INSULINOTHÉRAPIE DANS LE DIABÈTE DE TYPE 2 : DE L ... · Epidémiologie 2003 : 189 millions, 2025: 324 millions projection, Elévation de 72% ALGERIE : Steps OMS ALGERIE 10.20%,

INSULINOTHÉRAPIE DANS

LE DIABÈTE DE TYPE 2 :

DE L’INITIATION À

L’INTENSIFICATION

Pr Ag AMANI Mohammed El Amine

Endocrinologie-Diabétologie

Faculté de Médecine / EHU 1er Novembre 1954

Oran

11/22/2014 Company Confidential ©2014 Eli Lilly and Company 1 HG-70-ALG-19/14

Epidémiologie

2003 : 189 millions, 2025: 324 millions projection, Elévation de 72% ALGERIE : Steps OMS ALGERIE 10.20%, SAHA : 11.8%, TAHINA : 12.29%

Physiopathologie :

2 anomalies majeures

• Insulinorésistance (HTA, Dyslipidémie, …)

• Insulinopénie

HYPERGLYCEMIE

MICROANGIOPATHIE MACROANGIOPATHIE

Morbi-mortalité

4 HOMA = homeostasis model assessment

D’après Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21–5.

Réduction de la fonction bêta-cellulaire

associée à la progression du DT2

Fonction bêta-cellulaire normale

d’après l’indice HOMA (%)

Temps (ans)

0

20

40

60

80

100

―10 ―8 ―6 ―4 ―2 0 2 4 6

Date du diagnostic ?

Fonction pancréatique

50 % de la normale

Beta-cell mass is reduced in

patients with T2D

Matveyenko et al. DOM 2008;10(Suppl. 4):23–31

ND, non diabetic; IFG, impaired fasting glucose

T2D T2D Control Control

LEAN OBESE

0.00

0.02

0.05

0.75

1.00

Apopto

sis

(c

ells/i

sle

t)/(

% b

eta

-cell a

rea)

Butler et al. Diabetes 2003;52(1):102–10

Beta-cell apoptosis is increased in T2D

Insulin sensitivity is reduced in T2D

Campbell et al. Metabolism 1988;37:15–21

Impaired suppression of hepatic glucose output

Impaired peripheral glucose uptake

Plasma insulin µU/mL

mg

/m2/m

in

mg

/m2/m

in

0

0

25

50

75

100

25

50

75

100

5 25 100 500 2000

T2D

Control

Disease progression: insulin replacement

therapy becomes necessary in T2D

Obesity IFG Diabetes Uncontrolled hyperglycaemia

250

200

150 100

50

Insulin resistance

Insulin level Beta-cell failure

Rel

ativ

e fu

nct

ion

(%

)

Normal

Adapted from Bergenstal et al. Endocrinology 2001;821–35

Years of diabetes

–10 25 20 15 10 5 0 –5 30

20

14 12 10

8 6 4

Postprandial glucose

Fasting glucose

Glu

cose

leve

l (m

mo

l/L)

Normal

16 18

6.2% – upper limit of normal range

Media

n H

bA

1c (

%)

6

7

8

9

Years from randomisation

2 4 6 8 10 0

7.5

8.5

6.5

Recommended treatment target <7.0%†

After initial reduction in HbA1c, glycaemic control deteriorates with all therapies

*Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al. NEJM 2006;355(23):2427–43

Conventional* Glibenclamide Metformin Insulin

Patients DT2 ont des GAJ et GPP élevées

Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318(19):1231-1239.

Patients with type 2 diabetes

Control subjects

Meal

Time (Hours)

Glu

cose

(m

mo

l/L)

0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600

0

6

12

18

24 Meal Meal

P<.0001

UKPDS: Une diminution de 1% en HbA1c est

associée à une large réduction des complications

Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.

12% Stroke

Microvascular

complications (eg, kidney

disease and blindness) 37%

Amputation or fatal

peripheral blood vessel

disease 43%

Deaths related to diabetes 21%

Heart attack 14%

HbA1c

1%

Recommended Glycaemic Treatment Targets*

A Global Standard?

ADA1 IDF2 AACE3

HbA1c (%) <7.0 <7.0 ≤6.5

FPG mmol/L (mg/dL)

<3.9-7.2 (70-130)

<6.5 (<115)

<6.1 (<110)

PPG mmol/L (mg/dL)

<10 (<180)†

<9.0 (<160)†

7.8 (<140)‡

*Treatment targets for non-pregnant adults; †Measured at 1-2 hours following a meal; ‡Measured at 2 hours following a meal. AACE = American Association of Clinical Endocrinologists; IDF = International Diabetes Federation. 1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 1):S11-S66. 2.IDF. Available at: http://www.idf.org/sites/default/files/IDF%20T2DM%20Guideline.pdf. Accessed 29 August 2013. 3. Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2):1-53.

la glycémie post-prandiale apporte une contribution de

plus en plus importante à la glycémie globale quand

l’HbA1c se rapproche de la normale

Monnier L. Diabetes Care 2003;26:881

Hyperglycémie

postprandiale

Co

ntr

ibu

tio

n (

%)

Hyperglycémie

à jeun

HbA1c quintiles

(<7.3) (7.3–8.4) (8.5–9.2) (9.3–10.2) (>10.2)

0

20

40

60

80

1 2 3 4 5

La baisse de l’HbA1c est tributaire de la baisse

de la GPP*

5

6

7

8

9

HbA1c

G+met

LM+met

5

6

7

8

9

FPG

5

6

7

8

9

10

11

PPG

*Post-hoc pooled analysis from three clinical studies; †P<.0001. G = glargine; LM = insulin lispro mixture (LM25 BID or LM50 TID); met = metformin; BID; = twice daily; TID = thrice daily. Chan JY, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2009;25(3):224-231.

†

†

†

Blo

od

Glu

cose

(m

M)

Blo

od

Glu

cose

(m

M)

Hb

A1

c (%

)

Hyperglycémie postprandiale et complications associées

*Controversy on this point exists, as epidemiological studies have shown that postprandial hyperglycaemia is positively correlated with increased risk; however, several interventional trials have shown that a decrease in PPG is not necessarily associated with a decrease in macrovascular events.10

1. DECODE study group. Arch Intern Med. 2001;161(3):397-405. 2. Hanefeld M, et al. Diabetologia. 1996;39(12):1577-1583. 3. Esposito K, et al. J Clin Endorcrinol Metab. 2008;93(4):1345-1350. 4. Scognamiglio R, et al. Circulation. 2005;112(2):179-184. 5. Bibra H, et al. Horm Metab Res. 2009;41(2):109-115. 6. Monnier L, et al. JAMA. 2006;295(14):1681-1687. 7. Neri S, et al. Eur J Nutr. 2010;49(7):409-416. 8. Shiraiwa T, et al. Diabetes Care. 2005;28(11):2806-2807. 9. Gapstur SM, et al. JAMA. 2000;283(19):2552-2558. 10. Clement S. Curr Diab Rep. 2009;9(5):355-9.

Increased carotid intima-media thickness3

Macrovascular disease*1,2

Decreased myocardial blood flow/volume4

Impaired early diastolic dysfunction5

Increased oxidative stress6

Increased inflammatory markers7

Increased risk of retinopathy8

Increased risk of pancreatic cancer9

Postprandial hyperglycaemia

Efficacité des antidiabètiques en

monothérapie

DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4; TZD = thiazolidinedione.

Nathan DM. N Engl J Med. 2007;356(5):437-440.

1.5 1.5 1.0-1.5 0.5-0.9 0.8-1.0

≥2.5

SUs

Biguanides

(metformin) Glinides

DPP-4

inhibitors TZDs Insulin

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Hb

A1c R

ed

ucti

on

(%

)

Antidiabetic

agents

Avec la progression du DT2,

L’insulinothérapie s’imposera pour

contrôler la glycémie.

. 1. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008(15);359:1577-1589.

Diabète type 2: Intervention Précoce

Un diagnostic précoce et un contrôle glycémique intensif dès le

début sont la clé pour la réduction des risques à long terme du

diabète.

UKPDS 1

n=4209 / 10 years

A examiné des patients nouvellement diagnostiqués

diabétiques de type 2

La Stratégie du traitement doit cibler

la triade de Glucose

PPG = postprandial glucose.

Ceriello A, Colaguiri S. Diabet Med. 2008;25(10):1151-1156.

HbA1c

PPG FPG

Basal insulin only (usually with oral agents)

Non-insulin regimens

Basal insulin + 1 (mealtime) rapid-

acting insulin injection

Premixed insulin twice daily

Basal insulin + ≥2 (mealtime) rapid-

acting insulin injections

low

mod.

high

1

2

3+

Number of injections

Regimen complexity

More flexible Less flexible Flexibility

Stratégie séquentielle d’insulinothérapie: DT2

Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.

Individualisation des objectifs glycémiques

IDF Treatment Algorithm for

People with Type 2 Diabetes

DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; TZD = thiazolidinedione. DF. Available at: http://www.idf.org/sites/default/files/IDF%20T2DM%20Guideline.pdf. Accessed 29 August 2013

Then, at each step, if not to target (generally HbA1c <7.0%)

Consider first line

Basal + mealtime

insulin

Consider second line

Consider third line

Consider fourth line

Basal insulin, or

premixed insulin

(later basal + mealtime)

or

Basal insulin or

Premixed insulin or AGI or DPP-4 inhibitor or TZD

GLP-1 receptor agonist

or Metformin

(if not first time) AGI or DPP-4 inhibitor or TZD Sulfonylurea

Metformin Sulfonylurea

or

AGI

Usual approach

Alternative approach

Lifestyles measures

Basal-bolus vs 2 premix

Soutien éducatif et affectif

limité présent

Titration/nbr d’injection Non disposé disposé

Hyperglycémie PP Moins marquée marquée

Variabilité du mode de vie: moments et contenu en HC des repas

Routine Très variable

Aptitudes du patient/observance du traitement

Fonction cognitive limitée

Très motivé, fonction cognitive

conservée

Premix Basal-Bolus

Lispro 25 2x/jr + Metformine vs

Glargine + Metformine Chez des

patients naïfs à l’insuline

Etude multicentrique, ouverte, prospective,

randomisée, croisée aux USA

Etude Malone :

Lispro Mix25 2x/jr + Metformine vs glargine 1x/jr + Metformine pourcentages de patients atteignant les objectifs

Data derived from Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.

Glargine + Met

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

HbA1c values

≤ 7.0%

FBG

≤ 7 mmol/L

AM pp BG*

≤ 10mmol/L

PM pp BG* ≤ 10mmol/L

Perc

en

tag

e o

f p

ati

en

ts

Un pourcentage plus élevé de patients sous Humalog Mix25

+ Met qui ont atteint les objectifs du traitement sauf GAJ Humalog Mix25 + Met

p<0.001 p=0.036

p=0.019

p<0.001

* postprandial blood glucose

-50 -60 -70 -30 -20 -10 0 10 -40

3 (936)

5 (609)

3 (530)

Studies

(Participants), n Comparison

Insulin aspart 70/30

Humalog Mix 75/25

Humalog Mix 50/50

Mean Difference of Change in

Postprandial Glucose Level (mg/dl)

9 (1957) All premixed Insulin analogues

Favors Long-acting Insulin Analogues Favors Premixed Analogue

-22.6 (-32.1 to -13.2)

-23.6 (-30.9 to -16.4)

-32.6 (-48.2 to -17.1)

-27.9 (-34.3 to -21.5)

-30 -40 -50 -10 0 10 20 40 -20

4 (976)

5 (609)

3 (530)

Studies

(Participants), n Comparison

Insulin aspart 70/30

Humalog Mix 75/25

Humalog Mix 50/50

Mean Difference of Change in

FastingGlucose Level (mg/dl)

11 (1957) All premixed Insulin analogues

Favors Long-acting Insulin Analogues Favors Premixed Analogue

6.4 (-1.5 to -14.2)

8.5 (3.6 to 13.0)

24.7 (19.0 to 30.4)

12.0 (6.0 to 18.1)

30

Comparaison entre Insuline Analogue prémix

avec Insuline Analogue à longue durée d‘action

Qayyum R et al (Ann Intern Med. 2008; 149:549-559)

Plus de patients ont atteint leur objectif

HbA1c en adhérant aux objectifs GPP

at Week 28

(%)

Intensification du schéma

Premix

Premix 1 fois/ jour

Premix 2 fois/ jour

Premix 3 fois/ jour

(analogues)

Premix 2 fois/ jour Plus

1 prandial (avant le déjeuner)

Une Etude Comparant l’Insuline Lispro Mix 25 au Traitement par l’Insuline Glargine plus Lispro chez

Les Patients Diabétiques de Type 2 dont le Contrôle Glycémique est Insuffisant sous ADO:

K. Bowering1, V. A. Reed2, J. Felicio3, J. Landry4, L. Ji5 and J. Oliveira6

1Université de l’Alberta, Service d’Endocrinologie et Métabolisme dans le Département de Médecine, Edmonton, AB, Canada; 2Eli Lilly et Compagnie, Communications Médicales en Asie-Pacifique, Sydney, NSW, Australie; 3Universidade

Federal do Pará, Service d’Endocrinologie, Belém, Brésil; 4Eli Lilly Canada Inc., Toronto, ON, Canada; 5Hôpital Universitaire Populaire de Pékin, Département d’Endocrinologie et Métabolisme, Beijing, Chine; 6Eli Lilly et Compagnie, Indianapolis, IN,

USA

Etude PARADIGM

Objectifs de l’étude

Tester si l'initiation et l'intensification avec Lispro25 est non inférieure à

l'initiation et à l'intensification avec glargine + lispro

• Objectif principal: Changement du taux d'HbA1c au point de

terminaison

• Objectif secondaire:

% de patients atteignant les cibles d’HbA1c (≤6.5%, <7,0%)

La variation du taux d’HbA1c aux semaines 16, 32 et 48

GPP + profils SMBG en 7 points

dose d’insuline totale quotidienne

Evaluer la qualité de vie

Bowering et al. Diabet Med 2012;29(9):e263-72.

Conception de l’Etude

Randomisation


Semaines

LM25 1x/jr, allant à 3x/jr (N=214)

Traitement par G + L (N= 212)

DT2 avec contrôle

glycémique

insuffisant sous ADO

(HbA1c ≥ 7%

et ≤ 11%)

Étude internationale multicentrique parallèle prospective randomisée, ouverte contrôlée de 48 semaines

-Le traitement par LM25 s’était avéré non-inférieur (limite supérieure

de l’IC à 95% <0,4) par rapport au traitement par glargine + lispro

Variation Moyenne LS (Moindre carrés) du Taux

d’HbA1c de la Ligne de Base au Point Final


-1,84 -1,80

-2,50

-2,00

-1,50

-1,00

-0,50

0,00

LM75/25 G+LVari

ati

on

mo

y L

S d

u t

au

x H

bA

1c

(%

)

- 0,04% (IC à 95% -0,25 à 0,17)

Pourcentage de patients atteignant les

cibles d’HbA1c (≤6.5%, <7,0%)

• Pas de difference statistiquement significative entre les 2 groupes en matière de pourcentage de patients ayant atteint l’objectif HbA1c

Mesure (à la semaine 48)

Groupes de traitement

LM25 G + L

% (n) de patients ayant atteint

HbA1c <7.0% 40.0% (n=68) 39.1% (n=70)

% (n) de patients ayant atteint

HbA1c ≤ 6.5% 21.2% (n=36) 19.0% (n=34)


Profils de l’ASG en 7 points à la

ligne de base et au point final


0

2

4

6

8

10

12

14

16

Tau

x m

oye

n d

e G

lycé

mie

(m

mo

l/L)

Humalog mix 25 à la ligne de base G + Lispro à la ligne de base

Humalog mix 25 au point final G + Lispro au point final

Aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement n’a été constatée

Réduction GPP mmol/l (SE) 5,24 LM25 vs 4,89 G+L

Incidence Hypoglycémie Globale, Nocturne

et Sévère

• LM25: insuline lispro mix 25, 25% d’insuline lispro, 75% d’insuline lispro protamine en suspension,

G: insuline glargine, L: injection d’insuline lispro

86.7

75.4

2.8

84.8

71.6

3.4

0

20

40

60

80

100

OverallHypoglycaemia

NocturnalHypoglycaemia

SevereHypoglycaemia

Inci

de

nce

of

Hyp

ogl

yca

em

ia (

%)

G + L, n=184

LM25, n=177

Oliveira et al. Diabetes. 2010;59(Suppl 1):A171-2 [628-P].

Inci

de

nce

de

l’h

ypo

glyc

ém

ie (

%)

Hypoglycémie Globale

Hypoglycémie Nocturne

Hypoglycémie Sévère

Taux de l’Hypoglycémie Globale et

Nocturne

1.96

0.85

1.71

0.67

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Overall hypoglycaemia Nocturnal hypoglycaemia

G + L

LM25


Tau

x d

'hyp

ogl

ycé

mie

par

30

jou

rs,

var

iati

on

mo

yen

ne

• LM25: insuline lispro mix 25, 25% d’insuline lispro, 75% d’insuline lispro protamine en suspension,

G: insuline glargine, L: injection d’insuline lispro

Hypoglycémie Globale Hypoglycémie Nocturne

Principaux Résultats:

étude PARADIGM

l’initiation et l’intensification de l’insulinothérapie par Lispro mix

25 était non inférieures à l’initiation et l’intensification à

l’insuline glargine + insuline lispro, selon les mesures de la

variation du taux l’HbA1c du début à la fin de l’étude

L’incidence de l’hypoglycémie n’était pas non plus

statistiquement différente entre les deux groupes


Comparaison Lispro 50 3 fois /jour

Vs Basal Bolus glargine + Lispro

chez des patients DT2 qui étaient sous

Glargine + ADO

Etude Rosenstock

Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008;

• Démontrer la non-infériorité de l'insuline lispro mix 50 3x/j par rapport au schéma basal / bolus

• Objectif principal: Changement du taux d'HbA1c au point de terminaison

• Objectif secondaire:

les profils glycémique de 8 points l'hypoglycémie les doses d'insuline le poids corporel

Insuline lispro Mix 50 3x/j vs Basal/Bolus (glargine+lispro)

Objectifs de l'étude


Conception de l'étude

Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25

0 24 semaines

6 12 18 - 2

LM50 3x/j n=187

Randomisation

Traitement Basal/Bolus n=187

0 24 6 12 18 - 2

DT2 avec contrôle

glycémique insuffisant

sous glargine + ADO

(HbA1c ≥ 7,5% et ≤ 12%)

Etude parallèle de 24 semaines, multicentrique, randomisée, ouverte, contrôlée


changement l'HbA1c / ligne de base


-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

01 2

Ch

an

ge i

n A

1C

(%

)

6.95%

-2.09 %

-1.87 %

=−0.22% (90% CI:−0.38% to −0.07%)

Limit for non-inferiority was -0.3%

6.78%

Basal/Bolus + OAMs

n=158

LM50 TID + OAMs

n=158

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

01 2

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

01 2

Ch

an

ge i

n A

1C

(%

)

6.95%

-2.09 %

-1.87 %

=−0.22% (90% CI:−0.38% to −0.07%)

Limit for non-inferiority was -0.3%

6.78%

Basal/Bolus + OAMs

n=158

LM50 TID + OAMs

n=158

Ch

ange

men

t en

Hb

A1

c (%

)

Limite de non-inferiorité est de -0.3%

LM50 3X/J + ADO

Basal/Bolus + ADO

24 ème Semaine

50%

35%

69%

54%

HbA1c

* p<0.05

*

*

24ème Semaine Basal/Bolus + ADO n=158

LM50 3x/j + ADO n=158

0

20

40

60

80

100

≤6.0% ≤6.5% <7.0% <7.5%



% patient ayant atteint objectifs HbA1c


Hypoglycémie confirmée biologiquement


0

20

40

60

80

100

1 2 3 0

20

40

60

80

100

1 2 3

< 4 mM < 3.3 mM < 2.8mM < 4 mM < 3.3 mM < 2.8 mM

Pas de difference statistiquement significative

5.9 7.3

88.2 88.2 80.2 79.1

45.0 46.5

61.5 55.6

19.3 20.8

LM50 TID +ADO n=187

Basal/Bolus + ADO n=187

0

20

40

60

80

100

1 2 3 0

20

40

60

80

100

1 2 3

5.9 7.3

88.2 88.2 80.2 79.1

45.0 46.5

61.5 55.6

19.3 20.8

Incidence (% Patients)

(72 mg/dL) (60 mg/dL) (50 mg/dL) (72 mg/dL) (60 mg/dL) (50 mg/dL)

Taux (évènements/patient/an)


Résumé

• Les deux schémas ont réduit le taux d'HbA1c moyen au point de terminaison en dessous de 7,0% (6,95% LM 50 et 6,78% Basal /Bolus)

• La non-infériorité de LM50 à basal /bolus n'a pas été démontrée (limite de différence de 0,3% dans Δ HbA1c, 90% IC -0,38 à -0,07)

• Basal / Bolus avait une plus grande proportion de patients atteignant des cibles d'HbA1c ≤ 6,5% et <7,0%

• Le gain de poids et l'hypoglycémie étaient similaires dans les deux groupes avec une dose quotidienne totale d'insuline plus élevée avec Basal / Bolus

• 55% des patients traités par LM50 3x/j sont passés à LM25 avant le dinner

Première comparaison du schéma pré mélangé prandial lispro mix 50 au

schéma basal/bolus, les deux + ADO:


Home messages !!!

• Les patients diabétiques doivent être informés, au tout début de leur maladie, du passage un jour ou l’autre vers l’insuline.

• L’individualisation de la stratégie du traitement insulinique tant pour l’initiation que pour l’intensification est très importante et doit tenir compte du profil patient.

• Tout schéma insulinique implique une ASG adaptée et donc une éducation du patient

Merci

11/22/2014 Company Confidential ©2014 Eli Lilly and Company 46

Documents

INSULINOTHÉRAPIE DANS LE DIABÈTE DE TYPE 2 : DE L ... · Epidémiologie 2003 : 189 millions, 2025: 324 millions projection, Elévation de 72% ALGERIE : Steps OMS ALGERIE 10.20%,