Les vascularites à ANCA Eric Hachulla Centre de Référence des Maladies Auto-Immunes et Maladies Systémiques Rares -Sclérodermie Systémiques- Service de

Les vascularites à ANCA

Eric HachullaCentre de Référence des Maladies Auto-Immunes

et Maladies Systémiques Rares-Sclérodermie Systémiques-Service de Médecine Interne

Université Lille 2

Un peu d’Histoire…

D J Davies. Segmental necrotising glomerulonephritis with anti... [Br Med J (Clin Res Ed). 1982 Aug 28-Sep 4]

“We describe eight patients seen over five years with a generalised illness associated with segmental necrotising glomerulonephritis. All patients had in their serum a factor that stained the cytoplasm of neutrophil leucocytes by indirect immunofluorescence. Clinical findings and the geographic distribution of the cases suggest that infection by a group A arbovirus may have been an aetiological factor.”

D J Davies. Segmental necrotising glomerulonephritis with anti... [Br Med J (Clin Res Ed). 1982 Aug 28-Sep 4]

“All patients were treated with prednisolone (50 mg/day) and either cyclophosphamide (100 mg/day; seven patients) or azathioprine (100 mg/day; one). After follow-up for one to five years all patients were alive and well. Recurrent disease occurred in two cases. In both this was associated with reappearance of antineutrophil factor in the serum.”

Un peu d’Histoire…

Comment les identifier?Immunofluorescence indirecte

C-ANCAwith flat cytoplasmic fluorescence and where the antigen was PR3.

P-ANCA with perinuclear fluorescence and nuclear extension, wherethe antigen was MPO.


Atypical ANCA, with both cytoplasmic and perinuclear fluorescence, and where both PR3 and MPO were not recognized.


Pathogénicité des ANCA

Nan Hu. Autoimmun Rev. 2009

• Cible antigénique préférentielle :

– C-ANCA = PR3– P-ANCA = MPO

Enzymes présentes

dans granules azurophiles des PNN (propriétés antibactériennes)

Permet d’obtenir un titre d’ANCA

Comment les identifier?ELISA

Comment les identifier?Autres techniques

• Immunodot :– Petits laboratoires– Demande en urgence :

• Réponse en 2 heures!• Présence ou absence de MPO/PR3

• Immunocapture :– Meilleures sensibilité et Spécificité (PR3 et MPO) Pas de technique idéale! Problème du coût++

Les performances du test

•Spécificité = 99% (biais)•Sensibilité :

– Wegener : 73%– PAN micro : 67 %– Augmente si :

• Atteinte rénale• IFI + ELISA systématique

Savige. Kidney Int. 2000

Prévalence des ANCA

• 90 % des Wegener généralisés• 60 % des Wegener localisés• 50-80 % des PAN micro• 30-70 % des Churg et Strauss

ANCA positifs

Savige. Kidney Int. 2000

Grand calibre = aorte et principales branches

Moyen calibre = artères viscérales (rénale, coronaire et mésentérique…)

Petites artères = artères distales intraparenchymateuses

Jennette JC, Arthritis Rheum 1994

Définition et classification

Définition et classification• Touchant les petits vaisseaux• 3 entités cliniques distinctes :

Anca-négatif Anca-C PR3+ Anca-P MPO+

Wegener 5% 80% 15%

PM 10% 35% 50-80%

CS 30% 10% 60%

Définition et classification• Touchant les petits vaisseaux• 3 entités cliniques distinctes :

Anca-négatif Anca-C PR3+ Anca-P MPO+

Wegener 5% 80% 15%

PM 10% 35% 50-80%

CS 30% 10% 60%

Rares : 20 cas/ million d’habitantsPistes infectieuses, environnementales, génétiques

Les ANCA : facteurs prédictifs de rechute? Un sujet très controversé…

Pour

1- Jayne, QJ Med, 19952- Tervaert, Lancet, 19903- Han, Kidney Int, 20034- Stegeman, Nephrol Dial

Transplant, 20025- Van der Woude, Nephrol Dial

Transplant, 20026- Schmitt, Curr Opin Rheumatol,

20047- Boomsa, Arthritis Rheum, 2000…

Contre

1- D’Oliviera, Am J Kidney Dis, 19952- Chan, Am J Kidney, 19933- Kyndt, Am J Med, 19994- Nowack, Nephrol Dial Transplant, 20015– Gisslen, J Intern Med, 2002 6- Finkielman, Am Intern Med, 2007…

Les vascularites à ANCA négatifs : un vrai problème…

• Wegener localisés : 40 % ANCA négatifs

• Wegener et PAN micro : 10% ANCA négatifs– Moins d’atteinte grave, moins de rechutes?

Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19

Vascularites à ANCA: clinique

Critères de classification de la maladie de Wegener (mPA granulomateuse)

Critères de classification Ulcères buccaux ou écoulement nasal sanglant ou purulent.

Nodules, infiltrats fixes, excavations.

Hématurie microscopique ou cylindres hématiques.

Granulome vasculaire, périvasculaire ou extravasculaire.

Selon l’ACR (1999)

La présence d’au moins deux critères apporte une sensibilité diagnostique de 88,2 % et une spécificité de 92 %

PAN classique Micropolyangéite

Type de Vx atteints

Nécrose avec infiltrats cellulaires mixtes, granulome rare

Artères de petits et moyens calibres, parfois les artérioles

Nécrose avec infiltrats cellulaires mixtes, absence de granulome

Atteinte des petits vaisseaux (capillaires, veinules ou artérioles)

Les vaisseaux de petits et moyens calibres sont parfois aussi touchés

Infarctus rénalGNRP

Hem AlvéolaireNeurop périph

Oui

Non

Non

50-80%

Non

Habituelle

Oui

10-20%

ANCA

VHB

Rare (< 20%) plutôt de type p-ANCA

Oui (< 10%)

Fréquent (50-80%), type p-ANCA habituellement

Non

Critères de différenciation PAN vs mPA

Lhote et al

Critères de classification du syndrome de Churg et Strauss

Critères de classification Asthme

Hyperéosinophilie

Mono- ou polyneuropathie

Infiltrat pulmonaire transitoire ou mobile

Antécédents d’atteinte sinusienne aiguë ou chronique ou opacification radiologique des sinusPrésence d’éosinophiles de topographie extravasculaire sur une biopsie artérielle, artériolaire ou veinulaire

Selon l’ACR (1999)

la présence de 4 des 6 autres critères permet de retenir le diagnostic de syndrome de Churg et Strauss avec une sensibilité de 85% et une spécificité de 99,7 %.

glomerular segment with deeply acidophilic, fibrinoid necrosis surrounded by a small cellular crescent. There is also a substantial interstitial infiltrate composed of lymphocytes, plasma cells and many eosinophils. Hematoxylin and eosin stain; original magnificationx200.

glomerular segment with deeply acidophilic, fibrinoid necrosis surrounded by a small cellular crescent. There is also a substantial interstitial infiltrate composed of lymphocytes, plasma cells and many eosinophils. Hematoxylin and eosin stain; original magnificationx200.

Nat Clin Pract Nephrol doi:10.1038/ncpneph0922

Comment évaluer la gravité initiale?

- FFS : un score pronostic- BVAS :un score pour l ’évaluation initiale et l ’évolution

prévisible- VDI : évaluation des séquelles liées à la vascularite et aux

traitements

FFS 1996

FFS Survie 5 ans ( %)0 881 742 54

FFS (Five Factor Score) PAM/CS/PAN:

Protéinurie > 1g / 24 h Créatinémie > 140 umol/L

Atteinte gastro-intestinale spécifique (hémorragie dig, perforation, infarctus mésentérique…)

Cardiomyopathie spécifique (sauf péricardite, TRD supraventriculaires bénins)

Atteinte neurologique centrale spécifique (AVC, pachyméningite, atteinte pituitaire, des paires crâniennes…)

• Score pronostique : FFS (Five Factor Score) modifié 1996(avec MW)

1. Age > 65 ans 2. Insuffisance rénale (créatinémie > 150 umol/L)3. Atteinte gastro intestinale spécifique 4. Cardiomyopathie spécifique

5. Absence atteinte ORL : + 1 ENT symptoms should be a part of the FFS used only for patients with WG or CSS

FFS 2009



FFS 2009

BVAS 2003

Autres éléments décisionnels pour le traitement initial

• Risque de rechute : - PAN/VHB 5 %- Churg Strauss 23,4 %- Polyangéite microscopique 34 %- Wegener 50 %• Contre – indications, précautions :- Sujets âgés, insuffisants rénaux, risque infectieux ou de

réplication virale accrue par le traitement (PAN/VHB)

Vascularites à ANCA: survie


- patients inclus dans 4 études randomisées multicentriques EUVAS 15 pays période 1995 et 2002- 254 patients atteints de micropolyangéites, d’âge moyen 64 ans et 281 patients atteints de maladie de Wegener d’âge moyen 58 ans- survie comparée à une population appariée en âge et en sexe

Flossmann O. et coll Ann Rheum Dis. 2011;70:488

risque relatif de décès = 2,6 (IC 95 %= 2,2 – 3,1).


Durant la 1ère année, la première cause de décès était infectieuse (48 % des cas), la seconde était liée à l’activité de la maladie (19 % des cas). Après la 1ère année, la principale cause de décès était d’origine cardiovasculaire (26 % des cas), puis d’origine cancéreuse (22 % des cas) et d’origine infectieuse (20 % des cas).

En analyse multivariée, l’âge avancé, la filtration glomérulaire < 15 mL/mn, le haut score d’activité BVAS, un taux bas d’hémoglobine et un taux élevé de globules blancs étaient significativement associés à un plus haut risque de décès.


Traitement initial en l’absence de critères de mauvais pronostic

Traitement initial en l’absence de critères de mauvais pronostic

• Histoire naturelle : mortalité 90 % à 2 ans• Traitement d’induction efficace et précoce conditionne la

rémission• Patients sans facteurs de mauvais pronostic : corticoides seuls + immunosupresseurs uniquement si échec

ou rechute, sauf Wegener association constante aux immunosupresseurs même formes localisées

Une fois la rémission obtenue, le cyclophosphamide est remplacé par unautre immunosuppresseur (azathioprine 2 mg/kg/jour par voie orale), ouméthotrexate (0,3 mg/kg/semaine par voie orale ou IM) (hors AMM), débuté15 à 21 jours après le dernier bolus.

Maladie de Wegener

PNDS 2007 HAS

La durée habituellement conseillée de ce traitement immunosuppresseur dit « d’entretien » est de 18 à 24 mois, mais la durée maximale et optimale n’est pas encore établie aujourd’hui (étude européenne en cours – REMAIN).

Maladie de Wegener

PNDS 2007 HAS

Schéma du traitement corticoïde

PNDS 2007 HAS

- méta-analyse des essais randomisés réalisés dans les vascularites à ANCA où le schéma de corticoïdes était prédéterminé.- 13 études (983 patients) ont été incluses dans l’analyse. - Les patients étaient classés selon qu’il y avait pour objectif que le patient soit à une dose nulle de corticoïde à la fin de l’étude (n = 288) ou selon que l’étude ne prévoyait pas un sevrage complet en corticoïdes à la fin de l’étude (n = 695).

Le nombre de rechute dans la population globale était de 36 % (IC 95 % = 25 – 40 %).

Le schéma du traitement corticoïde était la variable explicative la plus significative : 43 % dans le groupe patients avec objectif 0 corticoïde versus 14 % dans l’autre groupe.

Walsh M. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(8):1166

Schéma du traitement corticoïde

Micropolyangéite

PNDS 2007 HAS

Une fois la rémission obtenue, le cyclophosphamide est remplacé par unautre immunosuppresseur (azathioprine 2 mg/kg/jour par voie orale), ouméthotrexate (0,3 mg/kg/semaine par voie orale ou IM) (hors AMM), débuté15 à 21 jours après le dernier bolus. La durée minimale de ce traitementimmunosuppresseur « d’entretien » habituellement conseillée est de 18 à 24mois.

Micropolyangéite

PNDS 2007 HAS

Churg et Strauss

PNDS 2007 HAS

Une fois la rémission obtenue (après un minimum de 3 mois de traitement,soit 6 bolus), le relais doit être pris par un autre immunosuppresseur(azathioprine par voie orale à la dose habituelle de 2 mg/kg/jour ouméthotrexate 0,3 mg/kg/semaine par voie orale ou IM), débuté 15 à 21 joursaprès le dernier bolus, pendant 12 à 18 mois supplémentaires,

Churg et Strauss

PNDS 2007 HAS

Traitement des formes sévères

PNDS 2007 HAS

– Absence de contrôle• Aggravation de la vascularite à 4 semaines du début

d’un TTT bien conduit• Absence de réponse à 6 semaines du début du TTT• Activité persistante à 3 mois du début du TTT

Echec de 6 bolus CYC 700 mg/m2 3 bolus supplémentaires même schéma (1 bolus / 3

semaines)

Si rémission complète non obtenue CYC forme orale 2 mg/kg/j (dose max 200 mg/j)

Les formes réfractaires sont définies par l’absence de contrôle après 3 mois d’un traitement par cyclophosphamide oral


PNDS 2007 HAS

Traitement des formes sévères: IgIV

PNDS 2007 HAS

Jayne DR. QJM 2000; 93: 433

Objectif: Déterminer l’efficacité à 3 mois d’une cure d’IgIV 2g/kg pour traiter des vascularites à ANCA pour lesquelles l’activité de la maladie justifie une escalade thérapeutique.

Méthodes:17 patients randomisés dans le bras IgIV (13 W 4MPA) et 17 (11W 6MPA) dans le bras placebo


Jayne DR. QJM 2000; 93: 433


Martinez V. Arhtirits Rheum 2008; 58: 308

Objectif: Déterminer l ’efficacité à 9 mois des IgIV administrées durant 6 mois pour traiter la rechute des vascularites à ANCA, survenant sous ou dans l’année suivant l’arrêt des immunosuppresseurs.

Méthodes:All patients received IVIGs at a dosage of 0.5 gm/kg/day for 4 consecutive days each month for 6 months. Whenrelapse occurred during corticosteroid therapy, clinicians wereallowed to increase the oral or pulse prednisone dosage for8–21 days provided that the dosage was tapered within 3 weeksto the dosage the patient was taking before relapse occurred.

Etude IGANCA


Etude IGANCA

Martinez V. Arhtirits Rheum 2008; 58: 308



PNDS 2007 HAS

Rechute: 36 % sous AZA et 33 % sous MTX, p = 0,71); durée moyenne de survenue de rechute = 20,6 13,9 mois, 32 des 44 rechutes (73 %) sont survenues après l’arrêt du médicament testé

Etude ouverte, prospective, multicentriquePatients atteints de maladie de Wegener ou de micropolyangéite mis en rémission sous corticoïdes et cyclophosphamide IV

Randomisation : Azathioprine : 2 mg/kg/j MTX : 0,3 mg/kg/s aumentés progressivement de 2,5 mg/s jusqu’à 25 mg maximum

AZA ou MTX en relais après rémission?

Pagnoux C. N Engl J Med 2008;359:2790

Hiemstra TF. JAMA. 2010;304:2381-8

AZA 2 mg/kg/j ou le MMF 2 g/j après rémission par prednisolone et cyclophosphamide PO ou IV pendant une durée maximale de 6 mois. Objectif: sevrage après 42 mois

AZA ou MMF en relais après rémission?

Rechute: plus de rechutes dans le groupe MMF (42/76 patients) comparativement au bras AZA (30/80 patients) avec un hazard-ratio pour le MMF de 1,69 (IC 95 % = 1,06 – 2,70 ; p = 0,03)

Rituximab(n=99)

Cyclophosphamide (n=98)

Type de vascularite à ANCA(%)

MPA 24.2 24.5

WG 73.7 75.5

Non déterminée 1 0

Nouveau diagnostic/ rechute(%) 48.5 / 51.5 49 / 51

BVAS/WG 8.5 8.2

Stone JH et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :221

Vascularites à ANCA en attaque/rechute: Rituximab vs Cyclophosphamide

L’objectif principal était la rémission de la maladie (BVAS=0) en l’absence de traitement par prednisone au 6ème mois

hypothèse : rituximab non inférieur au cyclophosphamide 2 mg/kg/j PO pour induire la rémission de vascularites à ANCA sévères. Traitements corticoïdes, embols de solumédrol initiaux, relais prednisone 1 mg/kg/j avec une réduction progressive des doses sur les 6 premiers moisAprès rémission, le cyclophosphamide ou le rituximab était remplacé par l’azathioprine entre le 3ème et le 6ème mois. les patients trop sévères ont été exclus: si ventilation mécanique pour hémorragie alvéolaire ou si créatininémie > 40 mg/L

Etude RAVE

Rémission complète au mois 6 (objectif principal)BVAS/WG = 0 et Prednisone = 0 mg

Rituximab(n=99)


Difference(%)

p

Oui 63 (63.6%) 52 (53.1%) 10.6 0.089

95% CI (%) 54.1, 73.2 43.1, 63.0

ITT analysis, worst case imputationRémission au mois 6 (objectif secondaire)BVAS/WG = 0 and Prednisone < 10 mg

Rituximab(n=99)


Difference(%)

p

Yes 70 (70.7%) 61 (62.2%) 8.5 0.103

95% CI (%) 61.8, 79.7 52.6, 71.8

ITT analysis, worst case imputation

Résultats


Etude RAVE

Réponse au traitement selon le statut initial de la maladie

60,4%66,7%64,6%

42,0%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Nouveau diagnostic (n=96) Rechute (n=101)

Rituximab Cyclophosphamide

P=0.67 P=0.013

Résultats

Objectif secondaire:


Etude RAVE

• étude randomisée 3:1, double aveugle, multicentrique versus placebo visant à évaluer l’efficacité du rituximab 375 mg/m2 IV une fois par semaine pendant 4 semaines.

• hypothèse : rituximab non inférieur au cyclophosphamide pour induire la rémission de vascularites à ANCA avec atteinte rénale sévères.

• Tous les patients ont reçu le même protocole de traitements corticoïdes, embols de solumédrol initiaux et/ou plasmaphérèses, relais prednisone 1 mg/kg J1-J7, 0,75mg/kg J8-J14, 0,5mg/kg J15-J21, 0,4mg/kg J22-J42 puis diminution progressive

• les patients Rituximab (n=33) ont reçu le cyclophosphamide IV 15mg/kg J1 et J15, les patients placebo (n=11) 6 à 10 emboles de 15mg/kg

L’objectif principal était le taux de rémission à 12 mois, objectifs

secondaires=délai d’obtention BVAS=0, évolution de la FG, des doses de prednisone

Matériel et MéthodesEtude RITUXVAS

Jones RB et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :211

Matériel et MéthodesEtude RITUXVAS


76,0%

82,0%

73%74%75%76%77%78%79%80%81%82%83%

BVAS=0 plus de 6mois

Rituximab Cyclophosphamide

P=NS

Cyclophophamide

RésultatsEtude RITUXVAS


Effets indésirables sévères et objectifs secondaires

Rituximab(n=33)


Décès (toutes causes) 6 entre J22 et J330

2 dont 1 à J2 et l’autre à J601

Echec de traitement 8 dont 6 DC 2 dont 1 DC Délai moyen d’obtention de la rémission

85j 92j

% de patients à 5mg/j de corticoïdes à 9 mois

96 89

FG à M12 (ml/mn/1,73m2) 39 27 ANCA négatifs à M12 100 80

RésultatsEtude RITUXVAS


• Si le rituximab est une alternative thérapeutique intéressante pour la mise en rémission des vascularites à ANCA, on ne sait pour l’instant pas s’il faut l’associer au cyclophosphamide ou non, ni s’il faut ou non faire un relais immunosuppresseur après la cure de rituximab, ni enfin si des cures d’entretien de rituximab pourraient être nécessaires.

ConclusionEtude RITUXVAS


Vascularites à ANCA réfractaires ou en rechute après traitement immunosuppresseur chez les patients ne pouvant être inclus dans des études cliniques

Il est recommandé de se référer aux posologies de l’AMM, soit 375 mg/m² de SC administrés en perfusion I.V., une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, avec possibilité d’une administration d’1g à J1 et J15, dans certains cas exceptionnels.

Dans le cadre de ce PTT, il est recommandé d’inclure les patients dans ce registre AIR du CRI.

Tarification à l'activité (T2A) et médicaments hors du Groupe Homogène de Séjour (GHS)

http://afssaps.sante.fr/Dossiers-thematiques/Tarification-a-l-activite-T2A

PTT Rituximab

- Etude phase II prospective, randomisée, multicentrique, ouverte avec 2 groupes parallèles évaluant le Rituximab pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou une rechute

Traitement conventionnel pour obtenir la rémission (corticoïdes et cyclophosphamide)

Randomisation pour recevoir pendant 18 mois: - soit du Rituximab 500 mg J1 et J15, puis une inj systématique

tous les 6 mois avec 5 perfusions au total - soit azathioprine 2mg/kg/j

Protocole MAINRITSAN

Vascularite à ANCA

Région murine variable

Infliximab(Remicade®)

Adalimumab(Humira®)

Golimumab(Simponi®)

IgG1Fc

Fab

Etanercept(Enbrel®)

IgG1Fc

Recepteur

Anti-corps

monoclonal

Recombinant recepteur/Fc proteine

de fusion

Fab′

Certolizumab pegol

(Cimzia®)

PEG

Fab’ PEGylé

Récepteur humain

Région humaine constante

Région humaine variable

CDRs

D’après Weir N et al. Therapy 2006;3:535-45

Différentes approches à l’inhibition du TNF

- Essai prospectif multicentrique randomisé- 21 patients avec maladie de Wegener, âge moyen 52 ans en rechute ou en échec sous corticoïdes et immunosuppresseurs

Rituximab n=10Infliximab =11

pas été mis en évidence de différence significative au mois 12 pour le taux des ANCA, le nombre de rémissions complètes ou partielles et le nombre d'échecs de traitement

2 décès, un en rapport avec une aspergillose invasive sous infliximab, et un d'une mort subite sous rituximab

Guillevin L. ACR 2008; Abstract 1873

Etude RATTRAP

Vascularite à ANCA

CHUSPAN 2

Nouvelle stratégie de traitement de la polyangéite microscopique, de la périartérite noueuse et du syndrome de Churg-Strauss sans facteur de mauvais pronostic, étude prospective multicentrique randomisée en double aveugle.L'objectif de l'étude est de déterminer, au cours de la PAN, de la PAM et du SCS sans facteur de mauvais pronostic (FFS=0) et sans hémorragie alvéolaire pour la PAM, si l'adjonction d'emblée à la corticothérapie conventionnelle d'un traitement immunosuppresseur par azathioprine (versus placebo) permet d'augmenter le nombre de patients mis en rémission complète (BVAS=0) et de diminuer le nombre de rechutes à 24 mois, sans majorer le nombre des effets secondaires graves.

Vascularite à ANCA: protocoles en cours

REMAIN

Protocole EUVAS - coordonné en France par le GFEV (promotion CHRU Lille)Granulomatose de Wegener (formes systémiques), polyangéite microscopique, glomérulonéphrite pauci-immune avec anticorps anti-MPO : traitement d'attaque par cyclophosphamide et corticoïdes (maxi 12 mois), puis comparaison d'un traitement d'entretien par azathioprine (Imurel) "court" (arrêt entre le 21 et 27 mois après le diagnostic) versus "long" (arrêt entre 48 et 54 mois après le diagnostic).Inclusions closes

Vascularite à ANCA: protocoles en cours

• ANCA 95% Wegener, 90% mPA, 70% CS• Rechute: 50% Wegener, 1/3 mPA, ¼ CS• Survie: Wegener et CS: 80%, mPA: 50%• Traitement de 1ère ligne=corticoïdes et CYP IV

relais AZA• Maintenir une petite corticothérapie au long

cours• Traitement de 2ème ligne= CYP PO, MTX, AZA, IgIV,

plasmaphérèses, RTX, antiTNF

Messages à ramener à la maison

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