas del cerebro

para modular los síntomas de TEPT y la

memoria son los glucocorticoides y la

norepinefrina. La disfunción de estasáreas del cerebro es responsable de los

síntom as del estrés postraumático.

Estudios de imágenes cerebrales

muestran que los pacientes de TEPT han

aumentado la reactividad de la amígdala

durante la adquisición de "miedo". Otrosestudios muestran un menor volumen

del hipocampo. Un fallo en la activación

prefrontal media l cingulada/ anterior con

la reexperimentación del trauma es la

hipótesis de que representan un correla

to neuronal de la falta de extinción visto

en el TEPT.

En los últimos años, algunos autorescomo Bremner y cois. (2008) (11) empe

zaron a relacionar al trastorno por estrés

postraumático (TEPT) asociado con cam

bios a largo plazo de la neurobiología, y a

observar los cambios del cerebro y su

capacidad para la plasticidad y la regene

ración en las secuelas de estrés postrau

mático. Este autor refiere que los tratamientos antidepresivos y los cambios en

el medio ambiente pueden revertir los

efectos del estrés sobre la neurogénesis

en el hipocampo, señalando que indivi

duos con TEPT mostraron un m ayor volu

men del hipocampo con los fármacos;

paroxetina y la fenitoína.

Espectro obsesivo-compulsivo

En los trastornos obsesivos compulsi

vos (TOC) estarían implicados el lóbulo

frontal (corteza órbito frontal), los gan

glios de la base (núcleo caudado) y el cín-

gulo, que es la región que conecta el

lóbulo frontal con los ganglios de la base.

Los estudios de Machlin (1991) conSPECT y HMPAO notaron un incremento

92



D Saferstein I I Hallados neuroimagenológicos en los t rastornos de ansiedad

FIGURA 1

Imagen de fusión

PET/RM aumento

de actividad en

caudado izquierdo

cortical medial frontal en los pacientes

con trastorno obsesivo-compulsivo que

probablemente se debía a un aumento dela actividad en el cíngulo anterior y fue

correlacionado con la escala de Hamilton

(12). Rubín y cois. (1992) realizaron estu

dios de SP ECT con doble marcación utili

zando inhalación de Xenón 133 y HMPAO

intravenoso en pacientes con TOC y con

troles. no encontraron diferencias de

metabolismo mediante la técnica deXenón 133, pero sí encontraron hiperper-

fusión utilizando HMPAO en las áreas

órbito frontales y dorso laterales.

Existen sugerencias de que estas

regiones forman un circuito de caracte

rísticas hiperactivas en el TOC. El PET

revela de modo constante un aumento de

metabolismo de la glucosa en el lóbulofrontal [sobre todo en la corteza órbito

frontal), en la circunvolución cingular

anterior y en los ganglios de la base (cir

cuito del TOC). Estos hallazgos han sido

confirmados mediante estudios con tomo-

grafía con emisión de fotón único [12. 13).

Los estud ios de Ho llandery cois. [1991]

señalan una correlación positiva entre elaumento de la perfusión en el lóbulo

frontal y la severidad de los síntom as del

TOC. mediante la administración de un

agonista serotoninérgico que exacerba

los síntomas obsesivos [14).

Se observó mejoría clínica e imageno-lógica luego del tratamiento farmacológi

co con IRSS [inhibidores selectivos de la

recaptación de la serotonina). Con la

administración de fluoxetina se normali

zaron las imágenes alteradas; apoyando

estos resu ltados la teoría serotoninérgica

en la etiopatogenia TOC [15|.

Saxena y cois. [1998] (16) refieren queun subgrupo de pacientes con trastorno

obsesivo compulsivo pueden tener un

desarrollo anormal ga nglios basales. Los

estudios funcionales de neuroimagen

indican que los síntom as del TOC se a so

cian con una mayor actividad en corteza

orbitofrontal, el núcleo caudado, el tála

mo y giro cingulado anterior Estos autores señalan que los síntomas del TOC

son mediados por circuitos órbito fronta-

les-subcorticales debido a un desequili

brio de tonos directos e indirectos en las

vías estriado-palidales. A la vez que des

criben un modelo fronto-subcortical en el

que los tratamientos farmacológicos -

mediante su efecto en los circuitos- pueden mejorar la sintomatología del TOC.

Desde el punto de vista de los sustrato s

neuroanatómicos. el TOC fue dentro de

los trastornos de ansiedad, uno de los

más estudiados. En las primeras investi

gaciones que se llevaron a cabo, la bús

queda estaba centrada en alteraciones

dentro o en las adyacencias del circuitocórtico-estriato-tálamo-cortical, allí se

KDI'rORIAI. SCIKNS93



LM Ziefeer • M Zo nt a Zubilete I I Tratido de f^b m ac olo g ia y NevoóencH Vota en VI. Trasunos de Ansiedad; aspeaos ne w o b io ló ^ ne aris no s epigetétkiK y abordajes lerjpéui iaK

observaron alteraciones en el tannaño de

los ganglios basales. Rothfeld (1995) (17)

señaló que mediante resonancia nnagné-

tica se evidenciaba un aunnento del

tannaño de putannen en un caso de TOCcon distonía. Por su parte. Robinson y

cois. (1995) (18) -quienes para la nnisma

época estudiaban un grupo de pacientes

con TOC encontraban una reducción del

tannaño del núcleo caudado nnostrando

evidencia de connpronniso del caudado en

dicho trastorno.

En cannbio otros estudios de revisión -de la nnisnna época- tales conno el de

Aylwardy y cois. (1996) (19) no encontra

ban trastornos funcionales y nnostraban

perfusión normal y reflejaban dudas en

cuanto a las alteraciones de perfusión y

estructurales.

Con el tiempo las líneas de investiga

ción han tendido a buscar alteraciones ydisfunción de los circuitos frontosubcor-

ticales y alterac iones de la sustanc ia gris.

Años después. Pujol y cois. (2004) (20)

reflejaron en su s resultad os que los cere

bros de pacientes con TOC tenían una

reducción de volumen de materia g ris en

la circunvolución frontal medial, en la

corteza órbito frontal medial y en laregión izquierda ínsulo-opercular. Un

aumento relativo de volumen de materia

gris se observó de forma bilateral en la

parte ventral del putam en y en el cerebe

lo anterior. La severidad de la enferme

dad no se correlacionó con los cambios

descriptos. Sin embargo, los pacientes

con prominentes obsesiones agresivas ycompulsiones de comprobación demos

traron una reducción de volumen de la

am ígdala en el hemisferio derecho.

El patrón de características anató micas

descritas por este enfoque morfométrico

es consistente con los datos de los estudios funcionales. Los mapas anatómicos

reportados identificaron las partes espe

cíficas del sistema frontoestriatal que se

alteran en los pacientes con TOC y detec

taron los cambios en la anatomía conec

tando regiones distantes. Estos datos

definen las alteraciones estructurales

del cerebro en el TOC y contribuyen adeterminar los modelos imperantes bio

lógicos de este proceso psiquiátrico.

Radua y cois (2010) (21) en un estudio

de metaanálisis morfométrico refieren

que pacientes con trastornos de ansie

dad -que incluye al TOC- muestran dis

minución bilateral de la sustancia gris en

el frontal dorsomedial/giro cíngulo anterior. En los individuos con TOC se obser

vaba incremento -en forma bilateral- en

el núcleo lenticular/caudado con respec

to a individuos sa no s y a otros trastornos

de ansiedad. Mientras otros trastornos

de ansiedad sobre todo pánico y estrés

postraumático mostraron disminuido el

núcleo lenticular izquierdo. En función delos resultados ha llados por ese equipo se

concluye que encontraron por un lado

factores en co mún y. por otro, diferencias

en el metaanálisis entre el TOC y otros

trastorn os de ansiedad.

Dos años después. Radua y Mataix

(2012) (22) refieren en una nueva revisión

que el número de estudios de neuroima-gen ha crecido exponencialmente en los

U



DSafersteinII Hallazgos neuroimagenoiógícos en (os trastornos de ansiedad

Últimos añ os y subrayan que su s resulta

dos no siempre son coherentes. Estos

autores suscriben que los estudios de

metaanálisis son útiles para resu m ir esta

vasta literatura a la vez que ofrecen unavisión que no es evidente a partir de los

estudios individuales. En esta última

investigación describen los principales

métodos utilizados para el metaanálisis

de los datos de neuroimagen, con espe

cial énfasis en su s ventajas y desventajas

relativas. Sugieren que. en cualquier

metaanálisis de los datos de neuroimagen. los autores deben tener por objetivo

sólo aquellos que incluyan estudios que

exploren todo el cerebro y no sólo una

parte. Además, deben asegurarse de uti

lizar siempre el mismo umbral a lo largo

de todo el estudio, y explorar la solidez de

los resultados a través de análisis com

pleme ntarios para m inimizar el riesgo defalso s positivos.

Psicofármacos y neuroimágenes

La amígdala parece ser una estructura

crucial para el miedo y la ansiedad, y se

la ha encontrado activada en situaciones

que provocan esta última.

Además de la amígdala, la ínsula y lacorteza cingulada anterior también pare

cen ser muy importantes y las tres inte

gran el denom inado "circuito del miedo".

Los alemanes Holzschneider y Mulert

(2011) (231 describen los nuevos hallaz

gos en materia de investigación que

nuclean la temática de psicofármacos y

neuroimágenes.Los tratamientos psicofarmacológicos

de primera línea de los trastornos de la

ansiedad incluyen el tratamiento antide

presivo con inhibidores de la recaptación

selectiva de la serotonina (SSRIs) o inhi

bidores de la recaptación serotonina-norepinefrina (SNR Is).

Otra de las utilidades del empleo de

técnicas de neuroimagen se sitúa a nivel

de señala r, por ejemplo, lo s efectos de la

medicación. Una muestra de ello son las

evidencias encontradas con la visuaüza-

ción de los efectos positivos de la medi

cación antidepresiva, el citalopram atenúa la respuesta a caras aversivas en la

amígdala y además, reduce la actividad

en las regiones prefrontales. el estriado,

la ínsula y regiones paralímbicas. Esto

fue hallado en estudios donde se utiliza

ron oraciones preocupantes en pacientes

con trastorno de ansiedad generalizada

(TAG). Por lo tanto, el tratamiento conSSRIs en los trastornos de ansiedad

parece alterar los procesos neurales

ano rm ales co nsiderados clave y caracte

rísticos del miedo y la ansiedad. La pre-

gabalina -utilizado como ansiolítico en el

trastorno de ansiedad generalizada

(TAG)- atenuó en un es tudio reciente rea

lizado en individuos sanos, la actividad enla am ígdala y en la región insula r dura n

te la anticipación y durante el procesa

miento emocional.

Cuando se llevó a cabo una investiga

ción con pacientes con trastorno de

ansiedad social, la oxitocina atenuó tam

bién el aumento de actividad de la amíg

dala en respuesta a caras que generabantemor

EDITORIAL SCIENS95



LM Zleheí • M Zo irla Zubilde I I Tratado de Psicotatimcología y IKwoc ieaüa Vobnen VI. Trsstontts de Ansie d^; aspectos n e w o b io ló ^ mecartsmos eptgeaéfcos y abordajes lerjpéutims

Por lo tanto, parece modular la exage

rada actividad de la amígdala durante el

enfrentamiento con los estímulos socia

les en la ansiedad social. Estas líneas de

investigación sugieren que las neuroimá-genes pueden potencialmente identificar

vías com un es ne urales en los tratamien

tos de ansiedad y ayudar con los nuevos

tratamientos farmacológicos de dichos

trastornos.

Conclusiones

Como se ha descripto líneas arriba lasdiferentes patologías incluidas dentro de

los trastornos ansiosos exhiben y verifi

can diversos hallazgos dentro del campo

imagenológico que permiten arribar a

una sintonía fina en lo concerniente a la

capacidad diagnóstica y a precisar las

bas es neurobiológicas intervinientes. Po r

ende esta precisión contribuye a delinearplanes terapéuticos más acertados para

cada patología y un pronóstico m ás e spe

cífico. Sin embargo, en lo atinente a los

trastornos ansiosos se veri f ican -ta l

como se ha señalado- controversias y

divergencias que aún no han sido salda

das. a diferencia de lo hallado en otras

patologías neuropsiquiátricas.Pero es dable señalar que las neuroi-

m ágen es constituyen un ámbito de co ns

tante exploración tanto en lo concernien

te a la innovación tecnológica de lo s equ i

pos. como a la implementación de nue

vos y diversos marcadores que cada vez

m ás posibilitan en tiem pos m ás acotados

y con mejores resultados arribar a datos

m ás específicos.

Cabe destacar que las múltiples dife

rencias encontradas en los distintos

estudios de neuroimágenes. tanto

estructurales como funcionales tenderána desaparecer en la medida en que no

sólo se realicen estudios con rigurosidad

sino que se aproveche el desarrollo de

nuevas tecnologías. Por ejemplo, los pri

meros estudios con resonancia magnéti

ca. tomografía se hacían en forman se pa

rada a los estudios funcionales tales

como el PET y el SPECT. sin embargo, amedida que pasó el tiempo y la tecnolo

gía proporcionó nueva s posibilidades, los

estudios estructurales pudieron ser

fusionados mediante software específico

a los estudios funcionales de SPECT y

PET. con la aparición de equ ipos híbridos

como el PET/TC y el SPECT/TC. De este

modo y grac ias a estos avances, las diferencias tem poroespaciales fueron d ism i

nuidas. Se sum aron también los estudios

funcionales de la resonancia magnética

funcional que permite combinar métodos

funcionales y estructurales. Actualmente

se encuentran vigentes en el mundo

unos pocos equipos de PET/RM que per

miten la utilización de la técnica de resonancia magnética de alto campo y los

estudios PET en el mismo momento sin

que el paciente tenga que realizar dos

estudios consecutivos. Esto s equipos dis

minuirán las diferencias de los estudios

realizados abriendo un nuevo campo de

investigación de diagnóstico y tratamiento.

96



D Satefslein I I Hallados neuroitnagenoiógícos en los trastornos de ansiedad

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9 8





LMZleher • M ZonVa Zubilett II Trattdo de l>sic0tatinK0l0 y Nevoúenüi VolMen VI. Tristoños de Ansiedad; aspeaos newobioló necartsinos epigeiéfcos y abordajes «erjpéuiieos

Farmacología del receptor GABA A

Los participantes moleculares de la

neurotransmisión gabaérgica son diver

so s y poseen características propias aun

que análogas con otros sistem as de neurotransmisión. El "ciclo del GABA" se ini

cia cuando un potencial de acción despo

lariza una neurona gabaérgica promo

viendo su liberación desde las vesículas

hacia la hendidura sináptica. Una vez allí,

el GABA difundirá a través de ella en

busca de receptores postsinápticos y

autorreceptores encargados de controlarla liberación del neurotransm isor Un sis

tema de transporte compuesto por varias

isoformas GABA selectivas (GATs) contro

lan los niveles del aminoácido para poner

fin a la transmisión.

Los receptores gabaérgicos conocidos

en la actualidad pueden clasificarse en 3

tipos principales: GABA A. GABA B yGABA C. El receptor GABA B es una pro

teína transmembranaria perteneciente a

la súper familia de receptores acoplados

a proteína G. específicamente proteína G

inhibitoria y cumple la función de auto-

rreceptor al alojarse en la neurona presi-

náptica. El receptor GABA C es el menos

caracterizado de los tres y se componede un pentámero de subunidades y. Se lo

ha encontrado en diversas regiones cere

brales y en retina. Su farmacología y la

del receptor GABA B escapan a los obje

tivos del presente capítulo.

El receptor GABA A es. por mucho, el

mejor caracterizado. Esta constituido por

distintas combinaciones de subunidadesconocidas como; a l -6. p1-3. yl-3 , 6 . e. 9

y K. Dichas subunidades se ensamblan

formando un pentámero que conforma

en su interior un canal iónico que permi

te el pasaje del ión cloruro (Cl-I cuando el

receptor es activado. Esto es. el receptorGA BA A se comporta como ionotrópico al

incluir en su estructura un canal iónico.

La gran variedad de subunidades y a su

vez la gran cantidad de sus isoformas

hacen que este receptor presente una

marcada heterogeneidad. Sin embargo,

está bien establecido que la composición

más común del receptor GABA A es: 2a;2p: y. Las diferentes subunidades del

receptor están distribuidas de un modo

diferencial a lo largo y ancho del SNC lo

cual sugiere que cada tipo de subunidad

posee una funcionalidad específica. De

las subunidades. las al. pl-3 y y2 se

localizan en todo el cerebro mientras que

las subunida desa 2-6, y1 y 5 muestran unperfil de distribución regional m ás esp e

cífico. Se ha observado además, una aso

ciación en el ensamblaje entre las distin

tas subunidades. Las al se co-ensam-

blan con las p2 y a su vez con las y2 for

mando un receptor que esta mayormen

te alojado en los cuerp os neuronales. L os

receptores GABA A que contienen lassubunidades a2-3 son menos abundan

tes y con frecuencia están constituidos,

además, por subunidades p3 y y2. La

subunidad a 2 se expresa en corteza,

amígdala, hipocampo e hipotálamo lo

cual, como veremos más adelante, está

en línea con los diferentes circuitos neu

ronales propuestos para la ansiogénesis.Los ligandos del receptor pueden unir

100



MJ Scoiarí II Farmacología de drogas ansioUticas

se a interfases entre las distintas subun i-

dades o bien a una porción definida de

ellas. El GABA, agonista endógeno del

receptor, se fija a la interfase a -p del

misnno.Como puede apreciarse en la figura 1.

existen 2 interfases a-p por cada recep

tor y por ende dos sitios de unión para el

GABA. Estos sitios de connportan de

manera diferente siendo uno de baja y

otro de alta afinidad por el ligando. El

GABA se une primero al sitio de baja afi

nidad produciendo una modificación con-formacional del receptor que permite la

unión de una segu nda molécula de GA BA

esta vez al sitio de alta afinidad. Cuando

ambas uniones ocurren, se produce la

apertura del ionóforo central permitiendo

la generación de un flujo de Cl- a través

de él a favor del gradiente electroquímico

(esto es. hacia el interior celular). Este

fenómeno produce hiperpolarización de

la neurona postsináptica con la genera

ción de un potencial postsináptico inhibi

torio que reducirá los niveles de descar

ga de dicha neurona. Cabe destacar queel receptor GAB A A posee s itios de unión

para múltiples ligandos además del pro

pio GAB A y las BDZ. Entre los m ás im por

tantes se destacan los neuroesteroides.

el zinc, etanol. picrotoxina entre otros.

De entre los ligandos exóge nos las B DZ

destacan p or sobre cualquier otro puesto

que no tienen precedentes en la mo du lación del receptor GAB A A con fines tera

péuticos.

Benzodiazepínas y receptor GABA A: Aspectos farma

cológicos y terapéuticos

Como se mencionó anteriormente el

receptor GA BA A es el m ás estudiado en

cuanto a su farmacología y función com-

FIGURA1

Sitio de unión para GABA de alta afinidad

Canal de Cloruro

Sitio de unión para GABAde baja afinidad

Sitio de unión para BDZ

Representación simplificada del receptor GAGA A. Existen dos sitios de fijación para GABA, el ligan

do endógeno, ubicados en las interfases a - ^ . Uno une GAGA con baja afinidad y el segundo lo hace

con elevada afinidad. El sitio de unión para benzodiazepínas (BDZ) se aloja en la interfasea - y

de l receptor. La porción cen tral constituye un canal de cloruro que se abre cuando el receptor es activado.

EDITORIAL SCILVS101



LM Ziefeer • M Zo mb ZubHete / / Tratado de Pácofarinacología y N evo óc flú Vo lne n VI. Trtsto niK de Ansiedad; aspedcs neivobiolóQicos. m eta m os etágewtcos y abordajes ieriiMutkos

FIGURA 2

Estructura químíca del diazepam

H3C

parado con sus congéneres B y C. Las

moléculas activas que dan sustento a

esta afirmación son las BDZ. Desde el

punto de vista estructural consisten enun anillo bencénico fusionado con un ani

llo heterocíclico llamado 1-4 diazepina

cuya sustitución en diversos átom os pue

den modificar la acción farmacológica y

las propiedades farmacocinéticas de la

molécula. La sustitución en posición 5 de

la diazepina por un grupo arilo es común

a la mayoría de las BDZ y controla la eficacia de la molécula en la unión a su sitio

dentro del receptor En la figura 2 se

muestra la estructura del diazepam a

modo de ejemplo.

El sitio de unión para BDZ se encuentra

en la interfase a-y. La interacción de las

BDZ con la interfase produce un cambio

conformacional en el receptor que favorece la unión de moléculas de GABA (por

aumento de su afinidad) al tiempo que.

recíprocamente, éste favorece la fijación

de las BDZ. Por esta razón se dice que

estas drogas son moduladores alostéri-cos positivos del receptor El resultado de

la unión de las BDZ es el incremento de

la frecuencia de apertura del canal de Cl-

con facilitación de las acciones gabaérgi-

cas. Una característica importante de

este grupo de fármacos es que para que

puedan ejercer su acción es necesario

que haya GABA en la hendidura sináptica.de otro modo no se observarán cambios

en la actividad del receptor. Otra observa

ción importante es que receptores GABA

A que carecen de la subunidad y son

insensibles a las BDZ.

Desde el punto de vista farmacológico

las BDZ no poseen una única acción que

pueda ser empleada con fines terapéuticos. Cualquiera sea. la acción depende

102



HJ Scolari II Farmacología de drogas answUtkas

de la interacción de dichas drogas con el

receptor GA BA A. E stas son:

- An sio lisis: favoreciendo la acción inh i

bitoria gabaérgica en neurocircuitos rela

ciona dos con la ansiedad.- Sedación: se nnanifiesta por falta de

coordinación motora con dificultad para

la concentración y la atención.

- Hipnosis: casi todas las BDZ poseen

los misnnos efectos sobre el sueño.

Disminuyen su latencia y el número de

despertares nocturnos al tiempo que

aumentan la duración total del sueño.- Miorrelajación: por inhibición de cen

tros facilitadores de la formación reticu

lar. Ocurre a dosis sedantes.

- Efecto anticonvulsivante: por favore

cer los mecanismos inhibitorios centra

les que reducen la frecuencia de de sca r

ga hipersincrónica. No son generalmente

empleadas en monoterapia por desarrollar tolerancia.

Un efecto también observado, aunque

casi siempre no deseado, es la amnesia

de corto plazo. La subunidad que ha

mostrado ser determinante para que

estos fármacos muestren una u otra pro

piedad e s la a. A sí se ha dem ostrado quelos receptores que contienen en su

estructura la subunidad a l median efec

tos sedantes, amnésicos y anticonvulsi-

vantes, en tanto que los que poseen la

subunidad a 2 (y probablemente la a3l

m uestra n efectos ansiolíticos y miorrela-

jantes. Clásicamente se denomina sitio

de unión a benzodiazepinas 1 (B D ZII aaquel com puesto po r la interfase a 1-y y

sitio de unión a benzodiazepinas 2 (BDZ2)

al constituido por la interfase a2/3/5-y.

Los receptores que poseen el BDZ2 son

m eno s abund antes que los que contienen

el BDZ1, se expresan en corteza, hipocampo. amígdala e hipotálamo y su

expresión suele estar negativamente

correlacionada con la de los BDZ1. Las

drogas comercializadas para el trata

miento de los trastornos de ansiedad no

muestran selectividad por uno u otro sitio

y son llamadas BDZ clásicas entre las

que se pueden mencionar: diazepam.alprazolam. clonazepam. lorazepam.

bromazepam, entre otras.

Características farmacocinéticas

Lo s pro ceso s de absorción, distribución

fundamentalmente y en m eno r media los

de metabolismo y excreción están bási

camente determinados por la liposolubi-lidad de la droga que se considera. Otras

variables condicionadas, al menos en

parte, por este parámetro son el com ien

zo y la duración de la acción.

Absorción

En general todas las BDZ muestran

una absorción oral más que aceptable,por lo que la vía oral (VOl es de elección

en la terapéutica. Por ser cómoda y muy

poco traumática, la administración oral

de BDZ facilita mucho el cumplimiento

terapéutico por parte del paciente. Sin

mencionar el desarrollo de formas far

macéuticas (comprimidos) sublinguales

que permiten al paciente contener unataque de pánico, fóbico o ansioso don-

EDITORIAI. SCIENS103



LM Zieher • M Z w rib ZubilMe I I Trattdo de PsicotanriKOlogía y Ncvoóen cla. Volunen VI. Trastorios de An sM« d; aspedos neurobiológlcos. ne caiisin os epigeaéfcos y abordajes lerjpéutk os

dequiera que se encuentre en pocos

minutos. El lorazepam es bien conocido

por su comercialización bajo esta forma.

En general las BDZ una vez ingeridas se

absorben sin sufrir conversiones en eltracto gastrointestinal. Una excepción la

constituye el clorazepato que al en trar en

contacto con el jugo gástrico se convierte

en nordiazepam, un metabolito con acti

vidad farmacológica de muy buena

absorción intestinal. Debe tenerse en

cuenta que la administración concomi

tante de clorazepato y fárm aco s que pue dan alterar la secreción o el pH estoma

cal (antiácidos, omeprazol, ranitidina,

entre otros) altera la conversión en nor

diazepam y por ende su absorción.

En lo que respecta al tratamiento de

trastornos de ansiedad, las BDZ prácti

camente no se administran por otra vía

que no sea la oral. La vía endovenosa y laintramuscular son reservadas para los

casos en donde la VO esta imposibilitada

o contraindicada o para el tratamiento

del estado epiléptico. En general la bio-

disponibilidad por vía intramuscular es

pobre y errática salvo para el caso del

lorazepam.

Distribución

La aparición de los efectos farmacoló

gicos de las BD Z está condicionada por la

facilidad con la que las drogas se distri

buyen hacia el SNC desde la periferia.

Aquí la liposolubilidad resulta determi

nante. puesto que cuanto más liposolu-

ble sea la droga mejor atravesará labarrera hematoencefálica. A continua

ción se ordenan las BDZ según liposolu

bilidad decreciente:

Midazolam

Diazepam

NordiazepamAlprazolam

Oxazepam

Lorazepam

Clobazam

Bromazepam

Si bien podría parecer, vale aclarar que

la liposulibidad no está en relación con lavida media de la drogas. Si bien el mida

zolam y el diazepam están entre las dro

gas m ás liposolubles su s tiempo s de vida

media son muy diferentes siendo el

midazolam de tiempo de vida media muy

corto y el diazepeam de vida media larga

(ver m ás adelante).

El volumen de distribución suele serelevado y se unen a proteínas plasmáti

cas en gran proporción. Como la mayoría

de las drogas psicoactivas. atraviesan

placenta y llegan a leche materna, po r lo

que deben emplearse con cuidado

durante el embarazo y la lactancia para

evitar efectos adversos en el feto y el

neonato incluyendo síndromes de abstinencia.

Las BDZ muestran una cinética de dis

tribución bicompartimental que puede

ser observada cuando se administra un

bolo endovenoso o bien cuando la absor

ción por VO o intram uscular en muy rápi

da. puede ser descripta por dos fases

bien diferenciadas a y p.Fase a: durante esta fase la droga pasa

104



MJ Scolari I I Farmacología de drogas ansioUticas

del compartimiento central (plasma)

hacia el periférico, representado funda

mentalmente por el SNC , en busca de un

equilibrio de concentraciones en uno y

otro compartimiento. De este modo inicialmente las concentraciones plasmáti

cas disminuyen mayormente debido a la

distribución de la droga y en menor

media por metabolismo o excreción. En

la gráfica de concentración plasmática

versus tiempo, la fase a suele represen

tarse por una línea recta de pendiente

elevada y negativa [Figura 3).Fase p: una vez alcanzado el equilibrio

de concentración entre el compartimien

to central y periférico los niveles p lasm á

ticos de la droga comienzan a descender

por debajo de los alcanzados en el com

partimiento periférico probablemente

por hacerse más evidentes los mecanis

mos de eliminación. Es entonces cuando

comienza la fase de redistribución o fase

p desde el compartimiento periférico

hacia el central. Aquí la pendiente de lacurva de concentración plasmática ver

su s tiempo disminuye notablemente aun

que continúa siendo negativa (Figura 3).

Metabolismo y excreción

Las BDZ se metabolizan fundamental

mente en el hígado a compuestos más

hidrofílicos que pueden ser excretadospor la orina. El metabolismo hepático de

las BDZ no es igual para todas. De hecho

son agrupadas en tres grupos según los

pasos metabólicos involucrados. Existen

dos fases de metabolización para estas

drogas:

FIGURA S

Distribución bicompartimental de las benzodiazepinas. Cp: concentración plasnnatica. Co: concentración plasmática inicial. Tpo: tiempo.

EDITORIAL SCIENS105



LM2eher-MZotnlaZubHete//TraM)de Pácoiarnacologia y NcvocNnú Volmn VIJrtstoni» de Ansiedad: acedos neurobMó ntecariunos epigeiéliras y aborda)^

Fase I o de oxidorreducción: llevada a

cabo por la isoforma 3A4 de citocromo

P450 (CYP 3 A4| involucra dos reacciones:

la N-dea lquilac ión (que ocurre primero) y

la 3-hidroxilación (que le sigue a la deal-quilación).

Fase II o de conjugación: que consiste

en la conjugación de la droga con ácido

glucurónico a través de las glucuronil

transferasas. Esta constituye una fase

común del metabolismo de las BDZ y es la

que mayor carácter hidrofílico les otorga.

De esta manera se clasifica a las BDZ en:- Aquellas que emplean 3 pa sos meta-

bólicos (dealquilación + hidroxilación +

conjugación) donde se encuentran el dia-

zepam. clorazepato y clordiazepóxido.

- Aquellas que emplean 2 pasos meta-

bólicos (hidroxilación + conjugación)

donde se encuentran el bromazepam y el

alprazolam. Aquí cabe destacar que la

hidroxilación no siempre es en posición 3.El alprazolam muestra a-hidroxilación.

El tipo de hidroxilación determina la velo

cidad con la que se conjugará la droga en

el paso siguiente. Suele ser rápida si

hubo 3-hidroxilación y lenta si fue a.

- Aquellas que emplean un solo paso

metabólico (conjugación): la molécula

directamente se conjuga con el ácidoglucurónico sin transformación previa.

Es el caso del oxazepam y el lorazepam.

En la Figura 4 se resume la vía meta-

bólica considerando BDZ de 3 pasos.

FIGURA 4

Diazepam. Clorazepato. Clordiazepóxido

N-Dealquilación

Nordiazepam

3’Hidroxilación

> C Y P 3 M

O x a z e p d m

Conjugación

MetaboUtos conjugados excretados por orina

Drogas como el diaze pam. clorazepato y clordiazepóxido emplean 3 pasos me tabólicos consecutivos

para su metabolización dando nordiazpeam por N*dealqu¡lación . luego oxazepam por 3*h¡drox¡lación para finalmente conjugarse con ácido glucurónico y ser eliminados por orina.

106



MJ Scolari // Farmacologia de drogas ansioUticas

Cabe destacar que la velocidad de

metabolización de la Fase I se ve afecta

da con la edad debido al deterioro de la

función hepática en la edad avanzada y es

además, el eje de muchas de su s interacciones medicamentosas en especial con

anticonvulsivantes (ver más adelante).

Por otro lado, la fase de conjugación per

manece prácticamente inalterable y no

está sujeta a mayores interacciones.

El tiempo de vida media |t1/2) de las

BDZ es muy variable y es otra de las

bases para su clasificación. E s interesante notar que los distintos fármacos de

cada grupo se emplean con fines no

siempre idénticos y presentan notables

diferencias en cuanto a la aparición de

"efecto resaca" (ver más adelante) y de

síndrome de retirada. Las principales

características de cada grupo se presen

tan en la Tabla 1.

Interacciones medicamentosas

Salvo excepciones, las BDZ no poseen

un perfil de interacciones con otros

medicamentos que revistan de relevancia

clínica. Como es válido para todo fármaco estas pueden ser farmacocinéticas o

farmacodinámicas o ambas en algunos

casos.

Las primeras se caracterizan por la

inducción o inhibición del metabolismo

hepático de dichas drogas. Ejemplos de

drogas que inducen el metabolismo de

BDZ son la fenitoína. la carbamazepina.el fenobarbital. todos ellos anticonvulsi

vantes. También tabaco y rifampicina.

Los inhibidores del metabolismo son de

característica más heterogénea: cimeti-

dina, eritromicina, isoniazida, fluoxetina.

disulfiram. Interacciones farmacocinéti

cas que no involucran el metabolismo

son las que ocurren con los antiácidos(clorazepato) y los alimentos donde se

TABLA 1

Clasificación y características de las benzodiazepinas

T1/2 BDZ Características

Prolongado (más de 24 horas)

DiazepamClonazepam

Producen efecto resaca marcado y retiradas progresivamente no producen síndrome de abstinencia.

Intermedio (entre 12 y 24 horasl ClordiazepóxidoAlprazolam

Lorazepam

Bromazepam

Efecto resaca menos marcado que las de larga duración.

Corta

(entre 6 y 12 horas)

Oxazepam

Temazepam

Menor efecto resaca. Para ser retiradas se las debe

altern ar con 6 DZ de mayor duración para evitar la precipitación del síndrome de abstinencia.

Ultracorta

(menos de 6 horas)

Midazolam

Triazolam)

Presentan efecto resaca casi nulo aunque el riesgo de

producir síndrome de abstinencia es elevado.

De aquí puede concluirse cido y más intenso y más que cuanto menos es el t1/2 de la droga menor es el efecto resaca produ- íácil de producir es el síndrome de abstinencia o de retirada.

EUrrORIAL SCIKNS107



LM T k b ti • M Z oiTia Zubilett I I Traodo de f ^b tn ac o lo g ía y N evocíM cia VoUmen Yl. T rsto nus de Ansiedad; aspedos newobiológtcos. ntecaiisinos epigenétcos y abordajes lerapéuiiaK

obse rva una dism inución de la absorción.

Por otro lado, se ha reportado que el eta-

nol puede aum entar la absorción de BDZ.

Dentro de las farm acodinámicas desta

can. por ser muy peligrosas, las observadas con el etanol y los barbitúricos por

potenciar de manera pronunciada los

efectos depresores de las BDZ pudiendo

aparecer depresión respiratoria e incluso

la muerte. Cabe destacar en este punto

que el etanol y los barbitúricos (fenobar-

bital. tiopental. etc.) se cons ide ran depre

sores no selectivos del SNC en tanto quelas BDZ. que requieren presencia de

GABA como condición para ejercer su

acción, sí lo son. Antihistamínicos H1 y

antidepresivos tricíclicos han mostrado,

también, ser potenciadores de los efec

tos depresores de las BDZ.

Debe vigilarse el empleo concomitante

de miorrelajantes periféricos con BDZ.

Efectos adversos de las benzodíazepinas

Como debe quedar claro, las BDZ son

drogas relativamente seguras pero están

lejos de ser inocuas y su dispensación,

prescripción y em pleo debe ser bien vigi

lado por los profesionales de la salud.

Los efectos adve rsos no s e presentan demanera homogénea para todas las BDZ.

pero en líneas generales los más comu

nes devienen de su m ecan ismo de acción

y se manifiestan como una potenciación

indeseable de sus efectos terapéuticos.

Entre ellos podemos mencionar:

-Hipersedación

-Efecto resaca iHa ng over] -Somnolencia diurna

- Relajación muscular excesiva

Este conjunto de efectos adversos

hacen indispensable la advertencia al

paciente de no emplear maquinaria ries

gosa o pesada ni de conducir ningún tipode vehículo.

Otros efectos indeseados de las BDZ

que pueden aparecer son:

- Reacciones paradojales; Siendo más

frecuentes en niños, geron tes y pacientes

con daño cerebral orgánico, suelen

desaparecer con la suspensión del tra

tamiento aunque, en algunos casos, sehace necesario emplear un antipsicótico.

- Alteraciones mnésicas: Se afecta

principalmente la memoria de fijación y

de corto plazo. Suele verse comúnmente

con las BDZ más potentes y de menor

duración de acción. Un caso típico lo

constituye el midazolam empleado en la

inducción de anestesia e hipnótico. Sinembargo, en anestesia la amnesia indu

cida por este fármaco puede ser benefi

ciosa para el paciente.

Como se mencionó anteriormente, las

BDZ atraviesan placenta y llegan a leche

materna por lo que su empleo durante el

embarazo y lactancia constituye un desafío

especial.Se ha observado embriotoxicidad en

forma de labio leporino o paladar hendi

do en los recién nacidos a sí como sínd ro

mes de abstinencia en los bebés que son

amamantados por madres tratadas con

BDZ . El síndrom e de abstinencia también

puede observarse en los recién nacidos

de madres que recibieron tratamientodurante el último trimestre de embarazo.

108



MJ Scolari II Farmacología de drogas ansioUticas

Sobredosis: las BDZ son drogas relati

vamente seguras, por lo que la sobredo

sis con ellas difícilmente lleve a depre

sión respiratoria o a la muerte del

paciente, y sue le s e r suficiente el mante nimiento de la función respiratoria y de

ser necesario la administración del flu-

mazenil. Los c aso s m ortales pueden pre

sentarse si se combina alguna BDZ en

sob redo sis con otros depresores del SN C

entre los que destacan los barbitúricos y

el etanol.

Aspectos sobre tolerancia y dependencia a benzodia-

zepinas

Aquí se hará una breve revisión sobre

los mecanismos y teorías postuladas

para com prender los fenó me nos de tole

rancia y dependencia que aparecen con

el uso prolongado de BDZ. Ninguno de

las dos manifestaciones ha encontradouna explicación acabada de cómo se ori

ginan o qué factores predisponen a su

aparición.

Tolerancia

La tolerancia a un medicamento o

droga puede definirse como la pérdida de

respuesta a una dosis fija que se administra repetidamente o bien a la necesi

dad de incrementar la dosis de medica

mento para lograr un efecto que con

anterioridad se lograba con una dosis

menor Los mecanismos que sustentan

la aparición de tolerancia varían de medi

camento a medicamento y no siempre

pueden definirse con claridad. En el casode las BDZ. este fenómeno se presenta

de forma diferente para cada efecto

mediado por estas drogas. Se ha dem os

trado que la tolerancia al efecto ansiolíti-

co e hipnótico aparece de forma más

rápida que para el anticonvulsivante. entanto que se presenta poco o sim plem en

te no lo hace para el ansiolítico y los efec

tos mnésicos. La característica común a

cada tipo de tolerancia es que se mani

fiestan en tratamiento prolongados, lo

que quiere decir que una o unas pocas

dosis administradas no son suficientes

para la instauración del fenómeno. Sinembargo, no se ha encontrado una rela

ción clara entre la dosis aplicada, el

intervalo de dosificación o el t1/2 de la

droga y la aparición de tolerancia. Si bien

existen estudios sobre el tema para cada

efecto de las BDZ. a los fines del presen

te capítulo, sólo se mencionarán los refe

ridos al efecto ansiolítico.De presentarse la tolerancia al efecto

ansiolítico de las BDZ se desarrolla de

manera más lenta comparada con la

observada para el efecto hipnótico o

sedante. En pacientes con ataques de

pánico no se ha observado tolerancia al

efecto ansiolítico ni la necesidad de

incrementar la dosis diaria de alprazo-lam luego de 8 semanas de uso. No se

observaron diferencias en los niveles de

cortisol ni de la eficacia de la ansiolisis

com parada con pacientes que no recibie

ron alprazolam independientemente de

la gravedad de la enfermedad. Estudios

avocados a l diazepam demostraron

resultados similares cuando se a dm inistraba a pacientes con trastorno de ans ie

EDITORIAI. SCIENS109



LM Setter • M Z oir ia Zubilete I I Traodo de ta rm ic o lo g ia y Nevociencta Vol inen VI. Trastornos de Ansiedad; aspedos ne i> o bk )( ó^ m c a is a o i epigenélkos y abordajes «erapéutins

dad a razón de 15 - 40 m g / día durante ó

a 22 semanas. Lo mismo es válido para

pacientes con trastorno de pánico, de

ansiedad generalizada o fobia social.

A pesar de que no puede establecersede forma clara la aparición de tolerancia

en el efecto ansiolítico luego de uso pro

longado de BDZ, debe considerarse que

son otras desventajas de las BD Z las que

hacen que estas no sean empleadas en

forma crónica; déficit en la memoria,

riesgo de accidentes y la instauración de

síndrome de abstinencia con la discontinuación de la droga.

Son m uchos los mecanismos propues

tos que pueden llevar a la aparición de

tolerancia. La concepción general es que

el uso prolongado de BDZ lleva a una re s

puesta compensatoria a sus efectos por

parte del SNC. Esta puede instaurarsepor falta de respuesta del receptor GABA

A a las B DZ debido a una adaptación pe r

durable del receptor, de los mecanismo

intracelulares de transducción, o bien a

cambios compensatorios en otros siste

mas de neurotransmisión en especial el

glutamatérgico. Para todos estos fenó

menos existen ensayos confirmatorioscuya descripción escapan a los fines del

presente trabajo.

Debe tenerse presente que. como se

mencionó anteriormente, los efecto de

las BDZ no sufren tolerancia de manera

uniforme, lo que puede indicar relevancia

sobre la composición del receptor, y por

lo tanto, sobre regiones ce rebrales e spe cíficas.

Finalmente, la tolerancia a BDZ no

parecería debe rse a fenóme nos de índole

farmacocinética. Se demostró que exis

ten diferencias significativas entre los

niveles plasmáticos de diazepam enpacientes con trastorno de pánico trata

dos de forma crónica con alprazolam y

aquellos sin tratamiento.

Dependencia

Se ha demostrado claramente que tras

el empleo prolongado de BD Z los pacien

tes desarrollan dependencia física y psíquica con la instauración de un síndrom e

de abstinencia bien caracterizado. Si bien

tolerancia y dependencia son fenómenos

separados, es habitual la asociación

entre ellos. Como se mencionó en el

apartado anterior, la tolerancia hace

nece sario que el paciente incremente las

dosis de medicamento con el fin dealcanzar un efecto determinado que

anteriormente lograba con una dosis

menor. Si no existe aumento de la dosis

una vez instaurada la tolerancia, el efec

to logrado por el fármaco será menor

pudiendo existir exacerbación de la sinto-

matología previa incluso tomando BDZ.

Esta condición favorece la aparición dedependencia. Sin embargo, debe tenerse

presente que para que una droga sea

objeto de abuso y dependencia debe

poseer, entre otras características, efec

tos reforzadores. Una droga es reforza

dora si su ingesta incrementa la probabi

lidad de aparición de conductas subse

cuentes destinadas a ingerirla nuevamente.

110



MJ Scolari II Farmacología de drogas ansioUticas

Las BDZ en general han dennostrado

ser nnalos reforzadores o al menos

moderados. Estudios realizados en

humanos a los que se administra BDZ.

mostraron importantes efectos reforzadores si estos poseían antecedentes de

consumo excesivo de alcohol o bien

padecían trastornos de ansiedad o del

sueño. El poder reforzador se perdía si

los sujetos no poseían alguna de estas

características. No esta claro el porque

de la relación entre las características o

el historial de abuso del sujeto y el efecto reforzador de la droga. En el caso de

pacientes con trastornos de ansiedad se

postula que el abuso de BDZ se debe a la

eficacia terapéutica de las BDZ. es decir

que se las autoadministran con el fin de

contrarrestar su ansiedad. De hecho es

probable que en pacientes con elevados

niveles de ansiedad, el consumo de BDZsea fuertemente reforzador.

Considerando individuos adictos a dis

tintas drogas y alcohólicos probablemen

te la autoadministración de estos fárma

cos se deba a alguna interacción entre el

efecto terapéutico de las BDZ y el efecto

reforzador de la droga de abuso. Si bien

se ha reportado que estos sujetos seautoadministran BDZ para corregir algún

"desorden emocional" o de insomnio, y

por otro lado, se observó que esto se

debe a que obtienen una potenciación del

"viaje" causado por las drogas de abuso,

se ha demostrado que la razón para la

autoadministración de BDZ puede ser

una combinación de ambas.El consumo prolongado de BDZ puede

conducir a la dependencia física la cual a

su vez puede contribuir al abuso de estas

debido a la aparición del síndrome absti

nencia cuando cesa el consumo. El sín

drome de abstinencia, también llamadosíndrome de retirada, está caracterizado

por signos y síntomas que. en general,

son contrapuestos a los efectos terapéu

ticos de las BDZ. Típicamente se observa:

ansiedad, insomnio, sudoración, irritabi

lidad. cefaleas, contracturas, temblores,

entre muchos otros. En casos más gra

ves se han llegado a observar convulsiones. La intensidad del síndrome de absti

nencia es proporcional a la magnitud de

la dosis y la duración del tratamiento en

tanto que esta contrapuesta al t1/2 de la

droga. Midazolam. una B DZ de t1/2 ultra

corta. muestra un gran potencial para

precipitar el síndrome de abstinencia en

tanto que el clonazepam de t1/2 prolongado. no lo hace. Sin embargo, esto no

significa que las BDZ de t1/2 prolongada

estén exentas de producir el síndrome

sino que necesitan una administración

mucho más prolongada para precipitarlo

que sus congéneres de menor t1/2.

Es interesante el hecho de que si bien

las BDZ tienen pobres característicasreforzadoras, otras drogas capaces de

interactuar con el BDZ1. zolpidem y zale-

plon constituyan una excepción. Estudios

en primates no humanos demostraron

que la autoadministración de zolpidem y

de zaleplon no sólo fue superior a la de

BDZ sino que además, se observó la con

ducta mantenida por barbitúricos (mayorpotencial de abuso que las BDZ). Como

EDITORIAL SCIENS111



LM Ziehei • M Z om ia ZubiMe // Traodo de Pantarinacalogia y N e v o ó m ú Volaien VI. Trtstonos de Ansiedad: aspeaos neurobiolóâis. necanisinos ep iyié tk c s y abordafes terapéutias

ambas drogas actúan sobre receptores

GABA A que contienen la subunidad al

es probable que dicha subunidad contri

buya a la conducta de autoadm inistración

de BDZ.

Ansiolítícos no benzodíazepínicos

La regulación del sistema gabaérgico y

su interacción con otros sistemas de

neurotransmisores es compleja pero

bien establecida. El sistema colinérgico,

dopaminérgico y. en especial, el seroto-

nérgico son capaces de regular la neuro-transmisión gabaérgica a través de

receptore s acop lado s a proteína G. El tra

tamiento de los trastornos de ansiedad

con drogas no benzodiazepínicas está

representado clínicamente por la buspi-

rona. Aquí se hará una breve reseña

sobre esta droga y se hará una com para

ción con las BDZ.Químicamente la buspirona (BSP) per

tenece a la familia de las azaspirodeca-

nedionas, en la figura 5 puede observar

se su estructura química.

La BSP constituye una muy importante

alternativa terapéutica a las BDZ para eltratamiento de los desórdenes de ansie

dad. Sin embargo, muestra diferencias

notables con estas: La BSP no ejerce su

acción a través del receptor GABA A Iver

más abajo) por lo que no posee efectos

cruzados con las BDZ, ni efectos sedan

tes. anticonvulsivantes y miorrelajantes.

Tampoco presenta tolerancia, no producedependencia ni síndrome de abstinencia.

Desde el punto de vista farmacodiná-

mico la BSP interactúa con los recepto

res 5-H T lA para serotonina. Su com por

tamiento sobre ellos dependerá si el

receptor se ubica presinápticamente

(autorreceptor) o en la postsinápsis.

Sobre autorreceptores se comportacomo agonista total mientras que en los

FIGURA 5

Estructura químicd de la buspirona

Nótese lás diferencias estructurales con las benzodiazepinas.

112



MJ Scolarí II Farmacología de drogas ansioUticas

receptores postsináptcos lo hace como

agonista parcial. Este llamativo compor

tamiento produce cambios neuroplásti-

co s en la red neuronal serotoné rgica que

conducen al efecto ansiolítico mediadopor la BSP. E s probable que este fenóm e

no se produzca por cambios en la densi

dad y / o en la sensibilidad de los recep

tores 5 -H T lA llevando a una disminución

de la frecuencia de descarga de las neu

ronas serotonérgicas en ciertas regiones

cerebrales relacionadas con la ansiedad.

Por lo antes dicho queda claro porqué laB S P requiere de un período de latencia (1

a 2 sem anas), para que su efecto ansiolí

tico se haga visible de forma clínica. Es

importante que el médico tratante

comente con su paciente esta cualidad

para evitar fallas en el cumplimiento del

tratamiento.

Respecto a la farmacocinética, la BSPtiene una absorción casi total (cercana al

100 %) por VO. Sin embargo, la biodispo-

nibilidad es muy pobre (4 %| debido a un

intenso fenómeno de primer pa so hepáti

co. Posee elevada unión a proteínas plas

máticas y metabolismo en hígado (CYP 3

A4 y 2C9). Entre sus metabolitos destaca

la 1-fenilpiperazina por ser activa sobre

receptores a 2 adrenérgicos aumentando

la frecuencia de descarga de las neuronas del locus coeruleus. Esta propiedad

podría explicar el uso de BSP como

potenciador de los efectos de los inhibi

dores selectivos de la recaptación de

serotonina.

En cuanto a la toxicidad de la droga

puede decirse que es baja incluso en

sobredosis. Esto la convierte en unadroga segura que no produce depresión

respiratoria. La intoxicación con BSP se

presenta con mareos, n áu sea s y vómitos,

m ios is y disten sión gástrica. En la Tabla 2

se resumen las principales diferencia

entre B S P y BDZ.

ConclusionesEn el presente capítulo se han descrito

las principales características de las

estrategias farm acológicas para el trata

miento de los trastornos de ansiedad y

desórdenes relacionados. La herramien

T A B U 2

Principales diferencias entre buspirona y benzodiazepinas

Buspirona BenzodiazepinasReceptor involucrado 5-HT1A GABAABiodisponibilidad Ga¡a AceptablePeríodo de latencia Sí NoAnsiolisis Sí Sí Hipnosis, miorrelajación sedación,

efecto anticonvulsivanteNo Sí

Tolerancia / DependenciaNo Sí Seguridad Elevada Elevada

EDITORIAL SCILVS113



IM Seher • M Z o ria Zubilete I I Traodo de Pácotarinacologia y NevocNnoa. V olinen VI. Trtsionn s de Anáedad: aspectos n e w o b io ló ^ neunism os epigenélcos y abordajes terjpMticas

ta fundamental de la terapéutica la

representan las BDZ surgidas conno una

necesidad de mejora en el tratamiento

respecto de los barbitúricos empleados

inicialmente. L as BD Z m uestran el beneficio de no poseer solo un efecto ansiolí-

tico sino que también producen sedación,

miorrelajación, h ipn osis y efecto anticon-

vulsivante. Si el uso de las BDZ se hace

de un modo racional, todos los efectos

terapéuticos pueden ser orquestados de

manera sinérgica para otorgar al pacien

te un tratamiento de alta eficacia. Laefectividad y la relativa seguridad de

estas drogas las convierten en primera

elección de tratamiento. Sin embargo, no

debe olvidarse que las BDZ no son dro

ga s inocuas y por ende necesitan vigilan

cia estricta y una estrecha relación del

paciente con su médico y / o farmacéuti

co. El empleo y acceso a BDZ es cada vez

más grande y con ellos crece de forma

exponencial el conocimiento sobre ellas.

Las líneas de investigación actualesestán enfocadas a determinar los meca

nismos subyacentes al desarrollo de

tolerancia y dependencia a estas drogas

a fin de establecer pautas claras para su

manejo. El avance sobre la neurobiología

de los trastornos de ansiedad as í como el

desarrollo de moléculas capaces de dis

criminar entre los distintos subtipos dereceptor GABA A puede ayudar a tal fin.

Finalmente, debe considerarse que la

psicoterapia es un complemento funda

mental de la psicofarmacología para

lograr un abordaje global de la necesidad

de cada paciente.

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li ó



8

A c c i o ne s c e r e b r a l e s p r o v o c a da s po r l a s p s i c o t e

r a p i a s e n l o s t r a s t o r no s de a n s i e da d y de p re s i

vo s . Compa rac i ón con l a t e rap i a f a rmaco lóg i c a

Sebastián A. Alvano, Mariana C. Moncaut Luis María Zieher

Resumen

En lo s trasto rnos depresivos y de ansiedad, al igual que en el resto de los trastorno s

psiquiátricos, diferentes reportes y estud ios clín icos avalan que el tratamiento conjun

to de farmacoterapia con una psicoterapia adecuada logra mejores resultados que

cada una por separado. L os p rime ros reportes clínicos han sido susten tado s a lo largo

del tiempo con diferentes ensayos clínicos controlados. En la actualidad, el entendi

miento de los factores etiopatogénicos y de la neurobiología subyacente a los diferen

tes trastornos psiquiátricos comienzan a relevar el sustrato neurobiológico de estos

estudios, dejando atrás viejas dicotomías teóricas. En última instancia, los distintos

tipos de terapias mod ulan las áreas y los proc esos involucrados en los m ecan ismo s de

aprendizaje y memoria. Si bien la mayor cantidad de trabajos presentados fueron rea

lizados con terapia cognitiva o terapia cognitiva conductual ICBT). en la actualidad

también se están relevando los sustratos neurobiológicos sobre los cuales actuaría la

terapia psicoanalítica. La s áreas involucradas, los tipos de memo ria y su s proc eso s de

modificación presentarían algunas diferencias según la medicación o la terapia utili

zada. así como la latencia y el efecto sostenido a lo largo del tiempo. En su conjunto,

esto s trabajos dem uestran que el uso racional de la medicación debe incluir entre las

diferentes variables para tener en cuenta el uso combinado de terapia farmacológica

con un procedimiento psicoterapéutico. Un creciente núm ero de estudios co ntrolados

y aleatorizados avalan, en su mayoría, los reportes clínicos previos que demostraban

mayores beneficios con el accionar conjunto de terapias farmacológicas y psicotera-

péuticas en los distintos de sórd ene s psiquiátricos. L os trabajos en los cuad ros dep re

EDITORIAI. SCIENS



sivo s y de ansiedad son un ejennplo de esto. M ás allá de la mejoría sintonnática log ra

da por la medicación, los abordajes psicoterapéuticos y psicosociales cumplen un

papel central en la mejoría del funcionamiento vincular, social y laboral, así como en

poder alcanzar una rem isión completa y dism inuir el riesgo de recaídas y/o recur ren

cias en el mediano y el largo plazo, etapas en las cu ales trabajos previos dem uestranme nor efecto terapéutico para las benzod iazepinas en los tra storn os de ansiedad, y los

últimos e studios farma cológico s discuten la eficacia de los antidepresivos, en los tras

tornos depresivos. Por otro lado, ante la falta de respuesta, el agregado de una psico

terapia. a diferencia de una polifarmacia irracional evita interacciones riesgosas y la

potenciación de efectos adversos. Los hallazgos neurobiológicos también avalan la

importancia de la implementación conjunta de e stas herram ientas terapéuticas.

En la fisiopatología de los trastornos depresivos y de ansiedad, diferentes porciones

de la corteza prefrontal. la amígdala y el hipocampo, entre otras áreas, desempeñarían un papel central. La terapia cognitivo conductua l (CBTI. opera por aum entar la fun

ción de la C P F y facilitar los m ecan ism os de extinción, m ientras que lo s antidepresi

vos. actúan m ás directamente sobre el hipocampo y la amígdala. En cambio, las ben

zodiazepinas. tienen un importante efecto amigdaüno. Así. los distintos tratamientos

terminarían en el m ism o estado final común, con la norm alización fisiológica y neuro-

plástica de estas áreas, entre otras. Sin embargo, las diferencias en la modulación

neurobiológica serían cruciales para comprender por qué la CBT produce un mayor

efecto sostenido en el tiempo que los antidepresivos, y éstos que las benzodiazepinas.hechos que serían inversamente proporcionales al comienzo de acción. Po r su parte,

las áreas y los mecanismos de aprendizaje y memoria involucrados tampoco tendrían

la misma preponderancia en los diferentes tipos de psicoterapias, si bien en este sen

tido no se puede hacer una división estricta, ya que los distintos procedimientos tera

péuticos modularían, por lo menos en parte, diferentes áreas y procesos.

LH l é b tx • M Z w T i a Zubilete I I Tratado de Ncobtnacología y N<wocien(ia. VoUnien VI. Tristoños de Ansiedad; aspectos neurobiológtcos. ne(aiismo& epÉgenétcos y abordajes terapéuticos

En la fisiopatología de los tra sto rnos este tipo de tra sto rnos (1. 2. 3.4. 5. ól.

depre sivos y de an siedad intervienen Diferentes proceso s terapéuticos regu-

diferentes áreas involucradas en proce- lan las alteraciones relacionad as con los

so s fisiológicos norm ales como el proce- desórde nes antes mencionados. La tera-

sam iento em ocional y en la respue sta al pia conductual. incluyendo lo cognitivo

estrés. Así. porciones de la corteza pre- conductual (CBT). opera principalmente

frontal, la am ígda la y el hipocampo, entre por aumentar Iboísteríng] la función de laotras, juegan un papel preponderante en CPF (corteza prefrontal). y facilitar los

118



SAMiar», MCMoncaut IMZiô//Accioms cerebrates iKOvocadas por las psicolefspias en los tastoriNis de ansiedad ydepresívoi Coti aración conl3 tercvia farmacológica

mecanismos de extinción, mientras que

los antidepresivos, muchos de los cuales

tienen eficacia demostrada tanto en los

trastornos depresivos como en los de

ansiedad, actúan más directamentesobre el hipocampo y la amígdala. En

cambio, las benzod iazepinas que son uti

lizadas esencialmente en los trastornos

de ansiedad, para su efecto ansiolítico,

regulan principalmente la descarga

amigdalina. Sin embargo, los distintos

tratamientos terminarían en el mismo

estado final común, con la normalizaciónfisiológica y neuroplástica de estas, y

otras áreas (7. 8. 9,101.

En trabajos recientes Alvano postula

que las diferencias sobre el área especí

fica de acción primaria, conjuntamente

con el mecanismo y las acciones desarro

lladas inicialmente, serían cruciales para

comprender los contrastes tanto en lalatencia como en la duración del efecto,

entre las diferentes psicoterapias, los

antidepresivos, y las benzodiacepinas (7.

8 . 9. 111.

De esta manera, los cambios neuro-

plást icos sobre los mecanismos más

complejos de aprendizaje y memoria,

(más que los simples cambios fisiológicos). s erían directamente p roporcionales

a la duración sostenida del efecto, e

inversamente proporcional al comienzo

de acción, según revelan datos recientes

(7. 8, 9. 10). Así las benzodiazepinas que

sólo provocan un cambio fisiológico, fre

nando la descarga de la amígdala, a tra

vés de aumentar la neurotransmisiónGABAérgica. tienen un rápido comienzo

de acción, y una eficacia menos sosteni

da en el tiempo que los antidepresivos,

cuan do se utilizan por ejemplo, en el tra

tamiento de cuad ros de ansiedad como el

pánico frecuentemente comórbido condepresión (12, 13).

Los antidepresivos, con eficacia

demostrada en trastornos depresivos y

muchos de ellos en los desórdenes de

ansiedad, actúan principalmente, según

mencionamos más arriba, provocando

cambios neuroplásticos a nivel del hipo

campo. facilitando de esta forma la incorporación de nueva información capaz de

modificar, en la memoria episódica, el

carácter desagradable de episodios vita

les previos. El aumento de la expresión

de determinadas proteínas como facto

res neurotróficos. y los cambios histoló

gicos. como el aumento de la neurogéne-

sis llevarán a que se tarde m ás tiempo enobservarse su efecto, pero que su efica

cia sea más sostenida en el tiempo que

las benzodiacepinas. Las acciones de los

antidepresivos sobre la amígdala son

diversas, pero en forma general, a largo

plazo disminuyen su actividad (14. 15).

Por su parte las diferentes psicotera

pias. como indicamos m ás arriba, com en zarán a actua r a nivel cortical sobre dife

rentes niveles de conciencia (16).

Si bien los diferentes tipos de trata

miento terminan con la normalización de

funciones corticolímbicas, los distintos

modos de accionar determinarían las

diferencias en el comienzo y en la dura

ción de acción, según lo demuestran distintos trabajos clínicos. Así. la CBT tiene

EDITORIAL SCIENS119



LM ZKher • M Zo tria Zubilete II Tratado de Ncotarnaco logia y Ne irociend a VoUmen VI. Trastonos de Ansiedad: aspectos n e u ro b io ló ^ necartsmos epigeiiéikos y abord!«es lerspéutictts

un efecto más prolongado que la nnedica-

ción antidepresiva, y ésta que las benzo-

diazepianas, hechos que serían inversa

mente proporcionales al comienzo de

acción (8. 9. 10. 11. 13).Los circuitos y mecanism os m odulados

tampoco tendrían la misma preponde

rancia en las diferentes tipos de terapias.

Si bien en este sentido no se puede hacer

una división estricta, ya que diferentes

áreas y procesos estarían involucrados

en distintas clases de psicoterapias. La

CB T e s m enos dependiente de la toma deconciencia, involucrando principalmente

el aprendizaje implícito, los mecanismos

de extinción y los sistemas neurales im pli

cados en estos procesos (8. 9. 10. 11).

Esta terapia opera esencialmente

aumentando la función de la CPF, princi

palmente subgenual. y provocando un

efecto top-down (de arriba hacia abajo),que disminuye la actividad amigdalina.

Por su parte, la medicación realizaría el

camino inverso, actuando principalmente

a nivel subcortical, y generando un efec

to bottom-up (de abajo hacia arriba) (8. 9.

10. 11). De esta manera, y tal com o m en

cionamos previamente, el efecto de los

antidepresivos se produce inicialmentesobre estructuras subcorticales (hipo

campo y amígdala) provocando así una

acción más directa y rápida aunque

menos sostenida en el tiempo, siendo

estos resultados aún mas rápidos y

menos continuos para las benzodiacepi-

nas que actúan principalmente disminu

yendo la descarga amigdalina (11).Por su parte, en la psicoterapia psicodi-

námica y en la terapia psicoanalítica, que

presenta menor cantidad de trabajos

básicos y clínicos, desempeñarían un

papel central la working memory (WM).

la memoria declarativa (especialmente laepisódica), los procesos de reconsolida

ción. y las áreas y los circuitos relaciona

dos con estos. No obstante, en este tipo

de psicoterapia también se modificaría,

aunque más lentamente, el aprendizaje

implícito (1.7. 11. 12. 16. 17.18).

Las terapias que demandan del enten

dimiento consciente para alcanzar elefecto terapéutico requieren de modo

preponderante la función de la working

memory y. por ende, del área más

desarrollada filogenéticamente: la CPF

Lateral. Si bien esta es la principal zona

involucrada con la WM. en menor propor

ción. en este tipo de memoria, también

intervienen la CPF medial y la CPF ventral. (7. 11. 12. 16. 17.18).

Si bien la CPF Lateral, filogenética

mente más nueva, puede modu lar la CP F

Orbito Frontal, filogenéticamente más

vieja, y ésta inhibir a la amígdala, la

ausencia de conexión directa de la CPF

Lateral con la amígdala puede estar rela

cionada con el mayor retardo en el tiempo requerido para alcanzar el efecto tera

péutico. que tiene la terapia psicoanalíti

ca. Sobre todo en los trastornos de an sie

dad donde la extinción del temor apren

dido desempeña un papel central [11. 12.

16. 17. 181.

Diferentes trabajos clínicos demues

tran que. mientras que la medicaciónpermite un rápida respuesta signosinto-

120



SAAlvano, MCMoncaut LM2eher // Acciones cerebrales provocadas por las psicoterapias en los trastornos de ansiedad ydepresivos. Comparaciónconla terapia farmacológica

matológica, hecho fundamental cuando

la necesidad de nnejoría es imperativa, la

psicoterapia provee un efecto más dura

dero (11. 13).

En los trastornos depresivos y deansiedad diferentes psicoterapias han

demostrado eficacia. Si bien, la terapia

cognitivo conductual (TCC) y la terapia

interpersona l (TIP) presentan m ayor can

tidad de trabajos clínicos, la evidencia

disponible señala que la eficacia sería

similar con las psicoterapias psicodiná-

micas (11). A su vez. la mayoría de ellaspresentan estudios combinadas con

medicación antidepresiva. El tratamiento

combinado de psicoterapia más medica

ción antidepresiva, en los casos que es

requerido, demostró un grado más alto

de remisión, y de restablecimiento fun

cional. que con cada modalidad por sepa

rado. al igual que una mejor compliance.

y un menor número de recaídas y recu

rrencias a mediano y largo plazo (11, 19).

Así. mientras el agregado de medicación a los pacientes refractarios, o que

quedan con síntomas residuales, no

siempre cuenta con estudios que avalen

su utilización, esto es que demuestren

que la polifarmacia es más efectiva que

la monoterapia. sin producir interaccio

nes riesgosas, ni potenciar efectos

adversos que alteren la calidad de vidadel paciente, diferentes trabajos contro

lados aleatorizados avalan las ventajas

del agregado de una psicoterapia. Hecho

que según los datos actuales se debe

considerar dentro del uso racional de la

terapéutica (11).

R e f e r e n c i a s b i b l i o g r á f i c a s

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EDITORIAL SCILVS121



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Esta edición de 5.100 ejemplaresse terminó de imprimir en

PRIMER IMPACTOThames 1791, Ciudad Autónoma de Buenos Aires

en el nr»es de noviembre de 2012.



Tratado de

Psicofarmacología

y NeurociencíaVolumen VI

Trastornos de Ansiedad: aspectos neurobiológicos, mecanismos epigenétic"^

y abordajes terapéuticos

La ansiedad es un estado mental que se suscita ante la anticipación de una amenaza o posible

amenaza. Las sensaciones de ansiedad son una parte normal de la experiencia humana, pero la

ansiedad excesiva o inadecuada puede convertirse en una enfermedad. Consideramos que su

manifestación es producto de interacciones entre las primeras experiencias ambientales y los

impactos que son mo dulados por factores genéticos de susceptibilidad. P ropo nem os que e stas

interacciones pueden inducir cambios estructurales duraderos y funcionales en el cerebro que

subyacen a la susceptibilidad a la ansiedad. La investigación de naturaleza molecular de estos

factores y de los cambios plásticos que inducen tiene el potencial de revelar por qué diferentesindividuos experimentan diferentes niveles de ansiedad. La ansiedad excesiva se tía tratado,

principalmente, con las drogas que tienen propiedades calmantes, incluyendo el alcohol

barbilúricos. opiáceos, bloqueadores beta y benzodiacepinas. De ellos, las benzodiacepinas son

las más específicas y efectivas, y por lo tanto, se usan ampliamente.

En el tratado de Psicofarm acología y Neurociencía. el volum en dedicado a trastorno s de ansiedad

consta de ocho capítulos en los que se describe desde la neurobiología. los mecanismos

i éti l i t d l i d t t tó i i l d á

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Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia Vol. 6