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Revista de Investigacin Clnica / Vol. 62, Nm. 6 /
Noviembre-Diciembre, 2010 / pp 577-582
Inmunodeficiencia comn variable. Un enfoque clnicoLizbeth
Blancas-Galicia,* Nadia Gisela Ramrez-Vargas,* Francisco
Espinosa-Rosales*
*Unidad de Investigacin en Inmunodeficiencias, Instituto
Nacional de Pediatra.
ARTCULO DE REVISIN
Common variable immunodeficiency.A clinical aproach
ABSTRACT
Common variable immunodeficiency (CVID) is an immunode-ficiency
characterized by an impaired ability to produce anti-bodies
associated to multiple clinical phenotypes. Theincidence is around
1/50,000 new borns. The age at diagnosisshows 2 peaks, between 1-5
and 16-20 years old. The failure islocalized in partially mature B
lymphocytes, affects antibodysynthesis and class switch from IgM to
IgG. Only in 10% ofcases, a mutation has been detected, in the
others, the geneticdefect is unknown. The clinical manifestations
are severe andrecurrent infections, autoimmunity, gastrointestinal
manifes-tations, lymphoid hyperplasia and a high risk to
developcancer. The most common clinical presentation consists in
re-current sinus-bronchial infections. Hemolytic anemia
andthrombocytopenia are frequent autoimmune disorders. Diag-nosis
must be suspected in a patient with sinus-bronchial in-fections
associated to the different clinical syndrome abovedescribed, also
significant reduction of immunoglobulin G, re-duction of
immunoglobulin A or immunoglobulin M. The dif-ferential diagnosis
of CVID is largely based on the exclusionof other antibody immune
deficiencies. Mutation on TACI,ICOS, CD19, BAFF-R, MSH5 must be
ruled out for moleculardiagnosis. Immunoglobulin replacement
therapy diminishesthe risk of developing pulmonary
complications.
Key words. Common variable immunodeficiency.
Recurrentinfections. Hypogammaglobulinemia.
RESUMEN
La inmunodeficiencia comn variable es una inmunodeficien-cia
primaria, se caracteriza por una falla en la produccin
deanticuerpos asociada a mltiples fenotipos clnicos. Su inci-dencia
se calcula que es de uno en 1:50,000 nacidos vivos. Pre-senta dos
picos de inicio de la enfermedad, entre 1 a 5 y 16 a 20aos de edad.
El defecto est localizado en la fase terminal de lamaduracin del
linfocito B, afectando la produccin de anti-cuerpos producidos por
las clulas plasmticas o el cambio deisotipo de Inmunoglobulina IgM
a IgG. Slo en 10% de los ca-sos se ha detectado alguna mutacin, el
resto de los casos sehan descrito como espordicos. Dentro de las
manifestacionesclnicas estn las infecciones recurrentes y severas,
autoinmu-nidad, manifestaciones gastrointestinales, sndrome
linfoproli-ferativo y un mayor riesgo para desarrollar neoplasias.
Lasinfecciones son ms frecuentes a nivel respiratorio. La purpu-ra
trombocitopnica y la anemia hemoltica son los sndromesautoinmunes
ms frecuentes. El diagnstico debe sospecharseen un paciente con
susceptibilidad a infecciones respiratoriasasociado a los sndromes
clnicos descritos previamente, quepresente disminucin importante de
IgG y disminucin impor-tante de al menos IgM o IgA. El diagnstico
diferencial debehacerse con alguna inmunodeficiencia que curse con
hipoga-mmaglobulinemia. El diagnstico molecular debe realizarse
atravs de descartar mutaciones en los genes de TACI, ICOS,CD19,
BAFF-R, MSH5. El tratamiento oportuno de reemplazocon
gammaglobulina y antibiticos evita las complicacionesrespiratorias
con las que pueden cursar estos pacientes.
Palabras clave. Inmunodeficiencia comn variable. Infec-ciones
recurrentes. Hipogammaglobulinemia.
INMUNODEFICIENCIA COMN VARIABLE
Definicin
La inmunodeficiencia comn variable (IDCV)es una
inmunodeficiencia primaria, que puedepresentarse con mltiples
fenotipos clnicos, se ca-racteriza por una falla en la produccin de
anti-cuerpos.
Epidemiologa
La incidencia de la IDCV se ha calculado en alre-dedor de
1:25,000 a 1:75,000 nacidos vivos en las di-ferentes series de
pacientes publicadas.1-3
Se han descritos dos picos de inicio de la enfermedad,de 1 a 5
aos y de 16 a 20 aos de edad. No existe pre-dominio de gnero.4 La
mayora de los pacientes conIDCV son caucsicos (50-70%), un menor
porcentaje
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Blancas-Galicia L, et al. Inmunodeficiencia comn variable. Rev
Invest Clin 2010; 62 (6): 577-582578
mestizos (20%) y raros son los afectados de origen
afro-americano (2%).5 En una cohorte iran de 65
pacientesdiagnosticados entre 24 y 537 meses de edad, encontra-ron
que la supervivencia global a cinco aos es de 60%.6
En un estudio realizado por Llobet, et al. en una cohor-te de 16
nios entre siete meses y 16 aos, encontraronque 60-69% fueron
hombres. La edad de diagnstico os-cil entre siete meses y 15 aos y
la edad media de diag-nstico, 7.5 aos. El tiempo transcurrido entre
el iniciode los sntomas y el inicio del tratamiento oscil entredos
y 112 meses siendo la media de 45 meses.7,8 En losEstados Unidos de
Amrica se reporta un retraso en eldiagnstico de entre cinco a seis
aos, mientras que enEuropa es de alrededor de cuatro aos.4
Tipo de herencia
Debido a la naturaleza polimrfica de esta enfer-medad, ha sido
difcil catalogarla en un patrn detransmisin hereditario especfico,
ya que la mayorade los casos son espordicos. Slo en 10 a 15% de
loscasos se identifica un patrn de herencia definido.4,6,9
Se han encontrado algunos datos que apoyan la pre-sencia de
factores hereditarios como son las familiascon varios miembros
afectados con IDCV o con deficien-cia exclusiva de IgA, o los
pacientes que debutan con de-ficiencia de IgA y evolucionan con el
tiempo a IDCV.5
Patogenia
El defecto responsable de la IDCV est localizadoen la fase
terminal de la maduracin del linfocito B,y afecta la produccin de
anticuerpos producidos porlas clulas plasmticas o el cambio de
isotipo de IgMa IgG. La alteracin es generalmente intrnseca a
lapoblacin de clulas B aunque en algunos casosla funcin regulatoria
de las clulas T puede estarafectada. A la fecha, se han encontrado
mutacionesde 5 genes en pacientes con IDCV como son:
TACI(Transmembrana activator and CAML interactor) oTNFRSF13B (tumor
necrosis factor receptor super-family, member 13B), ICOS (Inducible
T-cell costimulator) BAFF-R (B cell activating factor recep-tor) o
TNFRSF13C (Tumor necrosis factor receptorsuperfamily, member 13C),
BAFF (B cell activatingfactor) (tumor necrosis factor receptor
superfamilymember 13C), CD19,2 y recientemente en MSH5.4
MANIFESTACIONES CLNICAS
Infecciones
Entre las manifestaciones clnicas destacan lapresencia de
infecciones recurrentes (86%).5 Las
ms frecuentes son a nivel respiratorio (57 a 81%)
ygastrointestinal (57 a 77%), asocindose ambas enmuchos
casos.6,7
Dentro de las infecciones respiratorias se ha re-portado otitis
media (63%), neumona (85%) y sinu-sitis (66%).6 Los agentes
patgenos aislados hansido principalmente bacterias encapsuladas
comoStreptococcus pneumoniae (30%) y Hemophilus in-fluenzae.5-7 Se
ha descrito adems una susceptibili-dad a micoplasma en estos
pacientes.1-6
Adems, en diferentes estudios clnicos interna-cionales se ha
reportado una mayor susceptibilidada cursar con infecciones en
otros rganos. Los por-centajes descritos son variables, infecciones
cut-neas (26%), conjuntivitis (19%), meningitis (9 -25%), sepsis
(2-16%), pielonefritis(12%), mastoiditis(10%), osteomielitis (2%),
artritis sptica (3%) y ce-lulitis periorbital (3%).1-6
En el caso de que los pacientes no sean diagnosti-cados y
tratados de manera oportuna y adecuada,las infecciones pulmonares
de repeticin conducen ala aparicin de bronquiectasias (31-34%) y
bronqui-tis crnica (31%).7 Ambas predisponen a padecerinfecciones
graves por Staphylococcus aureus yPseudomonas aeruginosa.6
Las infecciones del tubo digestivo ocupan el se-gundo lugar
despus de las infecciones pulmonares.Los agentes infecciosos a este
nivel son Campylobac-ter jejuni, Rotavirus y Giardia lamblia,
siendo esteltimo ms frecuente en casos de diarrea (50%).5-7
Las infecciones virales no son frecuentes, pero sehan reportado
algunas infecciones por virus del her-pes zoster, citomegalovirus y
hepatitis C.2,10 En lospacientes con IDCV, la infeccin por
herpesvirus tipo 8 se ha asociado a la presencia de sndro-mes
linfoproliferativos.11,12
Se han reportado tambin infecciones por agentesoportunistas como
citomegalovirus, Pneumocystis ji-roveci, micobacterias atpicas y
criptococo.12
Enfermedades autoinmunes
La asociacin con enfermedad autoinmune enIDCV se ha reportado en
15 a 31% de los pacien-tes,1,5,7 las mujeres son ms afectadas que
los hom-bres. Las manifestaciones ms frecuentes son laprpura
trombocitopnica y la anemia hemolticaautoinmune (5-16%). Algunos
pacientes debutan conestos sndromes como primera manifestacin
deIDCV. Otras alteraciones autoinmunes informadascon menor
frecuencia son la artritis reumatoide, lu-pus eritematoso sistmico,
sndrome de Sjgren, h-per e hipoparatiroidismo, anemia perniciosa,
anemia
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aplsica, alopecia areata, psoriasis, hepatitis autoin-mune,
vitiligo, cirrosis biliar primaria, enfermedadcelaca, diabetes
mellitus insulino-dependiente y pre-sencia de anticuerpos anti-IgA
circulantes.2,5,7
Manifestaciones gastrointestinales
Las manifestaciones gastrointestinales estnpresentes en 50% de
los casos con IDVC. Las msfrecuentes son diarrea crnica y
malabsorcin intes-tinal.2 Otros sndromes descritos han sido
enfer-medad inflamatoria intestinal, espre celaco,linfangiectasia
intestinal, enfermedad de Hirschs-prung, hepatitis crnica,
hepatitis aguda, quiste he-ptico y obstruccin de vas biliares.6,10
La biopsiaintestinal de los pacientes con IDCV muestra atrofiade
vellosidades junto con infiltracin linfocitaria dela lmina propia
(hiperplasia nodular linfoide).12
Enfermedades alrgicas
La IDCV se ha asociado a rinitis alrgica, asma,urticaria,
eccema, alergia a medicamentos y anafi-laxia.1,7,13
Neoplasias
Los pacientes con IDCV tienen mayor riesgode desarrollar
neoplasias hematolgicas y slidas(mama, prstata, ovario, piel y
colon). Las msfrecuentes son el linfoma de Hodgkin y cncer de
es-tmago con 30 a 50 veces mayor riesgo en compara-cin con la
poblacin general.2,5 La linfoproliferacinmaligna en pacientes con
inmunodeficiencias prima-rias puede estar relacionada a la infeccin
por virusEpstein Barr, defectos en la regulacin inmune
oinestabilidad gentica.5
Sndrome linfoproliferativo
Los pacientes con IDCV presentan un sndromelinfoproliferativo,
que se manifiesta con granulomasmultisistmicos, y son una causa de
incremento dela morbimortalidad. El pulmn es el rgano que seafecta
con mayor frecuencia y severidad clnica. Elhgado, ganglios
linfticos, rin, medula sea, cere-bro, piel, bazo y tracto
gastrointestinal pueden tam-bin estar involucrados y tener
infiltrados porclulas inflamatorias. Clnicamente, los
pacientespueden presentar hepatoesplenomegalia y adenome-galias.
Tambin han sido descritos como cuadrosparecidos a sarcoidosis,
especialmente cuando se lo-calizan en pulmn. La presencia de
granulomas se
observa en 10 a 22% de los pacientes y la edad depresentacin es
entre los 18 y 34 aos. Aunque losgranulomas son ms frecuentes en
los adultos, untercio de los pacientes peditricos pueden
presentar-los e incluso pueden ser el primer dato clnico deIDCV.
Esta complicacin se asocia con un retrasoen el diagnstico de la
inmunodeficiencia y una dis-minucin en la supervivencia. La
prevalencia de au-toinmunidad, particularmente anemia
hemolticaautoinmune, es mayor (> 50%) en pacientes conIDCV y
granulomas.2,14,15
CRECIMIENTO Y DESARROLLO
Se reporta un retraso importante en el crecimien-to y desarrollo
en aproximadamente 16 a 28% de lospacientes, con mayor frecuencia
en pacientes consntomas atpicos o con intolerancia a
alimentos.Tambin se afecta el crecimiento en pacientes quehan
presentado diarrea crnica secundaria a infec-ciones
gastrointestinales.1,16
RESPUESTA A VACUNAS
Los pacientes con IDCV presentan una pobre res-puesta a vacunas
de antgenos poliscaridos y protei-cos.6,8 Rezaei, et al., en un
estudio de 25 pacientes conIDCV, encontraron falta de ttulos
protectores posteriora la vacunacin con la vacuna de meningococo.
Los pa-cientes tuvieron mayor predisposicin a infecciones anivel
pulmonar por Streptococcus pneumonie, Haemo-philus influenzae y
Neiseria meningitidis a nivel pulmo-nar y a desarrollar
bronquiectasias.17
DIAGNSTICO
Los siguientes criterios diagnsticos para laIDCV han sido
descritos por la Sociedad Europea deInmunodeficiencias (ESID por
sus siglas en ingls)www.esid.org.18
Diagnstico probable
Paciente de cualquier gnero con disminucin im-portante de IgG
(al menos 2 DS por debajo de la me-dia para la edad) y disminucin
importante de almenos uno de los isotipos IgM o IgA, y que
cumplalos siguientes tres criterios:
Inicio de la inmunodeficiencia despus de los dosaos de edad.
Ausencia de isohemaglutininas y pobre respuestaa vacunas.
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Blancas-Galicia L, et al. Inmunodeficiencia comn variable. Rev
Invest Clin 2010; 62 (6): 577-582580
Exclusin de otras causas de hipogammaglobuli-nemia.
Diagnstico posible
Paciente con disminucin importante (de al me-nos 2DS por debajo
de la media para la edad) en almenos de uno de los isotipos mayores
(IgM, IgG eIgA), y que cumpla los siguientes tres criterios:
Inicio de la inmunodeficiencia despus de los dosaos de edad.
Ausencia de isohemaglutininas y pobre respuestaa vacunas.
Exclusin de otras causas de hipogammaglobuli-nemia.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Es importante recalcar que el diagnstico deIDCV, especialmente
en la infancia, slo se puederealizar despus de haber excluido otras
inmunodefi-ciencias como sndrome de Hiper IgM, agammaglo-bulinemia
ligada a X, sndrome linfoproliferativoligado a X5 y especficamente
en menores de 2 aosde edad se debe excluir la
hipogammaglobulinemiatransitoria de la infancia.6
Asimismo, cuando los niveles de inmunoglobulinasse encuentran
disminuidos es necesario descartarcausas secundarias de
hipogammaglobulinemia, comoquemaduras, enteropatas perdedoras de
protenas,proteinuria en rango nefrtico, neoplasias o debido aluso
de medicamentos como captopril, cloroquina, pri-maquina,
carbamazapina, fenitona, fenclofenaco, sul-fazalacina, sales de oro
y penicilamina.4
LABORATORIO
Cuando la presentacin clnica de un paciente escompatible con una
inmunodeficiencia humoral, esnecesario realizar estudios de
laboratorio apropia-dos, como biometra hemtica completa con
diferen-cial, examen general de orina, perfil
metablico,inmunoglobulinas sricas incluyendo IgG, IgA, IgM,IgE y
serologa para virus inmunodeficiencia huma-
na. En casos seleccionados de acuerdo con el cuadroclnico,
solicitar electrolitos en sudor, citometra de flu-jo para
subpoblaciones linfocitarias y niveles de comple-mento srico.4
Una vez que la clnica y los laboratorios bsicosapoyan una IDCV,
se deben cuantificar y clasificarlas poblaciones celulares por
citometra de flujo paradeterminar anormalidades en las diferentes
subpo-blaciones de los linfocitos B (Cuadro 1). El hallazgode
mutaciones en TACI, ICOS, CD19, BAFF-R,MSH5, ayudan a confirmar el
diagnstico; sin em-bargo, hay que recordar que existen an casos
enlos que an no se identifica una mutacin gentica apesar del cuadro
clnico caracterstico de IDCV.4,9,19
COMPLICACIONES
Las complicaciones en los pacientes con IDCV, sonsecundarias a
las infecciones, autoinmunidad, granu-lomas y neoplasias que
padecen. Los procedimientosquirrgicos asociados son adenoidectoma,
amigda-lectoma, biopsias de ganglios, timpanocentesis,fenestracin
de senos paranasales, mastoidectoma,fstulas gastrointestinales y
esplenectoma.1,2
CAUSAS DE MUERTE
Las causas de muerte son linfoma, infecciones pulmo-nares
crnicas asociadas a cor pulmonale, perforacin in-testinal,
insuficiencia heptica o infecciones graves.6,12
TRATAMIENTO
El tratamiento de eleccin en los pacientes conIDCV es la
restitucin con gammaglobulina humanaintravenosa o subcutnea de
300-600 mg/kg/dosis,cada tres a cuatro semanas. La terapia con
gammag-lobulina intravenosa (GGIV) en pacientes con IDCVdisminuye
significativamente la incidencia de neu-monas, admisiones
hospitalarias por infecciones ypreviene la enfermedad pulmonar
crnica.2,20
Los antimicrobianos son parte integral del trata-miento de la
IDCV, debido a que la GGIV por s solano es suficiente para prevenir
o erradicar las infec-ciones activas.5
Cuadro 1. Subpoblaciones de Linfocitos B por citometra de
flujo.
Clula B madura (CD22+, CD27-) % del total de linfocitos BClula B
de memoria (CD22+, CD27+) % del total de linfocitos BClula B
transicional (CD19+, CD24+Hi, CD38+Hi) % del total de linfocitos
BPlasmablastos (CD19+, CD24-, CD38+Hi) % del total de linfocitos
B
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581Blancas-Galicia L, et al. Inmunodeficiencia comn variable.
Rev Invest Clin 2010; 62 (6): 577-582
El tratamiento para la autoinmunidad y neoplasiaen los pacientes
con IDCV es similar a la teraputicaconvencional.
El tratamiento de los granulomas ha sido con es-teroides,
hidroxicloroquina, ciclofosfamida, meto-trexato e infliximab, con
respuesta variable y por logeneral pobre.2
No se recomienda la administracin de vacu-nas en pacientes que
reciben terapia de reemplazocon gammaglobulina, como la vacuna
anti-varice-la y contra sarampin, rubola y parotiditis, de-bido a
que pueden ser inactivadas en presencia deanticuerpos
neutralizantes contenidos en las for-mulaciones de inmunoglobulina.
Las vacunasinactivadas pueden administrarse, sin embargo,no son
efectivas debido a la deficiencia de anti-cuerpos. Se recomienda la
vacuna inactiva de lainfluenza en forma anual, debido a que por lo
ge-neral, no existen anticuerpos contra influenza enconcentraciones
protectoras en la gammaglobuli-na administrada.2
EXPERIENCIA DE LAINMUNODEFICIENCIA COMN VARIABLE EN
INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRA
En el Instituto Nacional de Pediatra hemos es-tudiado nueve
casos con IDCV desde 1983. Sietefueron hombres y dos mujeres, la
edad promediode inicio de infecciones fue a los 4.3 aos, la edaddel
diagnstico fue en promedio a los 10.3 aos, loque se traduce en un
retraso diagnstico de seisaos. Las infecciones ms frecuentes fueron
sin-usitis, neumona, otitis y gastroenteritis. Losagentes
infecciosos aislados fueron B. cepacia, S.aereus, S. viridians, H.
influenza, S. pneumoniae,S. mitis, S. salivarius, S. milleri y C.
albicans. Otrasinfecciones menos frecuentes fueron meningitis,
sepsis,endocarditis y estomatitis. En dos pacientes diferentesse
observ autoinmunidad manifestada como prpuratrombocitopnica
idioptica y vitiligo. Dentro de lascomplicaciones, 44% tuvieron
bronquiectasias. El nivelpromedio de IgG fue 191(8.26-496) mg/dL,
IgM 25.6(1.9-160) mg/dL, IgA 24.4 (0.41-100) mg/dL. A todos seles
administra gammaglobulina intravenosa mensual.Un paciente muri por
sepsis y el resto ha sido seguidohasta los 18 aos de edad.
CONSIDERACIONES FINALES
La inmunodeficiencia comn variable representaun reto en el
diagnstico diferencial en el pacientecon hipogammaglobulinemia. El
desconocimiento
de la enfermedad explica la falta de diagnsticooportuno y las
complicaciones severas de los pa-cientes que logran sobrevivir. La
difusin a nivelnacional entre los mdicos de primer contacto
me-jorara el panorama. La investigacin bsica eneste campo ha dado
luz al esclarecimiento de estesndrome. Se han descrito diferentes
mutaciones enslo 10% de los casos, lo cual refleja el trasfondo
di-verso en este cuadro clnico que an queda por des-cubrir.
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Reimpresos:
Dra. Lizbeth Blancas-GaliciaUnidad de Investigacin de
InmunodeficienciasInstituto Nacional de PediatraInsurgentes Sur
3700-C,Col. Insurgentes-Cuicuilco04530, Mxico, D.F.Tel.: 1084-0900
ext.: 1701Fax: 1084-3892Correo electrnico: [email protected]
Recibido: el 24 de noviembre de 2009.Aceptado: el 31 de marzo de
2010.
