HIPEC EN CÁNCER DE OVARIO:

Dr Javier Mejía Gómez

HIPEC EN CÁNCER DE OVARIO:

ANTECEDENTES1980 John S. Spratt y cols.

CLINICAL DELIVERY SYSTEM FOR INTRAPERITONEAL

HYPERTHERMIC CHEMOTHERAPY

Primer caso: Masculino 35 años / PSEUDOMIXOMA PERITONEAL

Procedimiento:- LAPE + Lavado (mucina) + exploración (foco

primario: cistadeocarcinoma del páncreas)- Infusión 2.5 L Ringer Lactato con técnica cerrada- Temperatura: 42°C (1.5 h)- QT IP: Thiotepa (intraoperatorio) +

Metotrexato (5 días postqx, con hipertermia)

Spratt JS, et al. Cancer Res. 1980; 40: 256-260

TIFS

1994 Loggie y cols: Primer reporte de paciente con CEO tratada con HIPEC

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=INCan&source=images&cd=&cad=rja&docid=fuVO_csAuxxBBM&tbnid=0eMakJR21NOK1M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.incan.edu.mx/investigacion/home1.htm&ei=rc7DUcj6FcKvyAGzzYD4BA&bvm=bv.48293060,d.aWc&psig=AFQjCNHixfN-pgS-MPmIWUpR6Iw_8BLVGA&ust=1371871495839747

The Fourth International Workshop on Peritoneal Surface Malignancy

Madrid 2004

Propuestas:

Nomenclatura estándar

Grupo Oncológico Internacional para Malignidades de

SPEnfermedades

específicias con componente de

SP

Manejo estándar

• “HIPEC” (Hyperthermic IntraPeritoneal Chemotherapy) – Grupo Holandés

• Acredicación de centros en este manejo

• Mesotelioma Peritoneal• CA ovario (EC III)• CA gástrico• Carcinomatosis peritoneal de

origen colorrectal

• CITORREDUCCIÓN• QT IP (platino)

perioperatoria

Glz-Moreno S. EJSO 2006; 32: 593-596

ANTECEDENTES


SIN COMPLICACIONES RELACIONADAS A CATETER

INFECCION DOLOR E INTOLERANCIA

APLICACIÓN INTRAOPERATORIO POST-CITORREDUCCIÓN:

QUIMIOPERFUSION DE TODA LA CAVIDAD PERITONEAL ANTES DE LA FORMACION DE ADHERENCIAS

HIPERTERMIA + QT IP

SINERGISMO

Chan DL, et al. Cancer Manag & Res. 2012; 4: 413-422

ANTECEDENTES


1. Propios• Tumoricida• Inhibe angiogenesis• Induce apoptosis• Desnaturalización de proteínas• Falla reparación ADN

2. Sobre QT / Sinergia• Aumento de citotoxicidad de algunos agentes

3. Hemodinámicos• Aumenta flujo sanguíneo y oxigenación • Aumenta penetración de tumores sólidos (hasta

5mm) Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)Christophi et al, 1999;Dahl et al, 1999

HIPERTERMIA


- Temperatura estándar en HIPEC: 39-43°C

•41°C•Dismi

nuye proliferación celular

•Maximiza células apoptóticas

Efectos tumoricidas

•>43°C•Sobre

expresión de «Heat Shock Proteins» (HSP) – termotolerancia

•Incremento de proliferación

Respuesta tumoral al

calor

Pelz JO, et al. Ann Surg Onco 2013; 20: 1105-1113

A CONSIDERAR:- Valores obtenidos in vitro e in vivo en modelos animales

validados.- El HIPEC produce una “hipertermia moderada” que dura

solo 60-90 min

TEMPERATURA


•Compila una lista de drogas que modifican comportamiento al interactuar con calor

•Revisa distintas vías para aplicar calor:•Sistémica – Local – Regional - Perfusión aislada

Engelhardt 1987

•Interacción de calor con citotóxicos

•La falla en aumento de citotoxicidad proviene de una baja en el flujo sanguíneo (estasis en tumores)

Dahl1988

•Valora efectos de RT-hipertermia y QT•“Heat Shock Proteins”

Meyer1989

•Las drogas de elección en temperatura fisiológica no necesariamente lo serán en condiciones de hipertermia

Urano1999

Sugarbaker PH. Int J Hyperthermia. 2007; 23 (5): 431-442

AUMENTO DE TOXICIDAD


• La mayor potenciación de QT ocurre cuando ambas modalidades se administran cercanas (verdadera interacción)• Bleomicina y Doxorrubicina

Marmor1979

• El mejor efecto ocurre cuando ambas modalidades se utilizan simultáneas o dentro de los siguientes 30min al inicio del manejo• Mitomicina C, Doxorrubicina, CDDP, melfalan

Engelhardt1987

• CDDP – Mayor control del cáncer con hipertermia 41°C

• Perfusión y QT IP requiere tiempo para alcanzar hipertermia y máxima concentración sistémica

• Administracción simultánea = Mayor beneficio

Mella y Dahl1985

• Docetaxel – 41.5°C • 30 min = sin cambios en efecto• 90 min = incremento significativo del efecto (p=0.04)

• > 3 h = sin efecto adicional

Mohamed2004


TIEMPO DE EXPOSICIÓN

CONCLUSION:Modalidad más efectiva:

- Administración simultánea de Hipertermia y Citotóxico

- Duración del procedimiento ~90 min


•Penetración de QT en tejidos cancerosos c/s calor•Incremento de CBP administrada IP e IV en hipertermia

Los2006

•Hipertermia aumenta la penetración de doxorrubicina en todos los tejidos directamente expuestos: Intestino delgado, vejiga, SP

•No aumenta concentración en corazón o hígado

Jaquet1998

•Revisa mecanismos de interección y concluye: daño a la membrana por calor = aumento de penetración de la droga

•Doxorrubicina – Melfalan - CDDP

Dahl1988 •El

alcohol de la membrana lipídica y las lecitinas de superficie celular intensifican la destrucción celular por QT y calor

Hahn y Li1982


CONCLUSION:- Puede utilizarse QT bidireccional (IV + IP) en

combinación con hipertermia- QT IV incrementa acceso sistémico

- QT IP incrementa penetración directa

QT QUE AUMENTA SU ACTIVIDAD CON HIPERTERMIA

Cisplatino Irinotecan

Carboplatino Melfalan

Ciclofosfamida Mitomicina C

Doxetacel Mitoxantrone

Doxirrubicina Oxaliplatino

Gemcitabine a Topotecan

Ifosfamida Vinorelbine a Si se da antes de hipertermia

PENETRACIÓN TUMORAL


39-41.5°C

• Efectos mínimos en función cardiopulmonar

43-44°C

• Elevación de TA• Aumenta uresis• Sd distrés respiratorio del adulto (post-qx)


EFECTOS SECUNDARIOS


1. Gran volumen de carcinomatosis peritoneal no invasiva o sarcomatosis.

2. Mesotelioma peritoneal.

3. Bajo volumen de implantes peritoneales de cáncer invasivo.

4. Cáncer gastrointestinal perforado.

5. Cáncer adherido a estructuras adyacentes.

6. Cáncer gastrointestinal con citología peritoneal positiva.

7. Cáncer gastrointestinal con afectación del ovario.

8. Rotura tumoral con diseminación durante el acto quirúrgico.

9. Cáncer de ovario recurrente después de largo tiempo libre de enfermedad.

10. Paliación en pacientes con ascitis carcinomatosas.Sugarbaker PH. Peritonectomy Procedures. Ann Surg 1995; 221: 29-42Cyril William Helm. January 2010

CARCINOMATOSIS- CEO EC III y IV (CC<2)

- CEO recurrente (abdomen)- Paliación

- Sin indicación para limítrofes

POSIBLES ESCENARIOS PARA HIPEC

HIPEC no avalado como terapia estándar

Debe utilizarse solo en PROTOCOLOS DE INVESTIGACIÓN

CLÍNICA


Relativas

1. Infiltración del hilio hepatobiliar

2. Infiltración de la raíz del mesenterio

3. Afección masiva del intestino delgado

4. ECOG >2

5. Enfermedad extra abdominal

6. Obstrucción biliar

7. Obstrucción ureteral

8. Mas de dos sitios de obstrucción intestinal

Sugarbaker PH. Peritonectomy Procedures. Ann Surg 1995; 221: 29-42Surg Oncol Clin N Am 2012; 21: 645-663

CONTRAINDICACIONES


4 TIPOS:

PERFUSIÓN CERRADA

PERFUSIÓN ABIERTA O TÉCNICA COLISEO

EXPANSOR DE LA CAVIDAD

CERRADO PERO CON ABDOMEN ABIERTO

Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)James Graham Brown Cancer Center. The Oncologist 2009;14:683–6

MODALIDADES


CARACTERÍSTICA

ABIERTO CERRADO MIXTO

Distribución de calor y QT

Más uniforme Desigual Más uniforme

Disipación de calor

Mayor Menor No probado

Tiempo para lograr temp.

Mayor Menor Menor que en abierto

Contacto directo con QT

Si No Si

Riesgo de exposición

Teóricamente incrementado

Mínimo Mínimo

Riesgo de daño térmico

Mínimo Posible Mínimo

Complejidad de ensamblaje

Regular (mayor si utiliza

expansor de cavidad)

Ninguna Más complejo (expansor, cubierta,

puerto para mano)

González-Moreno S, et al. Surg Oncol Clin N Am 2012; 21: 543-557

COMPARACIÓN


• Trastorno hidroelectrolitico

• Toxicidad gastrica, renal, neurologica, hematológica

• Alteraciones metabólicas

• Íleo prolongado

• Edema dependiente a temperatura

• Fatiga

• Infección

• Dolor


Mortalidad: 3 – 8%

Morbilidad postoperatoria: 20 – 50%

COMPLICACIONES


Papeles posibles:

• Diagnóstico• Estadificación

• Resecabilidad• Carga tumoral

• Intención• Terapéutico• Paliativo

ESTADIFICACIÓNADYUVANCIAPALIATIVO

CONCLUSIONES:- PAPEL SIGNIFICATIVO PERO SUBESTIMADO

EN CRS + HIPEC DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICADOR

- PAPEL MÁS PROMETEDOR: SECOND-LOOK- USO ACTUAL: PALIATIVO(BUENOS

RESULTADOS)

Sommariva A, et al. Ann Surg Oncol 2012; 19: 3737-3744Facchiano E, et al. Ann Surg Oncol 2012; 19: 2946-2950

LAPAROSCOPÍA EN HIPEC


TIEMPO DE APLICACIÓN Y RESULTADOS


Registro por Internet pts con CEO tx con HIPEC

Base de datos: James Graham Brown Cancer Center, Universidad de Louisville

29 Agosto 2005 a 1 Julio 2008

8 centros hospitalarios

Seguimiento: 18 meses

HIPEC Técnicas:

Abierta: 12.1%

Cerrada: 87.9%

141 PACIENTESTX inicial 26LAPE intervalo

19

Consolidación

12

Recurrencia 83TOTAL 141

Cyril William Helm. International Journal of Gynecological Cancer & Volume 20, Number 1, January 2010

141

87 Fallecieron

110 Recurrencia


PROBABILIDAD DE SOBREVIDA SEGÚN

MOMENTO DE APLICACIÓN DEL HIPEC

CITORREDUCCIÓN COMPLETACC-0: No visible disease CC-1: Visible tumor < 2.5 mm CC-2: 2.5 mm 2.5 cm CC-3: > 2.5 cm


SCORE CITORREDUCCIÓN COMPLETARESPUESTA A

PLATINO

No hay estudios aleatorizados que comparen HIPEC con tx estándar

Posibles escenarios:

- CEO EC III

- Citorreducción inicial óptima

ESTUDIOS:

HYPER-O HIPEC GOG-172

SG (2ª) 57.7 m66.4%

65.6m82%

SLE (2ª) 47.6% 53%

Helm WC. Surg Oncol Clin N Am 2012; 21: 645-663

MANEJO INICIAL


Grupo CHIREC (Bélgica)

Revisón de la literatura mundial a 32 años (1980-2012)

Estudios donde se registre el uso de HIPEC en pxs con cáncer de ovario

8 estudios

CEO EC III/IV con CRS + HIPEC (1º tx)

Mulier S, et al. (CHIREC) 2012; 18: 3793-3803

HIPEC Media (m) 5 años

SG (CC=0) 14.5-41.7 28 - 60.7%

SLE 5-30 15.2 - 19.7%

SIN HIPEC (10)

Media (m) 5 años

SG (gral) 29-58.2 19.5-49%

SG (CC=0) 45-78 31.3%

SLE 12-33.2 31.0%

MANEJO INICIAL


QT NEO + CRS + HIPEC

Motivo: beneficio en CITORREDUCCION

Reportes heterogéneos

RYU et al(CBP + INF-a)

2004

CRS (+/-) + QT (6-8c)+ HIPEC

CRS + QT IV(historico)

N 117 57 60

SG

- EC III 74 26.4 m 6.1 m

- R <1cm 65.6% 40.7%

SLE - R<1cm 40.6 m 13.2m

Helm et al(HYPER-O 2010)

QT NEO + HIPEC N= 19

CRS + HIPEC + QT N=26

SG (media) 68.6m 41.7 m

- 2ª 80.4 m 57.0 m

- 5ª 50.2 m 33.3 m


INTERVALO


6 estudios

Dx: CEO EC III/IV

Tx: QT NEO (sin CRS previa)


HIPEC Media (m) 5 años

SG (CC=0) 30.8-68.6 50.2-62.0%

SLE 8.4-16.9 -

SIN HIPEC (6) Media (m) 5 años

SG (gral) 26-53 19.5-49%

SG (CC=0) 45-78 31.3%

SLE 12-33.2 31.0%

INTERVALO


No hay manejo estándar

Escasos reportes.

SG 5ª Second Look + HIPEC

Control histórico

N=24

P

Bae 2007 66.1 %(n=44)

31.3% 0.0003

Helm 2010 42.4% - -


CONSOLIDACIÓN



HIPEC (3) Media (m) 5 años

SG (RC) 53.7-130.3 42.4%

SLE 29.6-82.8 24.2%

SIN HIPEC (1) 3c TXL 12c TXL

SG (RC) 48m 53m

SLE 14m 22m

CRS + QT (RC) + HIPEC

1 Estudio comparó consolidación con CRS + HIPEC vs Vigilancia

SG 64.4m

SG 46.4m

P=0.056

CONSOLIDACIÓN

SG MEDIA 64.4 MESES

SG MEDIA 46.4 MESES

p = 0.056, NS


CRS incompleta + QT (RP o EE) + CRS secundaria + HIPEC


HIPEC (4) – EC III

Media (m) 5 años

SG 60 53.8-66.1%

SLE 26.4-56.0 26.9%

OTROS (2) CRS secundaria (R2)

QT

SG 33.9m 33.7m

SLE 10.5 10.7

CRS SECUNDARIA + HIPEC

CRS incompleta + QT (RP o EE) + CRS secundaria + HIPECCRS incompleta + QT (RP o EE) + CRS secundaria + HIPECCRS incompleta + QT (RP o EE) + CRS secundaria + HIPEC

CRS sin HIPEC

P=0.003

P=0.003

CRS sin HIPEC

CRS + HIPEC CRS con

HIPEC

EN AMBOS ESTUDIOS EL PLE Y SG FUERON SIGNIFICATIVAMENTE SUPERIORES

EN EL GRUPO DE CRS + HIPEC EN COMPARACIÓN CON CRS SOLA EN CEO ETAPA III

CRS incompleta + QT (RP o EE) + CRS secundaria + HIPEC


Datos clave:

- La recurrencia tras la 1º línea de tx es común en CEO

- 70% será con carcinomatosis peritoneal (PC)

QT IV sola:- SG media = 15-18 meses- Platino-resistentes: ~12

mesesCRS +QT

HIPEC


RECURRENCIA


17 estudios

CRS + QT con respuesta completa + Recurrencia


HIPEC (17) Media (m) 5 años

SG (gral) 15.5-57 18-57%

SG (CC=0) 97.4 63-67%

SLE 3-48 0-12.5%

SIN HIPEC (3) Media (m) 5 años

SG (gral) 16-29.2 11.5%

SG (CC=0) 19-45.2 53%

RECURRENCIA

p = 0.046


2006-2008

42 pacientes con malignidades de SP

CRS + HIPEC retrasado

HIPEC “RETRASADO”- 5º día postqx

- Mitomicina C + CDDP

42 px

40 HIPEC24 días

EIH

18 comp menores

9 comp mayores

2 suspendid

o

Fuga de anastomo

sis

Edema RTP0

muertesMohr Z, et al. Eur Surg Res 2011; 47: 19-25

CONCLUSION:- Es viable realizar HIPEC en 2

pasos con un intervalo de 5 días

- No aumenta morbilidad, si EIH

- No valoran efectos de SG o SLE

HIPEC RETRASADO


Objetivo: La presencia de recurrencias aisladas puede ser tratada con procesos iterativos.

1990-2010.

Hosp. Civiles Lyon

30 pacientes

Inclusión:

- CRS + HIPEC previo en mismo hospital

- Bajas comorbilidades

- < 65 años

- Recurrencia documentada por RHP o TAC+MT

Golse N, et al. J Surg Oncol. 2012; 106: 197-203

Origen N=30

Ovario 9

Colorrectal 8

Pseudomixoma 6

Mesotelioma 3

Gástrico 1

Leiomiosarcoma

1

Primario peritoneal

1

HIPEC ITERATIVO


Procedimientos quirúrgicos (ovario n=9)

Golse N, et al. J Surg Oncol. 2012; 106: 197-203

COMPLICACIONES

HIPEC ITERATIVO

RESULTADOS:

- 19 px presentaron 2ª recurrencia (63%)- 12 fue intraabdominal (63%)

- PLE tras 2º procedimiento: mediana 15 meses

- Factores pronósticos significativos:- Invasión ganglionar (p=0.021)- CC 0-1 vs >1 (p=0.049)- Aplasia medular grado ¾ (p=0.016)

- Complicaciones principales:- Indice de reoperación= 26.7% - EIH 19.5 días (P=0.01)

CONCLUSION:

• Realizar HIPEC iterativo es viable con morbi-mortalidades aceptables

• Es necesaria SELECCIÓN ESTRICTA de pacientes y la EXPERIENCIA del grupo oncológico

• Muchos casos son respondedores a manejos sistémicos, evitándose la morbilidad reportada por un 2º HIPEC


Estudio retrospectivo multicéntrico

1991-2010 566 pacientes de 13 centros

Objetivo: Evaluar la sobrevida a corto y

largo plazo de pacientes con CEO tratadas con C CCR + HIPEC

Citorreducción completa 74.9%

Mortalidad: 0.8% Morbilidad (G3-4): 31.3%

566 PXS CA DE

OVARIO TRATADAS CON HIPEC

92

Etapa avanzada

CCR + HIPEC de Primera

Línea

SG 35.4 MESES

474 Recurrencia

SG 45.7MESES

N. Bakrin et al. / EJSO 39 (2013) 1435e1443

SIN DIFERENCIA SIGNIFICATIVA EN SG EN PXS CON RECURRENCIA QUIMIOSENSIBLE Y

QUIMIORESISTENTE

SG EN RECURRENCIA:51.6 MESES EN

QUIMIORESISTENTE

---------------------------

47.2 MESES EN QUIMIOSENSIBLE

EXPERIENCIA EN EL INCAN


Basave y cols. Advances in surgical Sciences.2013; 2:6-10

Cisplatino 25 mg/m2/LMitomicina C 3.3 mg/m2/LPara 90 minutosLa solución de perfusión debe mantenerse a 40-43°El total de la QT se fracciona en 3 porciones:50%, 25% y 25%, cada dosis se perfunde en 30 minutos

14 Pacientes CA de ovario recurrente2007-2012

Mortalidad : 0%Morbilidad : 40%SG : 14 meses

La mayor complicación post-operatoria fue

sangrado 7%, fistula 7% y falla renal 7%

HIPEC es una interesante y prometedora alternativa de tratamiento en pacientes con CA ovario recurrente con

citoreducción óptima

Van Driel (HOLANDA) Lape de Intervalo (Aleatorizado)

CHIPOR (FRANCIA) Recurrencia (Aleatorizado) QT + Cx.

HORSE (ITALIA) Recurrencia (Aleatorizado) Cx.

Lim (KOREA) Inicio (EC III-IV) y recurrencia + QT

Surg Oncol Clin N Am. 2012 Oct;21(4):645-63.

PROXIMOS ESTUDIOS


Opción terapéutica para el manejo de CARCINOMATOSIS PERITONEAL

-Combina efectos de citotóxico + hipertermia

-Exposición intraabdominal completa (pre-adherencias)

Tiene muchas morbilidades y EIH prolongadas (mínimo 5 días)

Util en pacientes seleccionados:

-Principalmente en RECURRENCIA aislada intraabdominal + platino sensible

-Algunos casos EC III-IV (inicio – intervalo – consolidación)SIEMPRE SE DEBE VALORAR CADA CASO POR EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO

CONCLUSIONES


Documents

HIPEC EN CÁNCER DE OVARIO: