Revista de Investigacin Clnica / Vol. 62, Nm. 6 / Noviembre-Diciembre, 2010 / pp 577-582

Inmunodeficiencia comn variable. Un enfoque clnicoLizbeth Blancas-Galicia,* Nadia Gisela Ramrez-Vargas,* Francisco Espinosa-Rosales*

*Unidad de Investigacin en Inmunodeficiencias, Instituto Nacional de Pediatra.

ARTCULO DE REVISIN

Common variable immunodeficiency.A clinical aproach

ABSTRACT

Common variable immunodeficiency (CVID) is an immunode-ficiency characterized by an impaired ability to produce anti-bodies associated to multiple clinical phenotypes. Theincidence is around 1/50,000 new borns. The age at diagnosisshows 2 peaks, between 1-5 and 16-20 years old. The failure islocalized in partially mature B lymphocytes, affects antibodysynthesis and class switch from IgM to IgG. Only in 10% ofcases, a mutation has been detected, in the others, the geneticdefect is unknown. The clinical manifestations are severe andrecurrent infections, autoimmunity, gastrointestinal manifes-tations, lymphoid hyperplasia and a high risk to developcancer. The most common clinical presentation consists in re-current sinus-bronchial infections. Hemolytic anemia andthrombocytopenia are frequent autoimmune disorders. Diag-nosis must be suspected in a patient with sinus-bronchial in-fections associated to the different clinical syndrome abovedescribed, also significant reduction of immunoglobulin G, re-duction of immunoglobulin A or immunoglobulin M. The dif-ferential diagnosis of CVID is largely based on the exclusionof other antibody immune deficiencies. Mutation on TACI,ICOS, CD19, BAFF-R, MSH5 must be ruled out for moleculardiagnosis. Immunoglobulin replacement therapy diminishesthe risk of developing pulmonary complications.

Key words. Common variable immunodeficiency. Recurrentinfections. Hypogammaglobulinemia.

RESUMEN

La inmunodeficiencia comn variable es una inmunodeficien-cia primaria, se caracteriza por una falla en la produccin deanticuerpos asociada a mltiples fenotipos clnicos. Su inci-dencia se calcula que es de uno en 1:50,000 nacidos vivos. Pre-senta dos picos de inicio de la enfermedad, entre 1 a 5 y 16 a 20aos de edad. El defecto est localizado en la fase terminal de lamaduracin del linfocito B, afectando la produccin de anti-cuerpos producidos por las clulas plasmticas o el cambio deisotipo de Inmunoglobulina IgM a IgG. Slo en 10% de los ca-sos se ha detectado alguna mutacin, el resto de los casos sehan descrito como espordicos. Dentro de las manifestacionesclnicas estn las infecciones recurrentes y severas, autoinmu-nidad, manifestaciones gastrointestinales, sndrome linfoproli-ferativo y un mayor riesgo para desarrollar neoplasias. Lasinfecciones son ms frecuentes a nivel respiratorio. La purpu-ra trombocitopnica y la anemia hemoltica son los sndromesautoinmunes ms frecuentes. El diagnstico debe sospecharseen un paciente con susceptibilidad a infecciones respiratoriasasociado a los sndromes clnicos descritos previamente, quepresente disminucin importante de IgG y disminucin impor-tante de al menos IgM o IgA. El diagnstico diferencial debehacerse con alguna inmunodeficiencia que curse con hipoga-mmaglobulinemia. El diagnstico molecular debe realizarse atravs de descartar mutaciones en los genes de TACI, ICOS,CD19, BAFF-R, MSH5. El tratamiento oportuno de reemplazocon gammaglobulina y antibiticos evita las complicacionesrespiratorias con las que pueden cursar estos pacientes.

Palabras clave. Inmunodeficiencia comn variable. Infec-ciones recurrentes. Hipogammaglobulinemia.

INMUNODEFICIENCIA COMN VARIABLE

Definicin

La inmunodeficiencia comn variable (IDCV)es una inmunodeficiencia primaria, que puedepresentarse con mltiples fenotipos clnicos, se ca-racteriza por una falla en la produccin de anti-cuerpos.

Epidemiologa

La incidencia de la IDCV se ha calculado en alre-dedor de 1:25,000 a 1:75,000 nacidos vivos en las di-ferentes series de pacientes publicadas.1-3

Se han descritos dos picos de inicio de la enfermedad,de 1 a 5 aos y de 16 a 20 aos de edad. No existe pre-dominio de gnero.4 La mayora de los pacientes conIDCV son caucsicos (50-70%), un menor porcentaje

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mestizos (20%) y raros son los afectados de origen afro-americano (2%).5 En una cohorte iran de 65 pacientesdiagnosticados entre 24 y 537 meses de edad, encontra-ron que la supervivencia global a cinco aos es de 60%.6

En un estudio realizado por Llobet, et al. en una cohor-te de 16 nios entre siete meses y 16 aos, encontraronque 60-69% fueron hombres. La edad de diagnstico os-cil entre siete meses y 15 aos y la edad media de diag-nstico, 7.5 aos. El tiempo transcurrido entre el iniciode los sntomas y el inicio del tratamiento oscil entredos y 112 meses siendo la media de 45 meses.7,8 En losEstados Unidos de Amrica se reporta un retraso en eldiagnstico de entre cinco a seis aos, mientras que enEuropa es de alrededor de cuatro aos.4

Tipo de herencia

Debido a la naturaleza polimrfica de esta enfer-medad, ha sido difcil catalogarla en un patrn detransmisin hereditario especfico, ya que la mayorade los casos son espordicos. Slo en 10 a 15% de loscasos se identifica un patrn de herencia definido.4,6,9

Se han encontrado algunos datos que apoyan la pre-sencia de factores hereditarios como son las familiascon varios miembros afectados con IDCV o con deficien-cia exclusiva de IgA, o los pacientes que debutan con de-ficiencia de IgA y evolucionan con el tiempo a IDCV.5

Patogenia

El defecto responsable de la IDCV est localizadoen la fase terminal de la maduracin del linfocito B,y afecta la produccin de anticuerpos producidos porlas clulas plasmticas o el cambio de isotipo de IgMa IgG. La alteracin es generalmente intrnseca a lapoblacin de clulas B aunque en algunos casosla funcin regulatoria de las clulas T puede estarafectada. A la fecha, se han encontrado mutacionesde 5 genes en pacientes con IDCV como son: TACI(Transmembrana activator and CAML interactor) oTNFRSF13B (tumor necrosis factor receptor super-family, member 13B), ICOS (Inducible T-cell costimulator) BAFF-R (B cell activating factor recep-tor) o TNFRSF13C (Tumor necrosis factor receptorsuperfamily, member 13C), BAFF (B cell activatingfactor) (tumor necrosis factor receptor superfamilymember 13C), CD19,2 y recientemente en MSH5.4

MANIFESTACIONES CLNICAS

Infecciones

Entre las manifestaciones clnicas destacan lapresencia de infecciones recurrentes (86%).5 Las

ms frecuentes son a nivel respiratorio (57 a 81%) ygastrointestinal (57 a 77%), asocindose ambas enmuchos casos.6,7

Dentro de las infecciones respiratorias se ha re-portado otitis media (63%), neumona (85%) y sinu-sitis (66%).6 Los agentes patgenos aislados hansido principalmente bacterias encapsuladas comoStreptococcus pneumoniae (30%) y Hemophilus in-fluenzae.5-7 Se ha descrito adems una susceptibili-dad a micoplasma en estos pacientes.1-6

Adems, en diferentes estudios clnicos interna-cionales se ha reportado una mayor susceptibilidada cursar con infecciones en otros rganos. Los por-centajes descritos son variables, infecciones cut-neas (26%), conjuntivitis (19%), meningitis (9 -25%), sepsis (2-16%), pielonefritis(12%), mastoiditis(10%), osteomielitis (2%), artritis sptica (3%) y ce-lulitis periorbital (3%).1-6

En el caso de que los pacientes no sean diagnosti-cados y tratados de manera oportuna y adecuada,las infecciones pulmonares de repeticin conducen ala aparicin de bronquiectasias (31-34%) y bronqui-tis crnica (31%).7 Ambas predisponen a padecerinfecciones graves por Staphylococcus aureus yPseudomonas aeruginosa.6

Las infecciones del tubo digestivo ocupan el se-gundo lugar despus de las infecciones pulmonares.Los agentes infecciosos a este nivel son Campylobac-ter jejuni, Rotavirus y Giardia lamblia, siendo esteltimo ms frecuente en casos de diarrea (50%).5-7

Las infecciones virales no son frecuentes, pero sehan reportado algunas infecciones por virus del her-pes zoster, citomegalovirus y hepatitis C.2,10 En lospacientes con IDCV, la infeccin por herpesvirus tipo 8 se ha asociado a la presencia de sndro-mes linfoproliferativos.11,12

Se han reportado tambin infecciones por agentesoportunistas como citomegalovirus, Pneumocystis ji-roveci, micobacterias atpicas y criptococo.12

Enfermedades autoinmunes

La asociacin con enfermedad autoinmune enIDCV se ha reportado en 15 a 31% de los pacien-tes,1,5,7 las mujeres son ms afectadas que los hom-bres. Las manifestaciones ms frecuentes son laprpura trombocitopnica y la anemia hemolticaautoinmune (5-16%). Algunos pacientes debutan conestos sndromes como primera manifestacin deIDCV. Otras alteraciones autoinmunes informadascon menor frecuencia son la artritis reumatoide, lu-pus eritematoso sistmico, sndrome de Sjgren, h-per e hipoparatiroidismo, anemia perniciosa, anemia

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aplsica, alopecia areata, psoriasis, hepatitis autoin-mune, vitiligo, cirrosis biliar primaria, enfermedadcelaca, diabetes mellitus insulino-dependiente y pre-sencia de anticuerpos anti-IgA circulantes.2,5,7

Manifestaciones gastrointestinales

Las manifestaciones gastrointestinales estnpresentes en 50% de los casos con IDVC. Las msfrecuentes son diarrea crnica y malabsorcin intes-tinal.2 Otros sndromes descritos han sido enfer-medad inflamatoria intestinal, espre celaco,linfangiectasia intestinal, enfermedad de Hirschs-prung, hepatitis crnica, hepatitis aguda, quiste he-ptico y obstruccin de vas biliares.6,10 La biopsiaintestinal de los pacientes con IDCV muestra atrofiade vellosidades junto con infiltracin linfocitaria dela lmina propia (hiperplasia nodular linfoide).12

Enfermedades alrgicas

La IDCV se ha asociado a rinitis alrgica, asma,urticaria, eccema, alergia a medicamentos y anafi-laxia.1,7,13

Neoplasias

Los pacientes con IDCV tienen mayor riesgode desarrollar neoplasias hematolgicas y slidas(mama, prstata, ovario, piel y colon). Las msfrecuentes son el linfoma de Hodgkin y cncer de es-tmago con 30 a 50 veces mayor riesgo en compara-cin con la poblacin general.2,5 La linfoproliferacinmaligna en pacientes con inmunodeficiencias prima-rias puede estar relacionada a la infeccin por virusEpstein Barr, defectos en la regulacin inmune oinestabilidad gentica.5

Sndrome linfoproliferativo

Los pacientes con IDCV presentan un sndromelinfoproliferativo, que se manifiesta con granulomasmultisistmicos, y son una causa de incremento dela morbimortalidad. El pulmn es el rgano que seafecta con mayor frecuencia y severidad clnica. Elhgado, ganglios linfticos, rin, medula sea, cere-bro, piel, bazo y tracto gastrointestinal pueden tam-bin estar involucrados y tener infiltrados porclulas inflamatorias. Clnicamente, los pacientespueden presentar hepatoesplenomegalia y adenome-galias. Tambin han sido descritos como cuadrosparecidos a sarcoidosis, especialmente cuando se lo-calizan en pulmn. La presencia de granulomas se

observa en 10 a 22% de los pacientes y la edad depresentacin es entre los 18 y 34 aos. Aunque losgranulomas son ms frecuentes en los adultos, untercio de los pacientes peditricos pueden presentar-los e incluso pueden ser el primer dato clnico deIDCV. Esta complicacin se asocia con un retrasoen el diagnstico de la inmunodeficiencia y una dis-minucin en la supervivencia. La prevalencia de au-toinmunidad, particularmente anemia hemolticaautoinmune, es mayor (> 50%) en pacientes conIDCV y granulomas.2,14,15

CRECIMIENTO Y DESARROLLO

Se reporta un retraso importante en el crecimien-to y desarrollo en aproximadamente 16 a 28% de lospacientes, con mayor frecuencia en pacientes consntomas atpicos o con intolerancia a alimentos.Tambin se afecta el crecimiento en pacientes quehan presentado diarrea crnica secundaria a infec-ciones gastrointestinales.1,16

RESPUESTA A VACUNAS

Los pacientes con IDCV presentan una pobre res-puesta a vacunas de antgenos poliscaridos y protei-cos.6,8 Rezaei, et al., en un estudio de 25 pacientes conIDCV, encontraron falta de ttulos protectores posteriora la vacunacin con la vacuna de meningococo. Los pa-cientes tuvieron mayor predisposicin a infecciones anivel pulmonar por Streptococcus pneumonie, Haemo-philus influenzae y Neiseria meningitidis a nivel pulmo-nar y a desarrollar bronquiectasias.17

DIAGNSTICO

Los siguientes criterios diagnsticos para laIDCV han sido descritos por la Sociedad Europea deInmunodeficiencias (ESID por sus siglas en ingls)www.esid.org.18

Diagnstico probable

Paciente de cualquier gnero con disminucin im-portante de IgG (al menos 2 DS por debajo de la me-dia para la edad) y disminucin importante de almenos uno de los isotipos IgM o IgA, y que cumplalos siguientes tres criterios:

Inicio de la inmunodeficiencia despus de los dosaos de edad.

Ausencia de isohemaglutininas y pobre respuestaa vacunas.

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Exclusin de otras causas de hipogammaglobuli-nemia.

Diagnstico posible

Paciente con disminucin importante (de al me-nos 2DS por debajo de la media para la edad) en almenos de uno de los isotipos mayores (IgM, IgG eIgA), y que cumpla los siguientes tres criterios:

Inicio de la inmunodeficiencia despus de los dosaos de edad.

Ausencia de isohemaglutininas y pobre respuestaa vacunas.

Exclusin de otras causas de hipogammaglobuli-nemia.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Es importante recalcar que el diagnstico deIDCV, especialmente en la infancia, slo se puederealizar despus de haber excluido otras inmunodefi-ciencias como sndrome de Hiper IgM, agammaglo-bulinemia ligada a X, sndrome linfoproliferativoligado a X5 y especficamente en menores de 2 aosde edad se debe excluir la hipogammaglobulinemiatransitoria de la infancia.6

Asimismo, cuando los niveles de inmunoglobulinasse encuentran disminuidos es necesario descartarcausas secundarias de hipogammaglobulinemia, comoquemaduras, enteropatas perdedoras de protenas,proteinuria en rango nefrtico, neoplasias o debido aluso de medicamentos como captopril, cloroquina, pri-maquina, carbamazapina, fenitona, fenclofenaco, sul-fazalacina, sales de oro y penicilamina.4

LABORATORIO

Cuando la presentacin clnica de un paciente escompatible con una inmunodeficiencia humoral, esnecesario realizar estudios de laboratorio apropia-dos, como biometra hemtica completa con diferen-cial, examen general de orina, perfil metablico,inmunoglobulinas sricas incluyendo IgG, IgA, IgM,IgE y serologa para virus inmunodeficiencia huma-

na. En casos seleccionados de acuerdo con el cuadroclnico, solicitar electrolitos en sudor, citometra de flu-jo para subpoblaciones linfocitarias y niveles de comple-mento srico.4

Una vez que la clnica y los laboratorios bsicosapoyan una IDCV, se deben cuantificar y clasificarlas poblaciones celulares por citometra de flujo paradeterminar anormalidades en las diferentes subpo-blaciones de los linfocitos B (Cuadro 1). El hallazgode mutaciones en TACI, ICOS, CD19, BAFF-R,MSH5, ayudan a confirmar el diagnstico; sin em-bargo, hay que recordar que existen an casos enlos que an no se identifica una mutacin gentica apesar del cuadro clnico caracterstico de IDCV.4,9,19

COMPLICACIONES

Las complicaciones en los pacientes con IDCV, sonsecundarias a las infecciones, autoinmunidad, granu-lomas y neoplasias que padecen. Los procedimientosquirrgicos asociados son adenoidectoma, amigda-lectoma, biopsias de ganglios, timpanocentesis,fenestracin de senos paranasales, mastoidectoma,fstulas gastrointestinales y esplenectoma.1,2

CAUSAS DE MUERTE

Las causas de muerte son linfoma, infecciones pulmo-nares crnicas asociadas a cor pulmonale, perforacin in-testinal, insuficiencia heptica o infecciones graves.6,12

TRATAMIENTO

El tratamiento de eleccin en los pacientes conIDCV es la restitucin con gammaglobulina humanaintravenosa o subcutnea de 300-600 mg/kg/dosis,cada tres a cuatro semanas. La terapia con gammag-lobulina intravenosa (GGIV) en pacientes con IDCVdisminuye significativamente la incidencia de neu-monas, admisiones hospitalarias por infecciones ypreviene la enfermedad pulmonar crnica.2,20

Los antimicrobianos son parte integral del trata-miento de la IDCV, debido a que la GGIV por s solano es suficiente para prevenir o erradicar las infec-ciones activas.5

Cuadro 1. Subpoblaciones de Linfocitos B por citometra de flujo.

Clula B madura (CD22+, CD27-) % del total de linfocitos BClula B de memoria (CD22+, CD27+) % del total de linfocitos BClula B transicional (CD19+, CD24+Hi, CD38+Hi) % del total de linfocitos BPlasmablastos (CD19+, CD24-, CD38+Hi) % del total de linfocitos B

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El tratamiento para la autoinmunidad y neoplasiaen los pacientes con IDCV es similar a la teraputicaconvencional.

El tratamiento de los granulomas ha sido con es-teroides, hidroxicloroquina, ciclofosfamida, meto-trexato e infliximab, con respuesta variable y por logeneral pobre.2

No se recomienda la administracin de vacu-nas en pacientes que reciben terapia de reemplazocon gammaglobulina, como la vacuna anti-varice-la y contra sarampin, rubola y parotiditis, de-bido a que pueden ser inactivadas en presencia deanticuerpos neutralizantes contenidos en las for-mulaciones de inmunoglobulina. Las vacunasinactivadas pueden administrarse, sin embargo,no son efectivas debido a la deficiencia de anti-cuerpos. Se recomienda la vacuna inactiva de lainfluenza en forma anual, debido a que por lo ge-neral, no existen anticuerpos contra influenza enconcentraciones protectoras en la gammaglobuli-na administrada.2

EXPERIENCIA DE LAINMUNODEFICIENCIA COMN VARIABLE EN

INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRA

En el Instituto Nacional de Pediatra hemos es-tudiado nueve casos con IDCV desde 1983. Sietefueron hombres y dos mujeres, la edad promediode inicio de infecciones fue a los 4.3 aos, la edaddel diagnstico fue en promedio a los 10.3 aos, loque se traduce en un retraso diagnstico de seisaos. Las infecciones ms frecuentes fueron sin-usitis, neumona, otitis y gastroenteritis. Losagentes infecciosos aislados fueron B. cepacia, S.aereus, S. viridians, H. influenza, S. pneumoniae,S. mitis, S. salivarius, S. milleri y C. albicans. Otrasinfecciones menos frecuentes fueron meningitis, sepsis,endocarditis y estomatitis. En dos pacientes diferentesse observ autoinmunidad manifestada como prpuratrombocitopnica idioptica y vitiligo. Dentro de lascomplicaciones, 44% tuvieron bronquiectasias. El nivelpromedio de IgG fue 191(8.26-496) mg/dL, IgM 25.6(1.9-160) mg/dL, IgA 24.4 (0.41-100) mg/dL. A todos seles administra gammaglobulina intravenosa mensual.Un paciente muri por sepsis y el resto ha sido seguidohasta los 18 aos de edad.

CONSIDERACIONES FINALES

La inmunodeficiencia comn variable representaun reto en el diagnstico diferencial en el pacientecon hipogammaglobulinemia. El desconocimiento

de la enfermedad explica la falta de diagnsticooportuno y las complicaciones severas de los pa-cientes que logran sobrevivir. La difusin a nivelnacional entre los mdicos de primer contacto me-jorara el panorama. La investigacin bsica eneste campo ha dado luz al esclarecimiento de estesndrome. Se han descrito diferentes mutaciones enslo 10% de los casos, lo cual refleja el trasfondo di-verso en este cuadro clnico que an queda por des-cubrir.

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Reimpresos:

Dra. Lizbeth Blancas-GaliciaUnidad de Investigacin de InmunodeficienciasInstituto Nacional de PediatraInsurgentes Sur 3700-C,Col. Insurgentes-Cuicuilco04530, Mxico, D.F.Tel.: 1084-0900 ext.: 1701Fax: 1084-3892Correo electrnico: lbg73_2000@yahoo.com

Recibido: el 24 de noviembre de 2009.Aceptado: el 31 de marzo de 2010.