Artikel Serial Kasus

LESI OTAK FOKAL DENGAN PCR EBV CAIRAN SEREBROSPINAL POSITIF PADA PASIEN AIDS DI RS CIPTO MANGUNKUSUMO

Norma Mediciani*, Andini Aswar*, Riwanti Estiasari**, Nurul Komari**, Darma Imran**

ABSTRACT

Background: Focal brain lesions in AIDS may be caused by opportunistic infections, cerebrovascular disease, and malignancy. In addition to toxoplasma encephalitis (TE) and tuberculomas, primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is one of the etiology of focal brain lesions in AIDS. Positive examination of polymerase chain reaction (PCR) Epstein Barr virus in cerebrospinal fluid from some studies have high specificity and sensitivity, although the definite diagnosis PCNSL is through biopsy.

Objective: To assess the clinical and radiological picture of AIDS patients with positive PCR EBV result on the cerebrospinal fluid.

Results: Reported four cases of AIDS with focal brain lesions. Clinical manifestations of a gradual loss of consciousness accompanied by a progressive headache in three patients while the fourth patients the symptoms are only headache. Focal neurological deficits, cognitive impairment, and positive PCR EBV in liquor cerebrospinal (LCS) was found in four patients. The first patient, female, 42 years, value of CD4 20 cells/mL, LDH 1017 IU/L. Head MRI with contrast appears hiperintense and isointense lesions on T1, hiperintense inhomogen on T2 with a ring enhancement and minimal perifokal edema. She did not improve with TE empiric therapy. There were cognitive improvement by antiretroviral (ARV), but not optimal. The second patient, male, 28 years, value of CD4 38 cells/mL, LDH 884 I /L. He did not improve with TB and TE empirical therapy, his head MRI image was similar to the first patient. His liquor PCR of CMV was also positive, so he’s planned to receive gancyclovir. The third patient, female, 34 years, value of CD4 22 cells/mL, LDH 551 IU/L. His non contrast head CT scan appears isodense lesions in the pons. Patients did not receive any therapy because of Stevens Johnson Syndrome. Fourth patient, male, 28 years, value of CD4 89 cells/mL, LDH 691 IU/L. His head MRI shows hipointense lesion on T1 and turned hiperintense in T2. There is minimal perifokal edema, without contrast enhancement. He received TE empirical therapy and had a good treatment response.

Conclusions: In AIDS patients with focal brain lesions and liquor cerebrospinal EBV PCR result is positive, PCNSL should be considered although this does not rule out other diagnoses such as TE and tuberculoma. Therefore biopsy remains necessary for definitive diagnosis.

Keyword : focal brain lesion, AIDS, Epstein Barr virus, PCNSL, CD4, LDH. ABSTRAK

Latar belakang: Lesi fokal otak pada AIDS dapat disebabkan oleh infeksi oportunistik, penyakit cerebrovaskular dan keganasan. Selain toxoplasma ensefalitis (TE) dan tuberkuloma, primary central nervous system lymphoma (PCNSL) merupakan salah satu etiologi lesi fokal otak pada AIDS. Pemeriksaan Polymerase Chain Reaction (PCR) terhadap Epstein Barr virus (EBV) yang positif pada cairan serebrospinal (CSS) dari beberapa penelitian memiliki spesifitas dan sensitifitas yang tinggi, walaupun diagnosis pasti PCNSL tetap melalui biopsi.

Tujuan: Untuk menilai gambaran klinis dan radiologis pasien AIDS dengan hasil PCR EBV positif di cairan serebrospinal.

Hasil: Dilaporkan empat kasus AIDS dengan lesi fokal otak. Manifestasi klinis berupa penurunan kesadaran bertahap disertai sakit kepala progresif pada pasien ketiga pasien sedangkan pasien keempat hanya didapatkan gejala sakit kepala. Ditemukan defisit neurologis fokal, gangguan kognitif, dan hasil PCR EBV positif di LCS pada keempat pasien. Pasien pertama, perempuan, 42 tahun dengan nilai CD4 20 sel/µL dan LDH 1017 IU/L. MRI kepala dengan kontras tampak lesi isointens dan hiperintens pada T1, hiperintens inhomogen pada T2 disertai penyangatan kontras berupa ring enhancement dengan perifokal edema minimal. Pasien tidak membaik dengan terapi empiris TE. Pasien ditatalaksana hanya dengan antiretroviral (ARV), didapatkan perbaikan kognitif namun tidak maksimal. Pasien kedua, pria, 28 tahun. Nilai CD4 38 sel/µL, LDH 884 IU/L.Tidak membaik dengan terapi TB dan terapi empiris TE, gambaran MRI kepala serupa dengan pasien pertama. Pada CSS juga didapatkan hasil PCR CMV positif sehingga direncanakan mendapat gancyclovir. Pasien ketiga, perempuan, 34 tahun dengan nilai CD4 22 sel/µL dan LDH 551 IU/L. Pada CT scan tanpa kontras terlihat lesi isodens di pons. Pasien tidak mendapat

 

terapi karena menderita sindroma Stevens Johnson. Pasien keempat, pria, 28 tahun, dengan nilai CD4 89 sel/µL dan LDH 691 IU/L. Pada MRI terlihat lesi hipointens di T1 yang berubah menjadi hiperintens di T2 tanpa penyangatan kontras dan perifokal edema minimal. Respon pengobatan baik dengan terapi empiris TE.

Kesimpulan: Pada pasien AIDS dengan lesi fokal otak dan hasil PCR EBV cairan serebrospinal positif, PCNSL perlu dipikirkan meskipun hal ini tidak menyingkirkan kemungkinan lainnya seperti TE dan tuberkuloma, sehingga biopsi tetap diperlukan untuk diagnosis definitif.

Kata kunci: lesi fokal otak, AIDS virus Epstein Barr, PCNSL, CD4, LDH.

* Peserta Program Studi Dokter Spesialis Departemen Neurologi FK Universitas Indonesia, Jakarta ** Staf Pengajar Divisi Neuroinfeksi Departemen Neurologi FK Universitas Indonesia, Jakarta

PENDAHULUAN

Lesi fokal otak adalah salah satu diagnosis tersering pada pasien dengan HIV. Lesi fokal otak dapat disebabkan oleh infeksi oportunistik, neoplasma, atau penyakit serebrovaskular. toxoplasma gondii, progressive multifocal leukoencephalopathy, tuberculosis (TB), cytomegalovirus (CMV), dan virus Epstein-Barr, yang berkaitan dengan primary central nervous system lymphoma (PCNSL), merupakan penyebab lesi fokal otak pada pasien AIDS akibat infeksi oportunistik. Toksoplasma ensefalitis dan tuberkulosis merupakan penyebab lesi otak terbanyak di negara berkembang.1

Virus Epstein-Barr diketahui mempunyai peranan penting dalam terjadinya PCNSL pada pasien AIDS. Oleh karena itu, adanya virus Epstein-Barr pada cairan serebrospinal (CSS) pasien HIV dapat digunakan sebagai penanda pada PCNSL, namun tidak untuk mendiagnosa dengan pasti PCNSL. Diagnosis pasti PCNSL tetap melalui biopsi. Virus Epstein-Barr itu sendiri dapat menimbulkan berbagai penyakit pada sistem saraf pusat, seperti ensefalitis akut, ataksia serebelar, mielitis atau meningitis, dan salah satunya adalah PCNSL.2,3

Menurut penelitian yang dilakukan oleh Cinque dkk pada tahun 1996, ditemukannya DNA virus Epstein-Barr pada cairan serebrospinal memiliki spesifisitas 98% dan sensitifitas 97% pada pasien AIDS dengan PCNSL. Namun menurut penelitian yang dilakukan oleh Ivers dkk pada tahun 2004, hasil PCR EBV di cairan serebrospinal mempunyai nilai positive predictive value yang rendah, sebesar 29%, untuk menegakkan diagnosis PCNSL pada pasien AIDS.2-4

LAPORAN KASUS

Dilaporkan empat kasus AIDS dengan lesi fokal otak, pada dua pasien laki – laki dan dua perempuan.

Pada pasien pertama, perempuan berusia 42 tahun, masuk RS dengan keluhan penurunan kesadaran dan sakit kepala sejak 2 minggu sebelum masuk RS. Terdapat defisit neurologis dan gangguan kognitif pada pasien ini. Nilai CD4 20 sel/µL dan laktat dehidrogenase (LDH) 1017 IU/L. Hasil MRI kepala dengan kontras tampak seperti gambar 1 dibawah ini.

Gambar 1. MRI kepala dengan kontras

Pasien telah mendapat terapi empiris toksoplasma namun tidak didapatkan adanya perbaikan klinis sehingga dilakukan pungsi lumbal dengan hasil cairan serebrospinal tidak berwarna, jernih dengan

 

hitung sel 1 sel/µL, sel polimorfonuklir (PMN) 0, mononuklir (MN) 1/µL, nonne negatif, pandy positif, protein meningkat 70 mg/dL, glukosa 40 mg/dL, dan klorida 115 mEq/L. Kadar glukosa serum 73,0 mg/dL. Hasil PCR untuk herpes simplex virus (HSV) dan CMV serta basil tahan asam (BTA) pada cairan serebrospinal negatif, PCR EBV positif. Tinta india dan kultur jamur negatif. Pasien hanya ditatalaksana dengan antiretroviral (ARV) dan sampai akhir perawatan didapatkan perbaikan kognitif namun tidak maksimal.

Pasien kedua, laki – laki berusia 38 tahun, datang dengan keluhan penurunan kesadaran dan sakit kepala sejak 3 minggu sebelum masuk RS. Terdapat defisit neurologis fokal, kaku kuduk, dan gangguan kognitif pada pasien ini. Nilai CD4 38 sel/ µL dan LDH 884 IU/L. Hasil pemeriksaan imaging seperti yang terlihat di gambar 2 dibawah ini.

Gambar 2. MRI kepala dengan kontras

Pasien telah mendapat obat anti tuberkulosis (OAT) dan terapi empiris toksoplasma, namun tidak didapatkan perbaikan klinis. Oleh karena itu, dilakukan pungsi lumbal dengan hasil cairan serebrospinal tidak berwarna, jernih, hitung sel 1 sel/µL, hitung jenis PMN 0, MN 1/µL, nonne dan pandy negatif, protein 40 mg/dL, glukosa 37 mg/dL, dan klorida serum 118 mEq/L. Kadar glukosa serum 78,7 mg/dL. Hasil PCR dari cairan serebrospinal terhadap HSV dan TB negatif, terhadap CMV dan EBV positif. Tinta india dan kultur jamur negatif. Oleh karena hasil PCR HSV positif, maka pasien direncanakan mendapat terapi gancyclovir.

Pasien ketiga, perempuan berusia 34 tahun, datang dengan penurunan kesadaran dan sakit kepala sejak 3 minggu sebelum masuk RS. Pasien menderita sindroma Stevens Johnson, serta terdapat defisit neurologis dan gangguan kognitif.. Nilai CD4 22 sel/µL dan LDH 551 IU/L. Dilakukan CT scan kepala tanpa kontras dengan hasil gambaran imaging seperti pada gambar 3.

Gambar 3 . CT scan kepala tanpa kontras

Oleh karena hasil imaging yang kurang jelas, maka dilakukan pungsi lumbal. Didapatkan hasil CSS warna agak kemerahan, agak keruh, bekuan negatif, hitung jenis 2 sel/ µL, hitung jenis PMN 2/ µL, MN 0, nonne dan pandy negatif, protein meningkat 130 mg/dL, glukosa 59 mg/dL, dan klorida 105 mEq/L. Kadar glukosa serum 112 mg/dL. Hasil PCR cairan serebrospinal terhadap TB, CMV dan HSV negatif, terhadap EBV positif. Tinta india dan kultur jamur negatif. Pasien tidak mendapat terapi karena sindroma Steven Johnson.

 

Pasien keempat, laki – laki berusia 28 tahun, datang dengan keluhan sakit kepala yang makin memberat tanpa disertai penurunan kesadaran sejak 1 bulan sebelum masuk RS. Defisit neurologis dan gangguan kognitif juga ditemukan pada pasien ini. Nilai CD4 89 sel/µL dan LDH 691 IU/L. Gambaran MRI kepala dengan kontras seperti gambar 4.

Gambar 4. MRI kepala dengan kontras

Hasil imunoserologi untuk VDRL dan TPHA non reaktif. Oleh karena hasil imaging yang tidak khas, maka dilakukan pungsi lumbal. Didapatkan hasil CSS tidak berwarna, jernih, dengan hitung sel tinggi 30 sel/µL, hitung jenis PMN 6/ µL, MN 24/ µL, nonne negatif, pandy positif, protein meningkat 75 mg/dL, glukosa 59 mg/dL, dan klorida 131 mg/dL. Kadar glukosa serum 106 mg/dL. Hasil PCR cairan serebrospinal terhadap CMV, TB, dan HSV negatif, terhadap PCR EBV positif. Tinta india dan kultur jamur negatif. Pasien mendapat terapi empiris toksoplasma dan didapat respon pengobatan yang baik.

DISKUSI

Virus Epstein-Barr diketahui mempunyai peranan penting pada patogenesis terjadinya PCNSL, karenanya adanya virus ini pada cairan serebrospinal pasien HIV dapat digunakan sebagai penanda pada PCNSL.2,5 PCNSL dapat berlokasi pada banyak tempat di intrakranial, hal ini menyebabkan banyaknya manifestasi klinis yang dapat muncul pada pasien dengan PCNSL tergantung dari lokasinya. Gejala klinis yang paling sering muncul adalah defisit neurologis fokal (51 – 61%), perubahan tingkah laku (51 – 54%), sakit kepala dan muntah (14 – 43%) dan kejang (22 – 28%). Gejala klinis biasanya bersifat cepat dan progresif. Namun penegakkan diagnosis untuk PCNSL menjadi lambat karena obat anti toksoplasma biasanya diberikan terlebih dahulu pada pasien dengan gejala lesi fokal otak pada pasien AIDS selama 2 minggu.6

Pada kasus ini, keempat pasien datang dengan sakit kepala, dan hanya satu pasien yang masuk RS tanpa penurunan kesadaran. Pada pemeriksaan neurologis ditemukan adanya defisit neurologis dengan satu pasien mempunyai tanda rangsang meningeal berupa kaku kuduk dan gangguan kognitif dengan onset berkisar 1 minggu sampai dengan 1 bulan. Hal ini dapat sesuai dengan gejala klinis pada pasien dengan PCNSL, namun gejala klinis ini juga dapat ditemukan pada semua penyakit yang menimbulkan lesi fokal di otak. Sehingga dengan gejala klinik yang disebutkan diatas, kita belum dapat secara pasti menegakkan diagnosis dari PCNSL.

Pemeriksaan penunjang baik CT scan atau MRI kepala dapat digunakan sebagai alat utuk membantu diagnosis pada lesi fokal otak pada AIDS. Gambaran imaging pada PCNSL akan terlihat adanya lesi soliter, pada 20 – 30% pasien dengan immunocompromised dan 60% pada pasien dengan immunocompetent atau dapat juga multipel. Pada CT scan non kontras, CNS limfoma dapat terlihat sebagai lesi hipodens, isodens dan terkadang tampak sedikit hiperdens. Sedangkan pada CT scan dengan kontras akan tampak adanya penyengatan pada lesi dan sering berbentuk cincin pada pasien dengan immunocompromised. Pada pemeriksaan MRI akan tampak lesi iso – hipointens yang biasanya terletak di white matter di T2W1. Pada T1W1 lesi akan tampak iso atau hipointens, yang dengan pemberian kontras gadolinium akan tampak adanya penyengatan cincin atau tampak difus, walaupun sebanyak 27%

 

penyengatan dapat tidak terlihat pada pasien dengan AIDS. Sedangkan pada FLAIR, CNS limfoma akan tampak hiperintens dan pada DWI limfoma dapat terlihat hiperintens. Perifokal edema minimal terlihat pada gambaran imaging pada PCNSL, hal ini berbeda dengan gambaran keganasan pada umumnya dimana edema terlihat lebih luas. PCNSL terutama ditemukan pada daerah periventrikuler dan penyebaran tersering adalah ke subependimal. Jadi jika ditemukan lesi intrakranial yang menyeberang melewati korpus kallosum, maka sangat besar kecurigaan suatu PCNSL.6,7

Pemeriksaan MRI kepala dengan kontras dilakukan pada semua pasien, kecuali pasien ketiga. Pada pasien pertama dan kedua tampak adanya lesi iso dan hiperintens yang menyangat berbentuk cincin pasca pemberian kontras. Pada pasien keempat tampak lesi hipointens yang tidak menyangat kontras. Sedangkan pada pasien ketiga pemeriksaan imaging dengan CT scan tanpa kontras terlihat lesi hipodens. Pada keempat pasien ini gambaran tampak sesuai dengan gambaran imaging pada PCNSL, baik dari lesi hipointens yang disertai penyangatan yang menyerupai cincin dan lesi hipointens yang tidak menyengat kontras dengan edema minimal. Gambaran imaging tersebut dapat menyerupai toksoplasma ensefalitis, hanya saja pada toksoplasma ensefalitis didapatkan adanya edema yang luas.

Dengan kemajuan di bidang neuroimajing dan analisa cairan serebrospinal, maka indikasi dilakukannya biopsi otak pada pasien AIDS dengan lesi fokal otak menjadi kurang penting. Biopsi dilakukan jika gambaran lesi fokal otak pada imajing dan pemeriksaan cairan serebrospinal masih meragukan. Diagnosis banding lesi fokal otak yang pertama adalah toksoplasmosis. Oleh karena itu, jika terapi empiris toksoplasmosis selama dua minggu memberikan perbaikan gejala klinis maupun radiologis, maka direkomendasikan untuk memulai terapi ini dan menunggu hasil pengobatan sebelum biopsi otak.6

Pada keempat pasien ini, dilakukan pemeriksaan cairan serebrospinal dikarenakan tidak responsnya terhadap terapi empiris toksoplasmosis serta gambaran imajing yang tidak khas, namun pada pasien terakhir mempunyai respon yang baik dari klinis dan radiologis terhadap terapi empiris toksoplasmosis walaupun pada pasien ini pada pemeriksaan CSS, hasil PCR EBV positif. Hal ini menunjukkan bahwa tidak semua pasien dengan gambaran lesi fokal otak dan hasil PCR EBV positif adalah pasien dengan diagnosis PCNSL. Apabila didapatkan adanya lesi fokal di otak dan ditunjang dengan adanya hasil PCR EBV positif maka kecurigaan diagnosis PCSNL lebih besar, tetapi diagnosis pasti PCNSL tetap menggunakan biopsi otak.

KESIMPULAN

Pada pasien AIDS dengan lesi fokal otak dan hasil PCR EBV cairan serebrospinal positif, PCNSL perlu dipikirkan meskipun hal ini tidak menyingkirkan kemungkinan diagnosis lainnya seperti toksoplasma ensefalitis dan tuberkuloma, tetap diperlukan pemeriksaan biopsi untuk diagnosis definitif.

DAFTAR PUSTAKA 1. Antinori A, Ammasari A, De Luca A, et al. Diagnosis of AIDS-related focal brain lesion: a decision-making

analysis based on clinical and neuroradiologic characteristic combined with polymerase chain reaction assays in CSF. Neurology, 1997;48:687 –94.

2. Craig C, Rebe K, Van der Plas H, et al. The predictive value of cerebrospinal fluid Epstein barr viral load as a marker of primary central nervous system lymphoma in HIV-infected persons. J Clin Virology, 2008;433 –6.

3. Ivers CL, Kim AY, Sax PE. Predictive value of polymerase chain reaction of cerebrospinal fluid for detection of Epstein-Barr virus to establish the diagnosis of HIV-related primary central nervous system lymphoma. Clin Infect Dis, 2004;38:1629–32.

4. Cinque P, Scarpellini P, Vage L, Linde A, Lazzarin A. Diagnosis of central nervous system complications in HIV-infected patients: cerebrospinal fluid analysis by the polymerase chain reaction. AIDS, 1997;11:1–17.

5. Tsunekazu H, Oyaizu N, Fujii T, et al. Decrease in epstein-barr virus-positive AIDS-related lymphoma in the era of highly active antiretroviral therapy. Microbes and Infections, 2006:1301–7.

6. Aminoff MJ, Boller F, Dick E. Swaab. HIV/AIDS and the nervous system. In: Handbook of clinical neurology. Vol. 85. Elsevier, 2007.

7. Schlegel U, Ingo GH, Wolf S, et al. Primary CNS lymphoma: clinical presentation, pathological classification, molecular pathogenesis and treatment. J neurological sciences 2000;1–12.