EXPERT ANSWERS - cancer-tiroides.es · tanto en la fisiología de la síntesis de las hormonas tiroideas, como en cáncer de tiroides y ovario. Además ha contribuido a la búsqueda

Autores:

Dr. Garcilaso Riesco Eizaguirre.Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición.Hospital Universitario de Móstoles, Madrid.

Dr. Antonio de la Vieja.Jefe de la Unidad de Tumores Endocrinos.Instituto de Salud Carlos III, Madrid.

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M i t o s y r e a l i d a d e s d e l a c i n é t i c a d e l r a d i o y o d oe n e l C á n c e r d e T i r o i d e s

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PRÓLOGO:

El presente material científico surge de la necesidad de resolver las dudas que siguen existiendo entre profesionales sanitarios relacionados con el tratamiento del Cáncer Diferenciado de Tiroides (CDT) en torno a la cinética del radioyodo, especialmente en el proceso de ablación de restos de tejido tiroideo en pacientes que se han sometido a una tiroidectomía casi total o total. Con el ánimo de aportar el máximo valor, se abordarán las dudas existentes en torno a la incorporación y tiempo de residencia del 131I en la célula tiroidea tras estímulo con TSH exógena o deprivación hormonal, pero también otras no relacionadas directamente con los métodos de estimulación, y que siguen generando controversia, como el efecto de aturdimiento, cantidad de tiroglobulina (TG) generada y eficacia de la incorporación del radioyodo a dicha TG, entre otros temas.

Para elaborar este material se ha hecho una selección de preguntas formuladas por comités multidisciplinares, contando para ello con la colaboración de la Dra. Montserrat Estorch Cabrera, Responsable del Grupo de Terapia del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona y Presidenta del Grupo de Trabajo de Endocrino de la SEMNIM, quien, en colaboración con su equipo, ha recogido y centralizado las preguntas a las que se da respuesta.

Como autores se ha contado con dos grandes especialistas que disponen del reconocimiento nacional e internacional en la materia como son el Dr. Garcilaso Riesco Eizaguirre, Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario de Móstoles, y el Dr. Antonio de la Vieja, Director de la Unidad de Tumores Endocrinos dentro de la Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC) en el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), quienes han plasmado, de una manera concisa, tanto la experiencia de su trabajo, como del estudio y también su larga dedicación profesional, con objeto de ayudar a los decisores del tratamiento del CDT a realizar su difícil actividad profesional con las mayores garantías posibles.

Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición en el Hospital Universitario de Móstoles, Investigador principal de dos proyectos de investigación (FIS14/1980 y AECC 2014/0124) y miembro del CiberOnc dentro del área “Mecanismos de progresión tumoral”. Doctor vinculado del Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (CSIC) y Profesor Asociado de la Universidad Francisco de Vitoria siendo Coordinador de la asignatura de Endocrinología y Nutrición.

Especialista en Endocrinología y Nutrición ha centrado sus estudios en torno a la Biología Molecular del Cáncer de Tiroides siendo sus principales intereses científicos: conocer los mecanismos moleculares que reprimen el transportador de yodo (NIS), responsables del cáncer de tiroides refractario al yodo radiactivo y principal causa de muerte por cáncer de tiroides, identificar marcadores moleculares diagnósticos y pronósticos en sangre circulante y aspirados citológicos (microRNAs y lncRNAs) que permitan una medicina personalizada del cáncer de tiroides, así como el estudio del papel del oncogén BRAF como marcador pronóstico en el cáncer de tiroides.

Miembro del Comité Ejecutivo del Área de Conocimiento de Tiroides de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN) y miembro de la Comisión de Investigación y de la Comisión de Tejidos y Tumores del Hospital Universitario de Móstoles.

Doctor en Bioquímica y Biología Molecular. Científico Titular de OPIs y Director de la Unidad de Tumores Endocrinos dentro de la Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC) en el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Investigador del Ciber de Cáncer (CiberOnc) y miembro del grupo de trabajo en Tiroides de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (TiroSEEN).

Sus principales contribuciones científicas están englobadas en el campo de la Endocrinología y la Oncología donde ha desentrañado aspectos claves en los mecanismos moleculares y su regulación tanto en la fisiología de la síntesis de las hormonas tiroideas, como en cáncer de tiroides y ovario. Además ha contribuido a la búsqueda de los mecanismos que conectan dos enfermedades crónicas muy prevalentes como son diabetes y cáncer. También ha contribuido en la búsqueda de nuevas terapias anti-tumorales.

Sus conocimientos y aportaciones le han permitido formar parte de un grupo selecto de investigadores europeos que han solicitado un proyeco al programa H2020. Miembro de la Comisión Europea EU-NETVAL (European Union Network of Laboratories for the Validation of Alternative Methods) participando como experto en la validación e implantación de métodos orientados a la detección de disruptores endocrinos.

Dr. Garcilaso Riesco Eizaguirre

Dr. Antonio de la Vieja

AUTORES:

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DUDAS SOBRE LA INCORPORACIÓN DEL 131I A LA CÉLULA TIROIDEA:

Factores que intervienen como condicionantes principales de la incorporación del yodo a la célula tiroidea:

• Expresión de NIS

• Estimulación de receptor de TSH

• Situación de eutiroidismo vs hipotiroidismo

• Saturación de los depósitos de yodo, etc

El papel principal del yodo en el metabolismo es la síntesis de hormonas tiroideas (HT) que ocurre en la glándula tiroidea. Por lo que es esencial conocer el mecanismo molecular de dicho proceso para entender la incorporación de yodo estable (127I-), de cualquiera de sus isótopos radioactivos (123I-, 124I-, 125I-, 131I-) y/o de otros radioisótopos que se pueden acumular en el tiroides (99mTcO4-, 188ReO4-, 211At, 18F-FDG y 18F-TFB) y que son utilizados en medicina clínica (Tabla 1). Es importante describir ambos procesos tanto en fisiología tiroidea normal, como en tumores tiroideos.

Tabla 1. Isótopos radioactivos utilizados en medicina clínica para cáncer de Tiroides. Abreviaturas: 18F-FDG, 2-deoxy-2-[18F]-Fluoro-D-Glucosa; CE, captura electrónica; γ, radiación gamma (fotones de alta energía); β+, positrones procedentes del núcleo; β-, electrones procedentes del núcleo; IT, transición isomética; PET, tomografía de emisión de positrones; SPECT, tomografía computerizada de emisión monofotónica; TG, Tiroglobulina.

FISIOLOGÍA DE LA CÉLULA EPITELIAL TIROIDEA

La molécula clave en la entrada de yodo en la célula folicular tiroidea es la proteína NIS (del inglés: Natrium Iodide Symporter)(1-3) (Figura 1A). NIS se expresa en la membrana basolateral de la célula folicular para permitir el transporte de yodo desde el torrente sanguíneo al citoplasma celular. Transporta yodo en contra de gradiente, utilizando el gradiente favorable de sodio, dado que la concentración de Na+ es muy superior en sangre que en el interior de la célula. NIS no solo transporta yodo, también transporta otros iones con gran afinidad (ClO4

->ReO4->I-≥SeCN-

≥SCN->ClO3->NO3

->>Br->BF4->IO4

-(4), y en algunos casos los isótopos radioactivos pueden ser utilizados en medicina clínica, especialmente en técnicas de diagnóstico (188ReO4

-, 18F-BF4- 211At y

99mTcO4-). Posteriormente el yodo es transportado

desde el citoplasma de la célula al coloide del folículo tiroideo a través de la membrana apical. En el transporte a través de dicha membrana intervienen varias moléculas cuya capacidad (o afinidad) de transportar el yodo es bastante inferior a NIS, pero aprovechan el gradiente

favorable de yodo que previamente ha creado NIS. Los transportadores implicados son Pendrina, Anotamin 1/TMEM16A, y tal vez CFTR(1). Falta por caracterizar la participación de cada uno de ellos en el proceso, pero mutaciones en estos transportadores se han relacionado con patologías tiroideas, en especial con el

hipotiroidismo congénito. Siguiendo con el proceso de síntesis de hormonas tiroideas, la enzima TPO (Thyroid Peroxidase) incorpora el yodo en los residuos de tirosina de la molécula de Tiroglobulina (TG) para dar lugar a los residuos yodados de MIT y DIT (mono- y di-yodo tirosina)(5). Este proceso también conocido como organificación, implica la oxidación del yodo. Para dicha oxidación es necesaria la presencia de H2O2 que proporciona la molécula Duox2(6). Las mismas enzimas, TPO y Duox2, se encargan de acoplar dos residuos yodados para formar las pre-hormonas T3 y T4, en el seno de la TG(5). La TG yodada (TG-I) se acumula en el coloide, donde puede llegar a constituir el 80% de las proteínas presentes para, según las necesidades metabólicas de hormona tiroidea, ser endocitada al citoplasma celular. La TG-I es digerida y la T3/T4 son liberadas del resto de la TG. El yodo de los residuos de MIT y DIT que no formaron HT también son liberados mediante la enzima IYD/DEHAL (iodotyrosine deiodinase)(7) y reciclados para una nueva síntesis de HT. Finalmente T3 y T4 son transportadas desde el citoplasma celular al torrente sanguíneo a través del transportador MCT8 en la membrana basolateral(8).

La mayor parte de los mecanismos mencionados están regulados por la concentración sanguínea de la hormona que regula la síntesis de las HT, la TSH (thyroid stimulating hormone). Esta se une a su receptor (R-TSH) en la membrana basolateral de la célula folicular tiroidea, y esto, a su vez, activa distintas vías de señalización en la célula para regular la expresión, la función, la degradación y el tráfico sub-celular de la mayor parte de las moléculas mencionadas (NIS, TPO, TG, Duox2, MCT8), así como la proliferación celular y crecimiento del tiroides(8-12). Además, la producción de TSH en la hipófisis está inversamente regulada por la concentración en sangre de HT(12). Los rangos de concentración en sangre de las distintas hormonas en condiciones normales son: TSH 0,4-4,0 mIU/ml, T4 libre 55-160 nmol/l y T3 libre 1,07-3,37 nmol/L.

• Niveles muy bajos de TSH se asocian con hipertiroidismo.

• Niveles entre 4,0 y 10,0 sugieren un hipotiroidismo subclínico.

• Niveles superiores a 10 se asocian con un hipotiroidismo clínico.

También suele encontrarse TG en sangre, considerándose concentraciones normales entre 5 y 25 µg/l. Estos niveles se pueden ver aumentados en hiperplasia tiroidea, tiroiditis subaguda o enfermedad de Graves, y en el caso de tumores tiroideos y/o sus metástasis(13,14).

Otro regulador importante en la síntesis de hormonas tiroideas es el propio yodo. Concentraciones muy elevadas de yodo en sangre dan lugar a una auto-regulación del tiroides, también conocida como efecto Wolff-Chaikoff(15-17). El exceso de yodo desencadena varias respuestas en el tiroides:

• Inhibición de la TPO y Duox2, y por tanto inhibición de la organificación del yodo en la TG.

• Reducción en la expresión del ARNm de NIS.

• Recientemente se ha visto que también inhibe la función de NIS presente en la membrana plasmática, siendo éste un efecto muy rápido(15,18).

El efecto Wolff-Chaikoff dura 2-3 días y molecularmente se explica por la excesiva oxidación de yodo en distintas proteínas y lípidos, que dan lugar a un aumento de especies productoras de estrés oxidativo (ROS)(15). El escape de este efecto, o la vuelta a la normofunción tiroidea, ocurre a los 4-10 días y se debe a la acción de enzimas antioxidantes, fundamentalmente la TxnRd1 (Thioredoxin Reductase 1), que reduce los niveles de ROS y permite la reexpresión de NIS y TPO(15,18).

Finalmente, existen otros factores que regulan la captación y síntesis de hormonas tiroideas (Tabla 2). Es de destacar que la mayoría de ellos son inhibitorios y que compensan el potente efecto estimulador que ejerce la TSH en la célula tiroidea.

Isótopo Técnica de detección

Molécula que lo transporta

¿Se organifica en TG?

Tipo de energía emitida

Energía emitida (KeV)

Vida MediaRango penetración en tejidos

123I SPECT NIS Sí CE/γ 159 13 horas

124I PET NIS Sí β+ 510 4,17 días

125I SPECT NIS Sí CE/γ 27 59,4 días 17 µm

131I SPECT NIS Sí β-/γ 364 8,02 días 2,4 mm

211At PET NIS, otros No CE/α 27 y 6900 (α) 7,2 horas 65 µm

99mTcO4- SPECT NIS No IT/γ 140 6,03 horas

188ReO4- SPECT NIS No β-/γ 155 17 horas 10,8 mm

18F-BF4- PET NIS No β+ 511 110 minutos

18F-FDG PET GLUT No β+ 511 110 minutos

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Tabla 2. Principales reguladores de la captación de yodo y síntesis de HT.

FISIOLOGÍA DE LA CÉLULA TUMORAL TIROIDEA

En la carcinogénesis tiroidea, la expresión y/o localización de algunas de las moléculas descritas están alteradas (Tabla 3 y Figura 1B). Es esencial, conocer lo que ocurre con las proteínas implicadas en el proceso durante el desarrollo tumoral para predecir y/o entender los tratamientos y los resultados obtenidos. En el carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), tanto papilar como folicular, todavía se mantienen muchas de las propiedades de las células foliculares normales. Por tanto, aunque disminuida, se mantiene la expresión de R-TSH, NIS, Pendrina, TPO y TG, mientras que la expresión de Duox2 no se ve alterada o se ve ligeramente aumentada, pudiendo estas células tumorales incluso sintetizar HT(19-22). En algunos casos, estas proteínas están expresadas, pero pueden estar deslocalizadas y no ser funcionales. Esto se ha visto para TPO, Duox2 y especialmente para NIS(22-25). Muchos cánceres de tiroides expresan NIS, incluso de forma abundante, pero al no localizarse en la membrana plasmática son incapaces de captar yodo.

Por lo que el primer paso limitante en la incorporación/acumulación de radioisótopos de yodo y otros similares (127I-, 123I-, 124I-, 125I-, 131I, 99mTcO4

- o 188ReO4-) va a depender de la cantidad

de NIS presente en la membrana plasmática de la célula. Algunos estudios también han propuesto el uso de 211At, que también parece ser transportado por NIS, y que además presenta emisión de partículas alfa. Sin embargo, otros transportadores también participan en su

transporte, observándose una acumulación en hígado, pulmón y riñón. Como consecuencia, estos tejidos no tumorales podrían verse afectados por el tratamiento con 211At(26).

Tabla 3. Variación de los niveles de expresión de las proteínas implicadas en el transporte de yodo y su organificación en cáncer de tiroides comparado con tejido normal. Abreviaturas: ND, no detectado; PM, membrana plasmática; DTC, cáncer diferenciado de tiroides; PDTC, cáncer pobremente diferenciado de tiroides; ATC, cáncer anaplásico de tiroides.

Dado que NIS es capaz de incorporar a la célula más de 40 veces la concentración de yodo en sangre, no será necesaria una expresión muy abundante de NIS para incorporar el radioyodo necesario para que la terapia sea eficaz. Sin embargo, dicha eficacia también dependerá de otros factores. Uno de ellos es la cantidad de radioyodo que pueda oxidarse/organificarse. Aunque los niveles de TPO y TG también están disminuidos en las células del CDT, la cantidad de radioyodo que pueden incorporar y organificar es elevada. Otro factor relacionado con el anterior es la cantidad de TG yodada que previamente tenga almacenado el tejido tumoral. Una dieta baja en yodo permitirá mantener bajos niveles de TG yodada previa terapia, y más TG disponible para ser organificada por el radioyodo y consecuentemente aumentar la eficacia del tratamiento.

También se ha observado una disminución del R-TSH en CDT en paralelo con la bajada de la expresión de NIS (Tabla 3). Por ello, dependiendo de la cantidad de R-TSH presente en la célula

Estimuladores Inhibidores

TSH Yoduro (I-)

Selenio Tiroglobulina (TG)

Factores de crecimiento y citoquinas (IGF1, TGFβ, TNFα, TNFβ, IFNγ, ILα, ILβ e IL-6)

Especies oxidantes reactivas (ROS)DTC PDTC y ATC

R-TSH ↓ ↓↓↓

NIS ↓ = (PM y/o citoplasma) ND

Pendrina ↓ ND

TG ↓ ↓↓↓↓

TPO ↓ (PM y citoplasma) ND

Duox2 = (PM y citoplasma) ND

GLUT1 = o levemente ↑ ↑↑

Figura 1. Representación esquemática de la biosíntesis de Hormonas Tiroideas en tejido normal y tumoral. (A) Fisiología en célula tiroidea normal. El folículo tiroideo está constituido por células epiteliales. La membrana basolateral está en contacto con el torrente sanguíneo por donde llega el yodo procedente de la dieta o reciclado de la dehalogenación en los tejidos periféricos. El yodo es transportado en contra de gradiente por la proteína de membrana NIS (rombos rojos) gracias al gradiente de sodio que le facilita la ATPasa de Sodio y Potasio. NIS puede concentrar yodo en la célula más de 40-100 veces la concentración que hay en sangre. El yodo que pasa por el citoplasma a la membrana apical, esencialmente por gradiente de concentración, es transportado al coloides mediante distintos transportadores (Ano1, Pendrina y CFTR) localizados en la región apical de la célula folicular tiroidea. La enzima Duox2 genera H2O2, que es utilizado por la TPO para oxidar/organizar el yodo en la molécula de TG, formando MIT y DIT. La propia TPO acopla dos residuos de MIT y/o DIT para dar lugar a las hormonas tiroideas T3 y T4, aunque todavía están unidas a la TG. La TG yodada (TG-I) se acumula en el coloides hasta nueva necesidad de HT. En ese momento es estimulada la endocitosis de la TG en el citoplasma, posterior proteólisis de los residuos yodados hasta su liberación. El yodo de los residuos MIT y DIT es reciclado mediante la enzima DEHAL. T3 y T4 son transportados al torrente sanguíneo mediante la proteína de membrana MCT8. TSH, a través de su receptor en la membrana basolateral, R-TSH es la hormona maestra que regula a distintos niveles la mayor parte de los procesos indicados, además de la proliferación celular y crecimiento. En la inmunohistoquímica se muestra la expresión de NIS en membrana basolateral de un tiroides no anaplásico. (B) Fisiología tiroidea en las células tumorales en cáncer diferenciado de tiroides. En las células tumorales la estructura folicular no siempre está bien conservada, pudiéndose verter a sangre TG del coloides. La expresión de varias de las proteínas claves en el proceso de biosíntesis de HT está reducida (R-TSH, NIS, TPO, Pendrina) o deslocalizada del lugar donde son funcionales, con lo que la célula puede dar lugar a una síntesis defectuosa de HT. Además Duox2 no suele estar disminuida con lo que la producción de H2O2 no disminuye, pudiendo dar lugar a un aumento de especies oxidantes (ROS) que alteren los distintos mecanismos de síntesis y degradación de la célula. En la inmunohistoquímica se muestra la expresión de NIS tanto en membrana basolateral como en citoplasma de una muestra de CPT.

FISIOLOGÍA TIROIDEA NORMAL

B

A

CÉLULA TIROIDEA TUMORAL

Imagen cortesía del Dr. Antonio de la Vieja

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tumoral, el estímulo con TSH, ya sea endógena o exógena, será más o menos efectivo, y en paralelo variarán la expresión de las proteínas dependientes, como son NIS, TG, y TPO(19,27). Se ha observado que una situación de estimulación crónica con TSH, como ocurre tras la inducción de un hipotiroidismo para elevar la TSH endógena, no altera los niveles de R-TSH y podría dar lugar no sólo al aumento de la expresión de NIS, TG y TPO, sino también a un aumento de la proliferación y crecimientos de esas células tumorales(9). En CDT se ve un aumento de especies ROS como consecuencia del aumento de H2O2 producido por Duox2 (dado que su expresión no se altera, pero sí disminuye la de TPO) y por un aumento en la expresión de NOX4(28).

En carcinoma de tiroides pobremente diferenciado (PDTC) o en el anaplásico (ATC) la expresión de TG y R-TSH se ve reducida considerablemente, aunque sigue siendo detectable (Tabla 3). Sin embargo la presencia de las proteínas NIS, TPO y Pendrina es prácticamente indetectable, por lo que el diagnóstico y la terapia con radioyodo no son efectivos.

FISIOPATOLOGÍA DE LA CÉLULA METASTÁSICA TIROIDEA

Por otro lado, las células tumorales en la metástasis de CDT expresan, aunque de forma reducida comparada con tejido normal, NIS, TG, TSH-R y Duox2(29). Gran parte de la TG sintetizada por dichas células es vertida al torrente sanguíneo, dado que en muchos casos no existe una estructura folicular adecuada, y por tanto un coloide donde almacenar la TG yodada o no yodada. La determinación de elevadas concentraciones de TG en sangre tras tiroidectomía y terapia con radioyodo, suele ser un indicativo de la presencia de metástasis.

La oxidación/organificación del yodo en la TG u otras moléculas puede estar mediada no sólo por el sistema TG/Duox2, sino también por otras enzimas más abundantes en suero, tales

como LPO y otras enzimas oxidasas de la familia NOX, productoras de H2O2

(24). Por lo tanto, el segundo paso importante en el éxito de la terapia con radioyodo en la célula metastásica dependerá de la organificación/oxidación del yoduro en dichas células, que estará mediada por la capacidad de esas células de poder almacenar/retener la TG-I, o de que el radioyodo citoplasmático pueda ser oxidado a otras moléculas gracias a la producción de H2O2 mediante Duox2 y/o enzimas NOXs(24).

En resumen, la expresión de las proteínas más relevantes implicadas en la acumulación de yodo y su posterior organificación (NIS, TPO, TG, Duox2), así como su principal regulador R-TSH, se ven reducidas o deslocalizadas según aumenta la progresión tumoral. El éxito de las pruebas de imagen y de la terapia con radioyodo depende de los niveles de expresión de dichas proteínas, así como su correcta localización subcelular.

¿Se consigue mayor captación de yodo tras estímulo con TSH exógena que con deprivación hormonal?

El objetivo final de ambos tratamientos es conseguir la máxima acumulación de yodo a través de NIS y la máxima organificación de ese yodo en la TG. En el caso de deprivación de HT será importante una dieta baja en yodo para que la TG acumulada/almacenada esté lo menos yodada posible. Dada la elevada capacidad de NIS de acumular yodo en contra de gradiente(30), no se requiere que la expresión de NIS sea muy elevada, pero sí que esté localizado en la membrana plasmática. Esto podría explicar, al menos en parte, por qué el uso de 30 mCi puede conseguir un efecto eficaz en la ablación de los remanentes, sin tener que llegar al uso más habitual de 100 mCi, como se ha visto en algunos estudios(31,32).

Ambas situaciones, deprivación hormonal vs. TSH exógena, pueden extrapolarse a situaciones en cultivos in vitro de las células tiroideas. En el caso del hipotiroidismo inducido por la deprivación hormonal los niveles de TSH se mantienen muy elevados de forma crónica. En cultivos in vitro se ha visto que esta estimulación crónica de TSH da lugar a una constante síntesis de NIS, TPO, TG, Duox2, además de un crecimiento más rápido de las células. Sin embargo, la expresión constante de dichas proteínas se mantiene a niveles que no son muy elevados(10). Si los pacientes no mantienen una disminución importante de la ingesta de yodo, parte de la TG estará yodada y la organificación/oxidación posterior del radioyodo será mucho menos efectiva durante la posterior terapia con radioyodo. También se ha visto que concentraciones elevadas de TG, en coloides o sangre, reducen los niveles de NIS(33), por lo que esto podría afectar a la eficiencia del proceso de organificación durante la terapia (Tabla 2). Esta situación ocurre en la deprivación de HT. Además, la TG almacenada sufre distintos procesos de oligomerización para permitir un mejor almacenaje en el coloides(5), que después pueden impedir una incorporación parcial de radioyodo a la TG, o al menos reducir la eficacia de dicho proceso.

Por otro lado, para el tratamiento con TSH exógena, primero se mantienen los niveles de TSH muy bajos con el tratamiento de HT y después se suministra un pico muy elevado, aunque corto, de TSH. En cultivos, esto suele dar lugar primero a la disminución, incluso ausencia, de la proteína NIS tanto en membrana plasmática como en citoplasma(10), y también una reducción considerable de TG. Posteriormente, el tratamiento con elevada TSH produce una síntesis de novo de NIS, TG, TPO, con máximos niveles de expresión entre 24-72 h(30). Estos niveles de expresión son superiores a los que se obtienen con un tratamiento crónico de TSH, al menos en el caso de NIS(10). En este caso, y dado que el estímulo temporal es más corto, el crecimiento celular es inferior comparado con el tratamiento crónico, pudiendo ser esto positivo para el paciente, cuando se trata de células tumorales.

El tratamiento con HT inhibe la síntesis de TSH y consecuentemente no se sintetiza NIS en la célula folicular tiroidea. Por lo que la TG no estará yodada antes del tratamiento con radioyodo y tras el estímulo de TSH la eficiencia en la organificación/oxidación del radioyodo en la TG sintetizada de novo será mayor. El tiempo que dura el estímulo de TSH exógena es menor que en la TSH crónica, y por tanto las células proliferarán menos, y como consecuencia la cantidad global de TG será menor.

La cantidad de radioyodo utilizada en terapia, independientemente del tipo de tratamiento previo, es muy elevada, y solo una parte será realmente transportada a las células tiroideas y organificada. Esto implica que las relativas diferencias observadas de incorporación y organificación en ambos tratamientos no sean muy relevantes en cuanto a la respuesta de ablación final. Esto se ha visto reflejado en estudios que muestran resultados similares en la ablación en cáncer de tiroides comparando terapias con 30 mCi vs. 100 mCi(31,32). Sin embargo, aunque las diferencias son mínimas, sí se puede observar mayor acumulación de yodo con la deprivación de HT, aunque parece no significativo y, por otro lado, una significativamente mayor retención del radioyodo en tiroides con el tratamiento con TSH exógena(34,35), probablemente como consecuencia de la mayor eficiencia en la organificación, y de un vertido menor de TG a la sangre. Estas diferencias podrían llegar a ser significativamente más relevantes para el tratamiento si se continuaran disminuyendo las cantidades de radioyodo utilizadas en la terapia.

Estos mecanismos explicarían los resultados cinéticos obtenidos en pacientes en los que se observó que en tratamientos con TSH exógena hay una captación/acumulación de radioyodo mayor, pero una menor organificación global (al tener menos TG)(34,35). Aunque la eficiencia del proceso sería superior en el primer caso. Además también explicarían por qué en los estudios de deprivación de HT hay mayor cantidad de yodo en sangre (en gran parte como TG yodada y no radioyodo libre) observándose como una mayor

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cantidad de radioyodo en la imagen de cuerpo entero.

En resumen, el tratamiento con deprivación de HT mantiene la TSH elevada de forma crónica dando lugar a la expresión constante de NIS y TG, además de una elevada proliferación de las células tumorales. Globalmente los niveles de expresión de TG son altos, aunque una proporción importante será vertida al torrente circulatorio y parte de la TG en el coloide puede estar parcialmente yodada, siendo la organificación relativamente poco eficiente.

En el tratamiento con HT los niveles de TSH son muy bajos o inexistentes, al igual que los niveles de expresión de NIS y TG. Tras el tratamiento con TSH exógena se obtiene una elevada síntesis de novo de NIS y TG. Esto permite una captación de yodo a través de NIS muy elevada y una gran eficacia de la organificación del radioyodo en la TG en el coloide, aumentando el tiempo de permanencia del radioyodo en el remanente tiroideo. Esto puede compensar la menor expresión global de TG y evitar la proliferación constante de las células tumorales.

DUDAS SOBRE EL TIEMPO DE RESIDENCIA DEL 131I RADIOACTIVO EN LA CÉLULA TIROIDEA

√ ¿El tiempo de actuación del radioyodo en el remanente tiroideo es mayor o menor cuando el paciente recibe estimulación con rhTSH o cuando está con deprivación hormonal?

Como se ha comentado anteriormente, en caso de deprivación de HT, los niveles de TG son mayores, además de una proliferación y crecimiento mayor. Por ello, la cantidad global de TG será mayor que en los remanentes tiroideos tratados con TSH exógena. Sin embargo, parte de esa TG puede estar yodada, y/o en estructuras terciaras almacenada en el coloide donde será más compleja y/o menos eficiente la incorporación del radioyodo que en el caso de la TG producida de síntesis de novo, como ocurre en el caso de estimulación con TSH exógena. Esto explicaría por qué hay mayor cantidad de radioyodo organificado en el caso de deprivación de HT y sin embargo, el periodo de tiempo que permanece ese radioyodo en el tejido tiroideo remanente es inferior(34,35). Además, la TSH crónica estimulará la proliferación de las células tumorales remanentes, y por tanto aumentará la probabilidad de aparición de nuevas mutaciones y mayor desdiferenciación tumoral. También se ha visto que en caso de deprivación de HT gran parte de esa TG es vertida a la sangre antes del tratamiento, de nuevo disminuyendo la eficacia de incorporación del radioyodo, y permitiendo así mismo una exposición mayor de TG al sistema inmune, lo que puede repercutir en un aumento de la probabilidad de aparición de anticuerpos anti-TG.

En cualquier caso, los datos clínicos indican que no hay diferencias significativas en cuanto a los resultados de ablación obtenidos en ambas situaciones(31,32,34), probablemente debido a que se utilizan cantidades de radioyodo muy elevadas.

Otro aspecto importante puede ser la función renal. En el tratamiento con deprivación de HT, y por tanto, con la TSH elevada de forma crónica, la función renal se ve afectada. Esa afectación puede llegar a perjudicar el flujo de yodo normal en el metabolismo, dado que NIS también se expresa en el riñón(1). Esto es importante y explica, al menos en parte, por qué en el tratamiento con deprivación de HT los niveles de radioyodo en sangre, y en general en los rastreos de cuerpo entero, son más elevados que en los pacientes eutiroideos tratados con TSH exógena. Sin embargo, esa cantidad de radioyodo en sangre no tiene por qué favorecer la incorporación de radioyodo en los remanentes tiroideos y/o metástasis, si las hubiese, y sí podría aumentar el riesgo de efectos secundarios en otros órganos (estómago, ovario, glándulas salivares, etc.) donde también se ha visto que se expresa NIS(1,2).

En resumen, los datos cinéticos en pacientes indican que existen diferencias en cuanto a la cantidad de radioyodo que puede acumularse y/o organificarse dependiendo de si el tratamiento previo al radioyodo es vía deprivación de HT o por estímulo exógeno con TSH. Hay mayor cantidad de TG y por tanto organificación de radioyodo en situación de deprivación de HT, pero gran parte de esa TG-I es vertida al torrente sanguíneo, siendo por tanto un proceso relativamente poco eficiente. El radioyodo se acumula más eficientemente en el remanente tiroideo y con una permanencia en dicho tejido superior cuando el estímulo es con TSH exógena, justo lo contrario de lo que ocurre con la permanencia del radioyodo en sangre y en otros tejidos, minimizando posibles efectos secundarios en otros órganos.

DUDAS SOBRE LA EFICACIA DEL 131I RADIOACTIVO EN LAS METÁSTASIS TIROIDEAS LEJANAS

√ ¿Es más o menos eficiente el tratamiento de la metástasis tiroidea cuando el paciente recibe estimulación con rhTSH o cuando está con deprivación hormonal?

Al igual que en tejido tiroideo tumoral no metastásico, la eficacia de la terapia con radioyodo va a depender principalmente de la presencia de NIS para acumular el yodo y de TPO/Duox2/TG para organificar/oxidar ese radioyodo. Si bien la organificación de yodo puede llevarse a cabo mediante otros sistemas de proteínas como pudiera ser LPO/NOX y cualquier otra proteína, no exclusivamente TG, susceptible de ser oxidada por cualquiera de esos sistemas. Este último aspecto adquiere mayor importancia en el tratamiento de la metástasis dado que se utilizan concentraciones más elevadas de radioyodo en la terapia.

Existe controversia en cuanto a los resultados de eficacia del tratamiento en metástasis tiroideas de CDT cuando se compara deprivación de HT vs. TSH exógena(36). Sin embargo, en pacientes con metástasis donde se utilizó la terapia con radioyodo en uso compasivo se observó que ambos métodos pre-terapia eran igualmente efectivos en las mediciones dosimétricas de los pacientes(36). Se necesitan estudios epidemiológicos más numerosos y mejor programados para poder obtener adecuada evidencia científica al respecto.

En resumen, aunque todavía no hay estudios epidemiológicos comparativos para el tratamiento de la metástasis con radioyodo, en estudios en los que se usó terapia con radioyodo para uso compasivo la eficacia de la terapia fue similar cuando se utilizó deprivación de HT, como cuando se aplicó TSH exógena.

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DUDAS SOBRE EL EFECTO DEL ATURDIMIENTO CON DOSIS BAJAS DE RADIACIÓN

√ El aturdimiento (casi imposible de probar) es el daño subletal producido por una dosis de radiación baja que aturde a las células y les impide atrapar todo el yodo que les damos. Las soluciones son:

a. dar dosis mínimas (con las que se consigue una imagen fatal, muy poca sensibilidad) para que no dañen

b. separar mucho las dos administraciones

c. juntarlas mucho (3-4 días máx.)

Existe bastante controversia respecto al efecto real o no, y al posible mecanismo subyacente en el proceso de aturdimiento. Se han publicado gran variedad de resultados, a veces contradictorios, y otras veces los procedimientos utilizados son diferentes y es difícil comparar resultados(37). El fenómeno es comúnmente conocido como stunning. En resumen, consiste en que aquellos pacientes que recibieron una dosis de radioyodo para diagnóstico, normalmente baja comparada con la terapéutica, posteriormente tienen peores resultados en el tratamiento con radioyodo.

Una buena parte de los resultados obtenidos y de la opinión de los clínicos apoyaría el siguiente mecanismo, que se podría desglosar en 3 efectos:

1. Si en el rastreo inicial se utiliza radioyodo, ya sea 131I o 123I, éste se acabará organificando/oxidando, mayoritariamente en la TG. Ese radioyodo organificado podrá, según sus niveles energéticos de radiación y la cantidad de radioyodo utilizada, afectar a la célula donde se ha incorporado e incluso destruirla, a ella y a las células de alrededor mediante el efecto bystander. Por tanto, esas células ya no aparecerían en futuros rastreos o se observará menos radioyodo

acumulado durante el tratamiento. Es decir, esas células habrán sido exitosamente tratadas, aún con dosis de radioyodo aparentemente bajas. En este sentido el 131I sería más eficaz que el 123I, dado que tiene mayores niveles de emisión de radiación (Tabla 1).

2. Si el radioyodo no llega a destruir a la célula en cualquier caso quedaría almacenado con la TG-131/123I, y esto disminuiría la capacidad futura de esa TG de organificar radioyodo. En este sentido ambos radioisótopos interferirían de forma similar en el futuro tratamiento.

3. En los dos casos anteriores, habría un efecto indirecto producido por el aumento de especies ROS(38), que afectarán a la célula dependiendo de los niveles acumulados, y de nuevo aquí el 131I sería más efectivo que el 123I. Esto es así, teniendo en cuenta además que la célula tumoral ya posee niveles elevados de especies ROS. Este efecto podría adicionalmente contribuir a la eliminación de la célula independientemente de la radiación.

Otros radioisótopos utilizados en diagnóstico, y que también pueden ser transportados por NIS, como son 99mTc, 211At y 18F-BF4

-, no se organificarán en la TG (Tabla 1). Por esto, no ocurriría el primer efecto, y los otros 2 efectos estarían muy disminuidos. Al no existir organificación y tener vidas medias muy cortas (Tabla 1), la prueba diagnóstica tiene que ser inmediata y no se habrá podido eliminar la radioactividad no incorporada. Estos isótopos podrían dar un aumento relativamente bajo de especies ROS, si bien, será mucho más considerable en el caso del 211At.

Respecto al tercer efecto, el aumento de especies ROS, que puedan generar uno u otros isótopos, además del daño celular, y de nuevo según las dosis administradas, puede generar un efecto similar al que ocurre en el efecto Wolff-Chaikoff. Esto causaría no solo una oxidación del yoduro, como parte de la organificación

y en forma de iodolípidos, sino también una inhibición muy rápida de la proteína NIS presente en la membrana plasmática(15,39). Si la cantidad de radioyodo suministrada produjera dicho efecto, entonces habría que esperar el tiempo necesario para que se diera el escape del efecto Wolff-Chaikoff. A pesar de que las dosis de radioyodo usado en el diagnóstico no son muy elevadas como para pensar en dicho fenómeno, hay que tener en cuenta que la mayor parte de las células tumorales ya tienen niveles previos de ROS muy elevados antes de administrar el radioyodo(40).

Con estos antecedentes, los isótopos adecuados a priori para el diagnóstico inicial serían aquellos que no se organifican, como el 99mTcO4 y el 18F-BF4

-. El primero tiene el inconveniente de dar poca sensibilidad, especialmente en el caso de imágenes de metástasis, por lo que no se puede asegurar de forma absoluta que el diagnóstico sea negativo(41). Tal vez el más prometedor es el 18F-BF4

-, que mediante PET/CT da imágenes con mayor sensibilidad, si bien se necesitan más estudios que lo corroboren. La mayor parte de los resultados clínicos muestran que utilizando cantidades de 131I entre 1-3 mCi para la prueba diagnóstica(42) y aplicando la dosis terapéutica dentro de las 24-48 horas siguientes al rastreo, es extraño que se observe el efecto stunning(37). Y más raro aún que se observe efecto stunning cuando se usa 2-5 mCi de 123I en el diagnóstico. Sin embargo el precio y la facilidad de obtención pueden limitar el uso de este último.

En cuanto al tiempo, se ha visto en estudios clínicos que la mayor acumulación de radioyodo se produce a las 24-48 h tras la inyección de la TSH exógena(43), por lo tanto esa será la ventana más adecuada para utilizar el radioyodo para rastreo/imagen o tratamiento. En principio, cuanto más juntas se den las dosis, dentro de las 48-72 horas post-inyección de la TSH exógena, el efecto terapéutico será superior, y el efecto stunning se minimizará, además de evitar tener que volver a inyectar nuevas dosis de TSH exógena.

En resumen, basándose en los datos actuales, en principio, lo más adecuado para evitar el aturdimiento sería utilizar en la prueba diagnóstica, radioisótopos que no se organifican en la TG y que también son transportados por NIS como el 18F-BF4

-. En los estudios clínicos se ha visto que una dosis inicial de 1-3 mCi de 131I o 2-5 mCi 123I no generan, o mínimamente, el efecto stunning. Siendo lo más adecuado dar las dosis de radioyodo antes de las 72 h post inyección de TSH exógena.

DUDAS SOBRE LA IMAGEN

√ En relación con el aturdimiento. Si se utiliza rhTSH para el rastreo diagnóstico, ¿hay que dar una nueva dosis de rhTSH para la terapia?

El uso de TSH exógena permite un aumento mayor de la expresión de la proteína NIS(11) y por tanto de la acumulación del radioisótopo, y esto puede favorecer una mayor sensibilidad en la pruebas de imagen. Se ha visto que la acumulación de radioyodo es mayor dentro de las 24-48 h después de la inyección con la TSH exógena(43), y por tanto si el intervalo entre la dosis de radioyodo para la prueba de imagen/rastreo y la dosis terapéutica es dentro de las 72h post-inyección de la TSH exógena, entonces no será necesario una nueva dosis de TSH exógena. Realizar ambas pruebas en un periodo corto permitirá:

• Eliminar y/o reducir el efecto stunning, esto también se conseguiría utilizando radioisótopos no organificables en TG para el diagnóstico (Tabla 1).

• Conseguir la mayor eficacia del tratamiento que será en el pico máximo de expresión de NIS y TG que ocurrirá entre 48-72 horas tras el estímulo con TSH. Si el tiempo entre imagen y tratamiento es superior, serán necesarias nuevas dosis de TSH exógena, además

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que se reducirán en parte algunas de las ventajas de utilizar TSH exógena expuestas en la Tabla 4.

En la práctica, la dosis terapéutica con radioyodo suele estar condicionada por el riesgo relativo que se observa en el tumor tras la cirugía sin necesidad de obtener una prueba de imagen. Por ello, la TSH exógena se utilizará cuando se vaya a dar la dosis de radioyodo en terapia.

En resumen, el estímulo con TSH exógena permite una elevada expresión de NIS que puede favorecer la prueba inicial de imagen. No será necesaria una nueva dosis de TSH exógena si la terapia se aplica dentro de las 72 horas siguientes. El riesgo relativo del tumor en la anatomía patológica será suficiente para establecer la conveniencia y dosis de radioyodo a utilizar en la terapia, y por tanto se evitará la prueba de imagen y solo será necesaria una dosis con TSH.

√ El PET-FDG es más sensible tras estímulo de rhTSH que basal (deprivación): las células tiroideas aumentan el metabolismo y por tanto, su avidez por la glucosa; ¿Este mecanismo sería el mismo que con el 131I, o no? Y si no es así, ¿por qué?

El 18F-FDG se transporta al interior celular a través de transportadores de glucosa (GLUT). Gran variedad de tumores sobre-expresan GLUT1(44) y por tanto son capaces de acumular de forma diferencial el 18F-FDG respecto al tejido no tumoral. Utilizándose la técnica de PET/CT se puede determinar la localización del isótopo radioactivo y por tanto del tumor. En la célula folicular tiroidea la expresión de GLUT1 es muy baja, y en CDT su expresión está solo ligeramente incrementada (Tabla 1), por lo que es difícil conseguir pruebas de imagen adecuadas con esta técnica. Sin embargo en tumores más agresivos como ATC y PDTC hay sobre-expresión de GLUT1 y desaparición de la expresión de

NIS o de su localización en la membrana plasmática(20,45,46), por lo que es necesario usar imágenes de captación de 18F-FDG mediante PET/CT. Un caso particular dentro del grupo de CDT son los casos que desarrollan metástasis refractarias al tratamiento con radioyodo debido a que no hay expresión de NIS o no está presente en la membrana plasmática(47). En estos casos, al igual que en los tumores más indiferenciados, un cambio metabólico que da lugar al aumento de la expresión de GLUT1, por lo que es necesario el uso otras técnicas como 18F-FDG mediante PET/CT para su diagnóstico.

En diferentes estudios se ha visto que los pacientes en los que se observó accidentalmente acumulación de 18F-FDG en el tiroides tenían una TSH más alta que en los que no se observó acumulación(48,49). Dichos valores de TSH se han asociado a hipotiroidismo probablemente causado por tiroiditis autoinmune. No se ha estudiado si la regulación de la expresión de GLUT1 en células tumorales de tiroides ocurre mediante TSH pero, dado que la mayor expresión de GLUT1 ocurre en los tumores más agresivos, y es dónde menor expresión del R-TSH se observa (Tabla 1), es poco probable que haya una influencia significativa. Esto indicaría que, independientemente de cómo sea el estímulo de TSH, no hay influencia en la expresión de GLUT1, y por tanto, no se observarían mejoras significativas en la imagen de la captación de 18F-FDG mediante PET/CT.

En resumen, la expresión de GLUT1 está poco o nada influenciado por TSH en células tumorales de tiroides. La expresión de GLUT1 es muy baja en CDT, y por tanto, la imagen de captación de 18F-FDG mediante PET/CT no aporta mejoras en el diagnóstico respecto al uso de incorporación de radioyodo por NIS mediante SPECT o PET. Sí es viable y/o necesario el diagnóstico a través de la acumulación de 18F-FDG mediante PET/CT en casos de tumores más agresivos (PDTC y ATC), y en casos de CDT con metástasis refractarias al yodo.

DUDAS SOBRE LA TG

√ ¿En la deprivación con HT la TG sube más porque tiene más tiempo para hacerlo que tras Thyrogen®? y ¿por qué las células responden mejor a un estímulo continuado de la TSH que a un pico brusco, por alto que éste sea?

En la deprivación de HT hay una estimulación de TSH constante y más duradera en el tiempo, y por tanto, la cantidad de TG almacenada en el coloide será mayor que lo que se puede obtener mediante una estimulación puntual con TSH exógena. Además, el incremento en proliferación de las células tumorales aumentará la TG en esos tumores. Este aspecto pudiera ser negativo para el paciente como se ha mencionado anteriormente, primero porque aumenta la proliferación de las células tumorales, y segundo, porque la cantidad de TG vertida al torrente sanguíneo es muy superior.

Un aspecto distinto es la eficiencia con la que se organifica el radioyodo en la TG. En estimulación constante por TSH, la TG sintetizada puede estar ya parcialmente yodada (dependiendo de la dieta en yodo del paciente), también puede estar en estructuras oligoméricas almacenada en coloide(5) más difíciles o menos eficaces para ser yodadas, y, además, gran parte de esa TG se habrá vertido al torrente sanguíneo. Esto último ocurrirá también con la TG-I tras el tratamiento. En una estimulación puntual con TSH, la síntesis de novo de TG durante el periodo de 24-72 horas no podrá ser tan abundante, pero la mayor parte del radioyodo acumulado en el remanente tiroideo será organificado a la TG. Por lo tanto, este proceso sería mucho más eficiente.

En resumen, el estímulo puntual, aunque brusco, de TSH genera menor cantidad global de TG, pero el radioyodo se incorpora más eficientemente a dicha TG, dado que durante el estímulo constante de TSH, una buena parte de esa TG puede estar yodada en estructuras

terciarias almacenadas en el coloide, o vertida en sangre.

√ ¿Puede ser que el estímulo con TSH exógena sea lo suficientemente intenso, aunque breve, para conseguir elevar la producción y por tanto los niveles de Tiroglobulina, pero no lo suficientemente eficiente para conseguir captación de yodo por la célula tiroidea? ¿Podría ser ésta la causa del incremento de estudios con rastreo con yodo negativos y elevación de la TG?

El estímulo puntual con TSH exógena, por mucha cantidad que se administre, no será suficiente para conseguir los niveles de TG obtenidos con estimulación crónica de TSH endógena tras deprivación de HT. Esto afectará a la organificación/oxidación, aunque la eficiencia del proceso nivela ambas situaciones, e incluso permite un mayor tiempo de permanencia del radioyodo organificado en el remanente tiroideo en el caso de tratamiento con TSH exógena(31,32,34). Sin embargo, el efecto de captación de yodo depende de NIS y es distinto. La estimulación crónica con TSH mantendrá niveles constantes de NIS pero estos serán relativamente bajos en comparación con los obtenidos en una fuerte estimulación puntual con TSH exógena.

Los estudios con rastreo de yodo negativo pueden deberse principalmente a dos factores:

• La expresión de NIS es muy baja o nula.

• Aun existiendo expresión, incluso sobre-expresión de NIS, la proteína está deslocalizada y no llega a la membrana plasmática.

Ambos casos pueden darse independiente-mente del tipo de tratamiento previo con TSH, y dependerán más del grado de desdiferenciación tumoral de la célula y de la expresión del R-TSH. Esto será más frecuente en casos más desdiferenciados dentro de los considerados CDT. La nueva clasificación en CDT a partir de paneles de genes mutados y/o alterados(50)

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podrá ayudar a correlacionar los subtipos tumorales de manera más clara y predecir la respuesta al tratamiento con radioyodo.

Los aspectos finales a considerar en cualquiera de los tratamientos pre-radioyodo terapia tienen que ver con condicionantes socio-económicos. Prácticamente todos los estudios realizados ponen de manifiesto un importante beneficio en la calidad de vida de los pacientes tratados con TSH exógena(31,32,34,51,52), evitando problemas de movilidad como consecuencia del hipotiroidismo inducido por la TSH crónica tras la deprivación de HT. En cuanto al aspecto económico el tratamiento con TSH exógena permite una disminución del tiempo de ingreso hospitalario lo que puede significar un importante beneficio económico y clínico para el sistema sanitario(53).

CONCLUSIONES

√ El éxito en el diagnóstico con radioyodo en CDT y sus metástasis depende de la cantidad de radioyodo que se pueda incorporar a través de la proteína NIS localizada en la membrana plasmática de la célula tumoral.

√ El éxito del tratamiento con radioyodo en CDT depende, además de lo anterior, de la capacidad de organificar/oxidar el radioyodo esencialmente en TG mediante TPO y Duox2 en la célula tumoral.

√ La expresión de R-TSH, NIS, TPO y TG está reducida y/o deslocalizada en CDT.

√ El controvertido efecto stunning no se observa, o está muy reducido, cuando en las pruebas de imagen se utilizan cantidades inferiores a 3 mCi de 131I o 5 mCi de 123I. Sería aún más conveniente el uso de radioisótopos acumulados por NIS, pero que no se organifiquen en TG, tales como el 18F-BF4

-.

√ Existen dos estrategias en la preparación de los pacientes antes de realizarse la terapia con radioyodo:

• Deprivación de HT, y consecuentemente aumento crónico de TSH a niveles incluso muy elevados durante largo tiempo.

• Tratamiento con HT y por tanto supresión de la TSH, con posterior administración de dosis muy elevadas de TSH justo antes de los tratamientos.

• Las principales ventajas e inconvenientes de ambos se pueden resumir en la siguiente tabla (Tabla 4):

√ No se observan diferencias significativas en el riego de recurrencia en pacientes tratados con deprivación de HT vs. estimulación con TSH exógena(54,55).

√ En estudios preliminares en el tratamiento de metástasis tiroideas no se observó diferencia en los resultados dosimétricos en los pacientes tras terapia con radioyodo cuando dichos pacientes fueron tratados con deprivación de HT o con estimulación con TSH exógena(36).

√ El uso de 18F-FDG y detección con PET/CT en imagen depende de la expresión de GLUT1, cuya regulación no depende de TSH.

√ El diagnóstico mediante captación 18F-FDG y detección con PET/CT no aporta beneficios respecto a las pruebas de imagen con

radioyodo cuando hay expresión de NIS. Su uso es recomendable cuando no hay expresión de NIS como ocurren en PDCT, ATC y en los casos de CDT con metástasis refractarias al yodo.

√ Algunos estudios indican que los resultados del tratamiento con radioyodo son similares utilizando cantidades de solo 30 mCi frente a los 100 mCi que suelen utilizarse habitualmente(31,32).

Ventajas Inconvenientes

Deprivación de HT y TSH endógena elevada crónica

- Síntesis constante de proteínas tiroideas (TG, NIS, TPO, Duox2).

- Gran cantidad de TG en el coloide y por tanto gran capacidad de organificación.

- Gran cantidad de TG-131I en el remanente tiroideo tras la terapia.

- Elevada proliferación de las células tumorales.

- Elevada TSH que da lugar a paciente con síntomas de hipotiroidismo.

- Proceso de organificación relativamente poco eficiente.

- Elevada concentración de TG pasan al torrente sanguíneo.

- Elevada concentración de TG intratiroidea que puede inhibir parcialmente la expresión de NIS.

- Menor tiempo de vida media del 131I organificado en el tiroides.

- Mayor acumulación de radioyodo en otros órganos.

- Mayor cantidad de TG-131I en sangre.

Tratamiento con HT y tratamiento con elevada TSH exógena de forma puntual.

- Elevada síntesis de novo de NIS y TG.

- Elevada eficiencia en la organificación del radioyodo en la TG naciente.

- Mayor tiempo de vida media del radioyodo en el tiroides.

- Menor cantidad de radioyodo en otros órganos.

- Menor cantidad de TG en sangre.

- Menor proliferación de las células tumorales.

- Mejor calidad de vida del paciente.

- Menor tiempo de ingreso del paciente.

- Menor cantidad de 131I organificado.

- Coste de la TSH exógena.

Tabla 4. Principales ventajas e inconvenientes en el uso de deprivación de HT vs. estímulo con TSH exógena antes de la terapia con radioyodo.

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ABREVIATURASNIS: Transportador de yodo dependiente de sodio, del inglés Natrium/iodide symporter. El gen es conocido como SLC5A5.

TPO: Peroxidasa tiroidea, también conocida como tiroperoxidasa, codificada por el gen TPO.

TG: Tiroglobulina.

MIT: Monoyodotirosina.

DIT: Diyodotirosina.

T3: 3, 5, 3´-triyodotironina.

T4: 3, 5, 3´,5´-tetrayodotironina, también conocida como Thyroxina.

R-TSH: receptor de TSH (tirotropina). Receptor de membrana acoplado a proteínas G.

rhTSH: TSH recombinante humana.

HT: Hormonas tiroideas.

Pendrina: Proteína intercambiadora de aniones (Cl-/I- con HCO3-), codificada por el gen SLC26A4.

Anoctamin 1 (ANO1): también conocida como TMEM16A y codificada por el gen ANO1. Es un canal de Cl-/I- dependiente del voltaje de Ca2+.

CFTR: Proteína transmembrana que regula la conductancia (del inglés Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), codificada por el gen CFTR.

MCT8: Transportador de monocarboxilato 8 (capaz de transportar distintas yodo-tironinas, en especial T3 y T4), está codificado por el gen SLC16A2.

IYD: yodotirosina desyodinasa, también conocida como iodotirosina deshalogenasa 1 (DEHAL 1), codificada por el gen IYD.

Duox2: Dual oxidasa 2, también denominada THOX2, codificada por el gen DUOX2.

GLUT1: Transportador de glucosa 1, codificado por el gen SLC2A1.

NOX: Enzimas de la familia NADPH oxidasa (oxidasa nicotinamida adenina dinucleotida fosfato). Encargadas de generar el radical libre superóxido que puede generar especies reactivas de oxígeno (ROS).

ROS: Reactivos que contienen oxígeno y que participan en señalización celular y homeostasis. Los niveles suelen aumentar dramáticamente en situaciones de estrés celular, resultando en daño celular.

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Autores:

Dr. Garcilaso Riesco Eizaguirre.Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición.Hospital Universitario de Móstoles, Madrid.

Dr. Antonio de la Vieja.Jefe de la Unidad de Tumores Endocrinos.Instituto de Salud Carlos III, Madrid.

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