Borde de Folículos – Centros germinales

COOPERACIÓN T – B

CitoquinasIL2-IL4-IL5

Linfocito B

CD40L

CD28

Linfocito T CD4

CD40

CD80/86

BAFF>APRIL TACI

APRIL>BAFF BCMA

BAFF

ICOS B7h

Inmunodeficiencia Común Variable

Proliferación y diferenciación LiB

BAFF-R Prevención apoptosis LiB inmaduro

Co-estimulación

CD19

INMUNODEFICIENCIAS“EL SISTEMA INMUNE EN CAOS”

Kaveri V.S. y cols. Trends in Molecular Medicine , 2005 .

Servicio Servicio Servicio Servicio ---- CCCCáááátedra de Alergia e Inmunologtedra de Alergia e Inmunologtedra de Alergia e Inmunologtedra de Alergia e InmunologííííaaaaLaboratorio de Laboratorio de Laboratorio de Laboratorio de InmunopatologiaInmunopatologiaInmunopatologiaInmunopatologia HNCHNCHNCHNC

Centro Formador NCentro Formador NCentro Formador NCentro Formador Nºººº 1 1 1 1 HNCHNCHNCHNC

Definición de IDP

“… fallo para lograr una función inmune capaz de generar una defensa del huésped eficiente y autolimitada, tanto contra agentes bióticos como abióticos, resguardando la tolerancia a lo propio”…

Jean Laurent Casanova, 2005

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Clasificación Frecuencias

• Deficiencias predominantes de Anticuerpo 50-60%• Inmunodeficiencias Combinadas 15%

• Defectos del Sistemas Fagocítico 15%

• Síndromes de Inmunodeficiencia Bien Definidos 5-10%

• Defectos en Sistema del Complemento 2-5 %

• Defectos en la inmunidad innata.

• Desórdenes autoinflamatorios.

• Enfermedades por desregulación inmune

a Más de 120 entidades bien definidasAnualmente se descubren nuevas entidades y se reclasifican

Workshop Summary PID, JACI :2006

DEFICIENCIA PREDOMINANTE DE ANTICUERPOS

herenciaGenes

Deficiencia predominante de anticuerpos Herencia Genes

Médula ósea Sangre

B inmaduro B virgen

LiT CD4

Li B Activado

IgG

IgA

IgE

Y YY

Y YY

YY

Y

Bazo-GL-MALT

Inmunodeficiencia Común Variable

Célulaplasmática

IgM

Y YY

Grupo heterogéneo de Def de Acs

Herencia Esporádica, AD, ARIncidencia 1 : 25.000 – 50-000Presentación 5 – 10 a y 15 – 20 a

Li B Nº normales ,↓↓↓↓ (13%) o ausentes.

Siempre ↓↓↓↓ Ig G +/- ↓↓↓↓ Ig A +/- ↓↓↓↓ Ig MDeficiencia de Acs específicosDeficiencia variable de Li T

MANIFESTACIONES CLINICAS

Infecciones respiratorias

otitis media sinusitisbronquitisneumonias

Complicaciones gastrointestinales

Hiperplasia linfonodularEnfermedad inflamatoria intestinalMalaabsorción no especificaGiardiasisEnteritis por campylobacter jejuni, y salmonelosisEnteritis por CMVHepatitis viral

H. influenzaeS. PneumoniaeMycoplasma.

AutoinmunidadAutoinmunidad (22%)(22%) artritis seronegativasanemia hemolítica autoinmunePúrpura trombocitopénica autoinmunehepatitis activa crónicaendocrinopatías

Enfermedad Enfermedad linfoproliferativalinfoproliferativa no malignano maligna

Esplenomegaliahiperplasia linfoidea intestinal linfoadenopatía

CASO Nº 1

Edad: 45 Años. Ama de Casa. Ingresa: 1997

MOTIVO DE CONSULTA

Desde Primera y Segunda Infancia:▪ Infeccion respiratoria a repetición de Vía

Aérea Superior e Inferior (Bronquitis, Rinosinusitis. Neumonías típicas y atipícas).

▪ Diarrea Crónica Permanente ▪ Empleo Continuo de Antibióticos▪ Internaciones Frecuentes▪ Descenso de Peso

CASO CLINICO

���� Hipogammaglobulinemia

���� Sindrome de Mala Absorción

���� Inmunodeficiencia Combinada

���� Disminución Relación CD4/CD8

Manejado: Con Gammaglobulina IMRespuesta: Desfavorable

Diagnósticos Previo al ingreso (1972 - 1997):

Manejado: Con Gammaglobulina EVRespuesta: Favorable

INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE 1997

0

200

400

600

800

1000

1200

1972

1983

1997

1999

2001

2005

2008

0

200

400

600

800

1000

1200

1972

1983

1997

1999

2001

2005

2008

Comparación Niveles de IgG, IgM e IgA en el Tiempo

IgG

IgM

IgA

Rx: Tórax al Ingreso (1997)

Trazo de Fibrosis: Lóbulo Medio de Pulmón Derecho

Base Pulmonar Izquierda

TAC de Tórax (1997)

Fibrosis Cicatrizal IntersticialBronquiectasia por Tracción

Rx de Tórax (2007)

• Trazo de • Fibrosis Lóbulo Medio de Pulmón Derecho.

Base Pulmonar Izquierda

TAC 2007

Fibrosis Cicatrizal IntersticialBronquiectasia por Tracción

CASO Nº 2

Pte masculino, 23 años, primera consulta a los 16 años (2002)

• Infecciones respiratorias a repetición desde la primera infancia.

• Instauración rápida de neumopatíasseveras requiriendo internación.

• Buena respuesta a antibióticos convencionales.

• Adenomegalias mediastinales.• Esplenomegalia

• HIV: negativo.

• Estudios de Inmunidad Celular no realizados.

• Valores de inmunoglobulinas siempre por debajo de valores normales.

• Hasta la fecha presentó infecciones respiratorias y diarreas a repetición, con varias internaciones, inconstante, con períodos sin administración de gammaglobulina EV de hasta 3 meses.

Curva de InmunoglobulinasCurva de InmunoglobulinasCurva de InmunoglobulinasCurva de Inmunoglobulinas

Conclusiones:

• “Poca adherencia al tratamiento”• Dosis sub - óptimas de gammaglobulina

EV• Aumento del catabolismo de las

inmunoglobulinas en presencia de esplenomegalia.

• Actualmente, luego de la última internación (2009), se le indicóGammaglobulina EV 6 frascos (30 grs.) por mes.

CASO Nº 3

� LACTANCIA Iº Y 2º INFANCIAVirosis OtitisSinusitis Rinitis

Amigdalectomia

Varón, 35 Años; Casado; Ingeniero Electrónico; Cons ulta a H.N.C. 1984

Bronquitis Rinosinusitis Candidiasis

HIPOγγγγ

Ig EV/10 g c/20 DíasIg A 11s en Nebulizaciones

� Ig E/V 10 g.c/20 Días

γγγγ ?γγγγ ?

γγγγ G: 240 140 260 181 450 350 270 380 260 400-670 240 300 -184

γγγγ AS: 4mg % 20 4 ND 32 -- ND ND 30 ND ND NDs: 5 mg % 5 ND ND ND -- ND ND 6,7 6 ND ND

γγγγ M: 26 mg % 42 3 22 40 76 20 96 55 46-30 15 19

γγγγ E: 0,9 UI ND ND ND ND ND ND ND 2 ND ND

γγγγ G: 240 140 260 181 450 350 270 380 260 400-670 240 300 -184

γγγγ AS: 4mg % 20 4 ND 32 -- ND ND 30 ND ND NDs: 5 mg % 5 ND ND ND -- ND ND 6,7 6 ND ND

γγγγ M: 26 mg % 42 3 22 40 76 20 96 55 46-30 15 19

γγγγ E: 0,9 UI ND ND ND ND ND ND ND 2 ND ND

19861955 - 198319841

1985 1987 1988 1989 1991 1993 1994 1995 1997 2008

� NO Ig E/V

� ADOLESCENCIA Infecciones de VASTabaquismo

� 20 Años: Neumonía TípicaDiarreas. Apendicectomia

RinosinusitisNo

Candidiasis

IDCV(29 Años)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

1983

1985

1987

1989

1993

1995

2002

MORALValores de Ig G

Evaluación inmunológica

Subclases de Ig G: - IgG1: 179 mg.- IgG2 : 2 mg.- IgG3 y IgG4: No Dosables.

LB (Ig de superficie VN:15-25): 12 y 20%.LT : CD3 46% ( VN: 50 - 75 % )

CD4 31% ( VN: 35 - 66 % )CD8 33% ( VN: 16 - 34 % )

PHA: 5 mm.PPD: 8 mm.Complemento: Normal.T3- TSH: Normal.

Estudios complementarios

• 1996: RX de Tórax s/p.

• 1999: TAC pulmonar. - Bronquios segmentarios con paredes levemente engrosadas.- Bulla paraseptal de pequeño tamaño a nivel de lob. Sup. Izq.- No Adenomegalias

CASO NCASO NCASO NCASO Nºººº 4444

Pte: NR, mujer, 37 años, primera consulta a los 17 años.

• MC: Neumonía típica bilateral.

• Infecciones recurrentes de VAR superiores e inferiores, gastrointestinales (giardiasis).

• 5 internaciones por Neumonías típicas ( 1990-2001).

• 2 partos: hijos sanos.

• IDCV Ig M

Inmunoglobulinas

0

100

200

300

400

500

600

1990199219941996199820002002200420062008

IgG (630-1370)

IgM (25-198)

Ig A (16-52)

Estudios de inmunidad celular

Linfocitos totales

1394mm

CD3 90%

CD4 65%

CD8 32%

LB 9,7%

Relación CD4/CD8

2,03

CD8+CD45RO disminuido

CD4+CD45RO disminuido

Negativas

In vivoPruebas Tardias(T/C/SV)

In vitroCultivo con PHA Normal

Cultivo mixto linfocitario

Disminuido

PPD Negativa/Positiva

DNCB Negativo

CD8+CD45RO

CD4+CD45RO

CASO Nº 4CASO Nº 3

NCD40L

NCD54(ICAM-1)

NCD31(PECAM-1)

NCD49d(VLA-4)

CD11a

N

MOLECULAS DE SUPERFICIE EN LA RELACION T -B

DEFECTOS EN LA INMUNIDAD INNATA

FUNCION DE LAS CELULAS DENDRITICAS MIELOIDES

ALTERACION EN LA DIFERENCIACION Y MADURACION

• HLA-DR

• moléculas co-estimulatorias CD80 - 86

• producción de IL-12

DETERIORO EN LA ACTIVACION DE LAS CEL. T DETERIORO EN LA ACTIVACION DE LAS CEL. T

YY

SU PROLIFERACIONSU PROLIFERACION

80 861º señal

2º señal Th1Th1

ILIL-- 1212

FUNCION DE LOS MONOCITOSANORMALIDAD EN CIRCUITO TNF-IL-12 e INF- γγγγ

• PERFIL Th1• AUMENTO DEL STRESS OXIDATIVO Y HIPERACTIVIDAD

CRONICA

DEFECTOS RECEPTORES: Fc y CR1, CR3

• ALTERACIÓN EN LA FAGOCITOSIS

ACTIVIDAD DE LAS NK• REDUCCION EN EL NUMERO ABSOLUTO

• DEFECTO FUNCIÓN por ALTERACIÓN en la EXPRESIÓN de genes CROMOSOMA 12 PRINCIPAL LOCUS NO HLA

ILIL-- 1212

TNF TNF α α α α α α α α yy ββββββββ

R - IFN

RIFN IFN -- γγγγγγγγ

R FcR Fc

CR1CR1

CR3CR3

STRESS OXIDATIVOSTRESS OXIDATIVO

DEFECTOS EN LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

ACTIVIDAD de L T

• TRASTORNOS EN LA TIMOPOYESIS

• REDUCCION EN LA ACTIVACION Y PROLIFARACION

• DAÑO EN LA SEÑALIZACION TEMPRANA EN EL TCR

• AUMENTO EN LA TASA DE APOPTOSIS» TNF» Defecto en la señalización CD28

• STRESS OXIDATIVO en Cel CD4+» Activación persistente del sistema TNF» Niveles disminuidos o ausentes de GLUTATION

ACTIVIDAD de L T (cont.)

• PRODUCCION ANORMAL DE CITOQUINAS» Aumento del INF γγγγ» Reducción IL2 y citoquinas Th2 ( IL4,IL5 y IL 10)

• REDUCCION DE LA EXPRESION DE MOLECULAS DE SUPERFICIE

» CD 40L, L-Selectinas

• REDUCCION DE Cel T ANTIGENO ESPECIFICAS DE MEMORIA

• AUMENTO DE LA ACCION SUPRESORA DE LAS Cel T

• Linf. T CD8+ circulante

• APOPTOSIS

• PREDOMINIO de Cel T EFECTORAS DE MEMORIA CCR7-

• TGF-ββββ IL-7

POLARIZACION DE LA RESPUESTA Th1POLARIZACION DE LA RESPUESTA Th1

ACTIVACION y DIFERENCIACION de los Linf. B

• DEFECTOS en la COLABORACION T - B

• DEFICIENCIAS DE FACTORES DEL COMPLEMNTO C4 y C2

• EXPRESION de CD27-CD70 y CD86.

• AFINIDAD - MADURACION - HMS

• DISMINUCION o AUSENCIA de CEL B MEMORIA

DEFICIENCIA DE MOLECULA COESTIMULATORIA ICOS

AR mutaciones en el gen de ICOS (2q33)

• SE EXPRESAN en Cel T ACTIVADAS

• PRODUCEN NIVELES ELEVADOS de IL-10

• PROMUEVEN EL CAMBIO DE ISOTIPO

Prerrequisito para la diferenciaciPrerrequisito para la diferenciacióón tardn tardíía de Cel. B a de Cel. B

y la generaciy la generacióón de Cel B de memorian de Cel B de memoria

HIPERMUTACION SOMATICA

• Requiere adecuada interacción T-B

• Activación de 2 genes– UNG: Uracil Glicosilasa del DNA– AID: Deaminasa citidina

• Defectos resultan en una producción alterada y disminuida de IgA e IgG

Méndez de Inocencio J y cols. Inmunodeficiencias primarias y alergia Alergia, Asma e Inmunología pediátrica Vol. 17, Núm. 1 • Enero-Abril 2008

• En un 77% de los ptes con IDCV que presentaba frec. infecciones graves del tracto respiratorio Defectos en las cadena livianas

• Los niveles de mutación de la cadena liviana estaría relacionado directamente con los niveles de cel B de memoria ( Warnatz y Piqueras)

LINFOADENOPATIAS SIGNIFICATIVAS

DEFECTO EN LA DIFERENCIACION TARDIA

• Alteración en el desarrollo de Cel B de MEMORIA con CAMBIO de CLASE (CD27+IgD-IgM-) y las Cel PLASMATICAS

• Cel B MADURAS en NUMERO CONSERVADO

CLASIFICACION BASADA en Cel B MEMORIA

• CD 27 MARCADOR DE CEL B MEMORIA QUE PASO POR UNA REACCION CENTRO GERMINAL

• CD 21 MARCADOR DE PROGRESION DE INMADURA A CEL B MADURA

Warnatz y col.

• Grupo I : niveles disminuidos de cel B de memoria con cambio de clase-Ia: proporción aumentadas de CD21- (agrupa a ptes con Esplenomegalia y citopenias auto inmunes)

-Ib: proporción normales de CD21-• Grupo II : niveles normales de cel B

de memoria con cambio de clase

Piqueras y col. • MB2: Cel B de memoria y naive

normales

• MB1: Cel B de memoria • con cambio de clase disminuido ( CD27+

IgD -) • sin cambio de clase normal ( CD27+IgD +)

• MB0: casi sin cel B de memoria (muestran alta prevalencia de Esplenomegalia,

Enf. Granulomatosa y proliferación linfoidea)

• GRUPO I – MB0/MB1

Defectos de las reacciones centro germinales

• Mutación en el CD19: Regulador clave para el Desarrollo, Activación y Diferenciación

• Mutación en el TACI: Proliferación y Diferenciación de LB

• Receptor del BAFF: Factor activador de LB

““Hay superposiciHay superposicióón entre el grupo II y MB2, y n entre el grupo II y MB2, y

entre grupo I con MB1 y 0entre grupo I con MB1 y 0””

HERENCIA VARIABLE• MULTIGENICA

• MUTACIONES en el TACI - GEN TNFRSF13B(transmembrane activator and calmodulin interactor)

• MUTACIONES en el BAFF R

• DEFECTOS en el CD 19

• MUTACIONES en ICOS (inducible coestimulator)

• MUTACIONES en SH2D1A (SAP, proteina asociada a SLAM en XLP)

• MUTACIONES en CD 40L (CD 154 en sind. Hiper Ig M)

Borde de Folículos – Centros germinales

COOPERACIÓN T – B

CitoquinasIL2-IL4-IL5

Linfocito B

CD40L

CD28

Linfocito T CD4

CD40

CD80/86

BAFF>APRIL TACI

APRIL>BAFF BCMA

BAFF

ICOS B7h

Inmunodeficiencia Común Variable

Proliferación y diferenciación LiB

BAFF-R Prevención apoptosis LiB inmaduro

Co-estimulación

CD19

• GRUPO II y MB2

Defecto en la diferenciación terminal de la cel plasmática

• Defecto de CD27-CD70

• Defecto en el homing de precursores

• Vida útil acortada de las cel plasmática

Carbone y col.

• > Prevalencia de complicaciones clínicas en ptes con anomalías B y T

• MB0 tienen > % CD4/CD45RA y < % CD8/CD45RA++++CCR7+ y CD4/CD25+ que los ptes MB2

• MB0 – Hipercatabolismo de IgG– Trast. Linfoproliferativos no Malignos

• >CD4/CD45RA y < CD8/CD45RA++++CCR7+ y CD4/CD25+

– Esplenomegalia

El Sistema Inmune en CAOS......???El Sistema Inmune en CAOS......???