TUMORES NEUROENDOCRINOS (NETs)
Ana Milena Roldán
TUMORES NEUROENDOCRINOS
INTRODUCCIÓN: Definición y características
CLASIFICACIÓN
SINDROMES HORMONALES
ENFERMEDAD LOCORREGIONAL
ENFERMEDAD METASTÁSICA:
- Opciones de tratamiento
- ¿Cuando tratar?
NUEVOS FÁRMACOS
INTRODUCCIÓN
Neoplasias raras y heterogéneas (35.000 subtipos aprox.)
Tumores neuroendocrinos : GEP ( 67.5 %) Broncopulmonares
(25.3%) Otros órganos (7.2%)
Incidencia en aumento, 2.9 casos/ 100.000 .
Edad más frecuente entre 55-65 años.
5-10% de los tumores son hereditarios: MEN.
DeVita 9th edition.
4February 2010 4
INTRODUCCIÓN
Síntomas y signos:
• Efecto local compresivo. • Enfermedad metastásica.• Síndromes secundarios a la producción de hormonas,
factores de crecimiento, citoquinas u otras sustancias segregadas por las células tumorales.
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CLASIFICACIÓN
Se deben clasificar en base a :
Localización tumor primario.
Agresividad: Índice proliferativo: mitosis, %Ki-67 Grado de diferenciación
Tamaño del tumor
Extensión local
Angioinvasión
Estadío (TNM ) .
Hipersecreción hormonal.
Esporádicos o familiares
Tiene implicaciones a la hora de plantear el tratamiento.
WHO Classification (GEP-2000)
Broad classification scheme for NETs
Poorly differentiated Well differentiated
Poorly differentiated (high-grade malignancy) Atipia y necrosis marcada. >20 mitosis/10 CGA.Ki67 >20%.Invasión vascular y perineural.
Well differentiated (benign behavior) < 2 cm, atipia celular leve.1-2 mitosis/10 CGA y K-i67 <2%.
Well differentiated (uncertain behavior) > 2 cm, mitosis atípicas.2-20 mitosis/10 CGA y Ki67 >2% , <20%.
•WHO categories are based on site and extent of disease, histologic differentiation, mitotic rate, and proliferation
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TUMORES PANCREÁTICOS ENDOCRINOS
T. Islotes pancreáticos/ carcinoides.
< 2% de todos los tumores gastrointestinales malignos.
Más frecuentes: cuerpo y cola.
Funcionantes / no funcionantes. Pueden producir varias hormonas, la que predomina pone
nombre al tumor y es la responsable del síndrome clínico.
Esporádicos o síndrome familiar: MEN
CHARACTERISTICS OF PANCREATIC NEUROENDOCRINE SYNDROMES
Tumor Major clinical symptom
Predominant hormone
Islet cell type
Malignant potential
Gastrinoma Recurrent peptic ulcer Gastrin γ Very high
Insulinoma Hypoglycemia Insulin β Low
Glucagonoma Diabetes mellitus, migratory necrolytic erythema
Glucagon α Very high
VIPoma Watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria
Vasoactive intestinal
polypeptide
δ High
Somatostatinoma Diabetes mellitus, diarrhea/ steatorrhea
Somatostatin δ Very high
PPoma Hepatomegaly, abdominal pain
Pancreatic polypeptide
(PP)
PP cells Very high
9February 2010 9
TUMORES CARCINOIDES
Mayoría asintomáticos. Localización más frecuente : Bronquios, apéndice ,
intestino delgado y recto.
INTESTINO ANTERIOR :
timo, pulmón, estómago, duodeno y páncreas.
INTESTINO MEDIO :
yeyuno/ileon, ciego, colon ascendente.
INTESTINO POSTERIOR :
colon izquierdo y recto.
Figure taken from http://www.healthlinkbc.ca/kbase/nci/ncicdr0000350260.htm
TUMORES CARCINOIDES (BP- OMS 2004)
C. TÍPICO: bien diferenciado, <2 mitosis/ 10 CGA , no necrosis
C. ATÍPICO: bien diferenciado, 2-10 mitosis/10 CGA, y/o necrosis focal.
CÉLULA PEQUEÑA:
- > 10 mitosis /10 CGA y necrosis.
- muy agresivos, pobre supervivencia. CÉLULA GRANDE:
- >10 mitosis/10 CGA y necrosis.
- rasgos de adenocarcinoma o escamoso.
- peor respuesta a Qt.
11February 2010 11
SINDROME CARCINOIDE
Síndrome carcinoide (≠ tumor carcinoide)
SINDROME CARCINOIDE: 10-20% pacientes ( 90% MTS HEPÁTICAS)
Producto clásico : serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT) y sus metabolitos. Crisis de rubor (flushing): ejercicio, estrés, alcohol, alimentos. Otros: palpitaciones, dolor cólico, diarrea, hipotensión…
Más intensas y duraderas en bronquiales
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12February 2010 12
DIAGNÓSTICO NETs
Hª CLÍNICA EXPLORACIÓN FÍSICA P. IMAGEN (TC, RM) OCTREOSCAN CONFIRMACIÓN A-P ANALÍTICA
- HGM
- BQ
- Determinaciones hormonales
13February 2010 13
DIAGNÓSTICO NETs
CROMOGRANINA A: indicador de proliferación tumoral.
Muy sensible en funcionantes y no funcionantes.
Marcador postqx (si R0 : valores normales).
Falsos + (20%): EII, renales, hepáticas, gastritis…
5-HIAA EN ORINA 24 HORAS: S (65-75%) y E (90-100%)
en S. Carcinoide.
OTROS: enolasa neuronal específica, polipéptido pancreático
(poco útiles).
ARMAS TERAPEUTICAS:
1. Cirugía: ÚNICA OPCIÓN CURATIVA.
2. Bioterapia:
- Análogos de la somatostatina
-Interferón
3. Quimioterapia.
4. NUEVOS FARMACOS:
- Sunitinib -Bevacizumab
-Everolimus
5. Otros.
15February 2010 15
Treatment Algorithm for NETs
Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.
Diagnosis of NET
Metastatic diseaseLocalized disease
Surgical resection
Hepatic predominant disease Extra-hepatic disease
Surgical resection
Ablative therapies
Carcinoid / Pancreatic NET
Systemic therapies
Consider clinical trial or other investigational agents
Diagnosis of NET
POBREMENTE DIFERENCIADO
BIEN DIFERENCIADOS
NETs
Locorregional: CIRUGIA
Metastásicos?
TRATAMIENTO????
QUIMIOTERAPIA
MANEJO DE NET METASTÁSICO BAJO GRADO
CALMA!!!
Si asintomático: no hay prisa.
El paciente tiene mejor aspecto que el TC !!!!!
Una opción: TC cada 3-4 meses.
Extrema cautela para hablar de progresión.
INDICACIONES TTO NET BIEN DIFERENCIADO METASTÁSICO
Síntomas incontrolables debido al volumen tumoral.
Síntomas incontrolables debido a la hiperproducción hormonal.
Progresión evidente o rápida durante la observación.
Asintomático: nunca le haremos sentir mejor con tto.
En pacientes asintomáticos no está claro que el inicio precoz de tratamiento sea mejor.
ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
Buen control de síntomas hormonales. Consiguen fundamentalmente EE en tumores de crecimiento
lento. OCTREOSCAN + No rutinariemente en no funcionantes y estables.
Fase III (PFS)
TNE bien diferenciados de intestino medio con enfermedad local inoperable o metastásicos.
(85 pacientes , marzo 2001 – enero 2008)
Placebo / Octreotide LAR 30 mg IM cada 28 dias.
39% carcinoides funcionantes.
95% valores de Ki-67 hasta 2%.
21February 2010 21
PROMID TRIAL
El tiempo hasta la progresión en el grupo octreotido- LAR y grupo placebo fué de 14,3 y 6 meses, respectivamente.
Tras 6 meses de tratamiento, la estabilización de la enfermedad se observó en el 66,7% de grupo de octreótida- LAR y el 37,2% de grupo placebo.
TOXICIDAD DE LOS ANÁLOGOS:
• Gastrointestinales:
-Diarrea, náuseas, molestias abdominales
-Esteatorrea
• Anomalías del Tracto Biliar:
-Litiasis Biliar
• Otros:
-Dolor en zona de inyección
-Regulación anormal de la glucosa
-Hipotiroidismo
-Bradicardia
BIOTERAPIA : INTERFERON α
Estudios antiguos.
Probablemente se ha sobrestimado su actividad.
No se recomienda el uso combinado de análogos e IFN salvo en caso de progresión clínica al tratamiento con los análogos.
Estudios de la combinación de IFN con QT no han demostrado ningún beneficio adicional a la monoterapia con IFN y se asocian a peor tolerancia al tratamiento.
24February 2010 24
INTERFERON α : EFECTOS SECUNDARIOS
TOXICIDAD CONSIDERABLE !!!
Síndrome seudogripal Astenia Mialgias, artralgias Pérdida de peso Toxicidad hematológica (anemia, leucopenia, trombopenia) Hepatotoxicidad Alteración de perfil lipídico….
Updated Results of the Phase III Trial of Sunitinib vs. Placebo for Treatment of
Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors
TNE pancreáticos avanzados, bien diferenciados.
El desenlace primario fue PFS y el secundario OS.
171 pacientes fueron asignados al azar a recibir SU 37.5 mg VO de manera continua (n=86) Vs placebo (n=85).
.
Progression-Free Survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
0 5 10 15 20 25
86 39 19 4 0 085 28 7 2 1 0
Number at risk
SunitinibPlacebo
Time (months)
Median PFSSunitinib 11.4 months (95% CI 7.4, 19.8)Placebo 5.5 months (95% CI 3.6, 7.4)
HR 0.418 (95% CI 0.263, 0.662)p=0.0001
Overall Survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
0 5 10 15 20 25
86 60 38 16 3 085 61 33 12 3 0
Number at risk
SunitinibPlacebo
Time (months)
Sunitinib
Placebo
HR 0.409 (95% CI 0.187, 0.894)
p=0.0204
Most Frequent All-Causality Adverse Events with Sunitinib 37.5 mg/day
ADVERSE EVENTS Sunitinib (n=83)
Placebo (n=82)
Diarrhea 49 (59.0) 32 (39.0)
Nausea 37 (44.6) 24 (29.3)
Asthenia 28 (33.7) 22 (26.8)
Vomiting 28 (33.7) 25 (30.5)
Fatigue 27 (32.5) 22 (26.8)
Hair color changes 24 (28.9) 1 (1.2)
Neutropenia 24 (28.9) 3 (3.7)
Abdominal pain 23 (27.7) 26 (31.7)
Hypertension 22 (26.5) 4 (4.9)
Hand–foot syndrome 19 (22.9) 2 (2.4)
Anorexia 18 (21.7) 17 (20.7)
Stomatitis 18 (21.7) 2 (2.4)
Dysgeusia 17 (20.5) 4 (4.9)
Epistaxis 17 (20.5) 4 (4.9)
EN RESUMEN....
Sunitinib mejoró la PFS vs Placebo 11.4 Vs 5.5 meses; (HR 0.415, 95% CI0.263, 0.662; p=0.0001) y fue bien tolerado.
Sunitinib mostró una mejoría en la OS de 6.1 meses Vs placebo, estadísticamente significativa.
30February 2010
mTOR
Estudio de fase II : Everolimus + Octreótida LAR vs Everolimus en NET pancreáticos avanzados tras progresión a QT (n= 160)
Objetivo Primario: Tasa de Respuestas. (80% VS 67.8%) JCO 2010.
Estudio de fase III : Everolimus + Octreotide LAR vs Octreotide LAR + Placebo en tumores carcinoides avanzados e (n=390)
Objetivo Primario: SLP (16.4m vs 11.3m) LANCET 2011.
Estudio de fase III Everolimus vs Placebo en NET pancreáticos avanzados (n=410)
Objetivo Primario: SLPNEJM 2011.
TNE pancreáticos
Tamaño muestral = 410 pacientes
Diseño: Fase 3, aleatorizado, doble ciego
Objetivo 1º: PFS
Objetivos 2º: •Respuestas•Duración de
respuestas…
Everolimus 10 mg/d (n= 210)
Placebo (n= 203)
RANDOMIZACIÓN
Si progresión
RADIANT- 3
32February 2010 32
RADIANT- 3
PFS fue de 11 m con Everolimus vs con 4,6 m con Placebo ( HR 0,35, 95% IC, 0,27 a 0,45, p <0,001).
Eventos adversos , mayoría grado 1 -2 : estomatitis (64 vs 17%), Rash(49% vs 10%), diarrea (34% vs 10%), fatiga (31% vs 14%) e infecciones (23% vs 6%).
BEVACIZUMAB: 15 mg/kg cada 3 semanas
44 paciente con TNE avanzado o metastásico : Octreotide + Bevacizumab / Octreotide + Interferon α-2b.
En el grupo de Bevacizumab:
18% RP, 77% EE, PFS a las 18 semanas (95% vs 68%) .
AGENTES CITOTÓXICOS
BIEN DIFERENCIADOS : ESTREPTOZOCINA DOXORUBICINA FLUOROURACILO DACARBACINA TEMOZOLAMIDA CAPECITABINA
MAL DIFERENCIADOS: CISPLATINO – ETOPOSIDO IRINOTECAN
CONCLUSIONES
Los TNE son un grupo muy heterogéneo de neoplasias.
El único tratamiento curativo de los TNE es la cirugía.
A la hora de decidir un tratamiento sistémico: comorbilidad del paciente, índice mitótico, ki.67 y grado de diferenciación tumoral.
TNE metastásicos de bajo GRADO, asintomáticos, de curso indolente, “esperar y ver” parece la mejor opción inicial.
Plantear inicio de tratamiento si hay síntomas por volumen tumoral, hormonales o progresión clara y rápida.
Tratamientos con toxicidades considerables.
CONCLUSIONES
Considerar siempre inicio de tratamiento citostático en tumores pobremente diferenciados y alto índice mitótico .
Los TNE con expresión de receptores de somatostatina y sintomáticos, deben recibir tratamiento con análogos.
Tras progresión tumoral valorar inicio de IFN o nuevas moléculas.
SUNITINIB es una opción en tumores neuroendocrinos de origen pancreático.