Rev Bras Anestesiol 1994; 44: 1: 35 - 42
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Anestsicos VenososDanilo
Freire Duarte,TSA 1Duarte DF - Pharmacokinetics and
Pharmacodynamics of Intravenous Agents Key Words: ANESTHETICS,
Intravenous: etomidate, ketamine, midazolam, propofol,
thionembutal; PHARMACOLOGY: venous drugs
A
nestsicos venosos (AV) podem ser definidos como frmacos
administrados por via venosa para induzir e/ou manter a anestesia
geral, bem como para promover sedao durante anestesia
loco-regional. So considerados neste artigo, por continuarem a
merecer aceitao universal e por serem disponveis no Brasil, os
seguintes AV: tiopental (TS), cetamina, etomidato, midazolam e
propofol. O objetivo deste trabalho rever os principais aspectos
farmacocinticos e farmacodinmicos dos AV mencionados.
FARMACOCINTICAO estudo farmacocintico dos AV foi iniciado por
Price1 , em 1960, quando demonstrou que o trmino do efeito do TS
era devido, basicamente, a uma redistribuio dessa substncia e no
sua biotransformao. A partir de ento todos os demais agentes foram
estudados com o intuito de avaliar a distribuio, a eliminao, a
curva de concentrao plasmtica e outros parmetros importantes. A
absoro, no caso dos AV, no considerada, j que essas drogas so
administradas diretamente na corrente sangnea. Assim sendo, a
concentrao plasmtica, se a droga for administrada em dose nica, vai
depender to somente da dose e da velocidade da injeo2 . Contudo, j
no plasma, esses agentes ligam-se de forma reversvel s protenas
plasmticas. Com exceo da cetamina, que pode ser considerada uma
droga de baixa li-
1 LD - UFSC, Membro do Grupo de Pesquisa em Engenharia Biomdica
- UFSC, Prof Titular (inativo) da Disciplina de Anestesiolo gia -
UFSC Correspondncia para Danilo Freire Duarte R Luiz Delfino 146
88015-360 Florianpolis - SC
1994, Sociedade Brasileira de AnestesiologiaRevista Brasileira
de Anestesiologia Vol. 44 : N 1, Janeiro - Fevereiro, 1994
gao protica, os demais AV ligam-se s protenas, e em especial
albumina, em percentual superior a 70%. Vale destacar que algumas
drogas, como o midazolam e o propofol, tm um percentual de ligao
superior a 90%3,4 . Um outro ponto que no deve ser esquecido a
possibilidade de que drogas anestsicas se liguem a outros
constituintes do sangue, como os eritrcitos, e vale lembrar que a
ligao do TS hemoglobina j foi relatada5 . A importncia
farmacocintica da ligao protica resulta do fato de que somente a
frao livre capaz de se difundir atravs de membranas biolgicas e,
conseqentemente, se distribuir pelo organismo e alcanar os
receptores onde deve exercer a atividade farmacolgica6. Distribuio
- No que diz respeito distribuio, ou seja, passagem do frmaco da
corrente circulatria para os tecidos, deve ser considerado,
inicialmente, que o volume central (V1) para todos os AV excede o
volume intravascular7 . Como o incio de ao para a maioria dessas
drogas muito rpido parece indubitvel que o crebro est includo em
V1. A passagem de V1 para V2 (primeiro compartimento perifrico)
tambm muito rpida, indicando que a distribuio desempenha um papel
extremamente importante para o trmino do efeito da maioria desses
agentes. J que a transposio de membranas biolgicas facilitada pela
lipossolubilidade e pela presena da droga sob a forma no ionizada,
justifica-se que a distribuio dos AV seja extensa. Mesmo a
cetamina, que se apresenta em grande parte ionizada, compensa esse
fato com a alta solubilidade, cerca de 10 vezes maior que a do TS.
O volume de distribuio (Vd), depois de obtido o estado de equilbrio
(Vdss), momento em que nenhuma transferncia da droga entre os
tecidos e o plasma est ocorrendo8 , 2 a 3 vezes superior ao volume
dos lquidos orgnicos, exceo feita aos benzodiazepnicos. Em outras
palavras, os AV tm Vd elevado. Eliminao -A eliminao pode ser
definida35
DUARTE
como o desaparecimento da forma farmacologicamente ativa da
droga de todos os setores nos quais ela se distribuiu. Corresponde,
portanto, depurao total, que por sua vez representa a soma da
depurao renal com a depurao extra-renal. Pela via renal elimina-se
a droga in natura ou eliminam-se seus metabolitos. O local de
biotransformao, as reaes envolvidas e os metabolitos resultantes
esto resumidos no quadro I, com base nos dados colhidos em vrias
publicaes3,9-12,16 . O fgado o principal rgo de biotransformao,
embora a hidrlise do etomidato tambm ocorra no plasma.Quadro I -
Biotransformao dos AV em uso no Brasil. Droga TS Etomidato
Midazolam Propofol Cetamina Local Fgado Fgado-Plasma Fgado Fgado
Fgado Reao Oxidao Hidrlise Oxidao Conjugao Oxidao Metabolitos
lcoois-Cetonas Ac.Carboxilicos Ac.Carboxlicos Hidroximidazolam
GlucoronidesSulfatos Norcetamina
Referncias: 3,9-12,16.
A reao qumica predominante a oxidao ainda que o etomidato e o
propofol sejam biotransformados por hidrlise e conjugao primria,
respectivamente. Os metabolitos resultantes so inativos, exceo
feita aos da cetamina. A velocidade do processo depende da
concentrao da droga no local onde se realiza a biotransformao e da
atividade enzimtica. A concentrao da droga resulta da taxa de
extrao heptica. Quando essa taxa alta condiciona uma biotransformao
fluxo-dependente e quando baixa uma biotransformao
capacidade-dependente13 . Nesse ltimo caso o processo depende,
basicamente, da atividade enzimtica. O etomidato, o propofol e a
cetamina apresentam uma elevada taxa de extrao heptica, sendo
includos entre as drogas cuja biotransformao pode ser
expressivamente prejudicada com a queda do fluxo sangneo para o
fgado7 . Curvas de concentrao plasmtica - A curva de concentrao
plasmtica dos AV pode ser decomposta em 2 ou 3 segmentos
identificando modelos bi ou tricompartimentais. O TS se ajusta de
forma mais adequada ao modelo tricompartimental13 e o midazolam e o
etomidato se ajustam mais adequadamente ao modelo
bicompartimental3,14 . Contudo, tambm tem sido usado o modelo
tricompartimental para avaliar parmetros farmacocinticos do
etomidato14,15 .Em relao ao propofol tem36
sido adotado tanto o modelo bicompartimental quanto o
tricompartimental16 .Quando so empregados modelos diferentes para
uma mesma droga os parmetros farmacocinticos, por vezes, no
coincidem15,16 . A vida mdia pode ser determinada separa1 damente,
tanto para a fase de distribuio (T 2 ) 1 quanto para a fase de
eliminao (T 2 ). Ambas so calculadas a partir da curva de
concentrao plas1 mtica e o T 2 serve como guia no s para calcular o
tempo necessrio eliminao da droga como para sugerir a possibilidade
de acmulo, num esquema de doses repetidas. No quadro II esto
reunidos os principais parmetros farmacocinticos dos AV abordados
neste estudo, tomando como base vrios trabalhos de reviso7,15,16
que, por sua vez, analisaram dados colhidos de diversos autores.
Pode ser observado que no h uma variao muito grande quanto ao Vdss.
Contudo, h ntidas diferenas no que diz 1 respeito ao T 2 e depurao.
A depurao extremamente elevada do propofol sugere uma expressiva
contribuio extra-heptica7 . Por outro lado, o etomidato e o
propofol aparecem como drogas a serem preferidas para infuso
contnua, do ponto de vista farmacocintico, j que por apresentarem
um 1 T 2 baixo no tendem a se acumular na economia. O TS, cujo
perfil farmacocintico difere do apresentado pelos novos AV em relao
a esses parmetros, quando em uso prolongado, tende para o acmulo e
apresenta um retardo expressivo na recuperao9 .Quadro II -
Principais parmetros farmacocinticos dos AV em uso no Brasil
(valores mdios) Droga TS Etomidato Midazolam Propofol V1 (L/kg)
0,53 0,15 0,17 0,63 Vdss (L/kg) 2,34 2,52 1,09 2,83 3,10 T12
Depurao (ml/min/kg) 3,4 17,9 7-5 59,4 19,1
Ext.Hep. 0,15 0,90 0,51 >1 >1
(h) 10-12 2-5 2-4 1-3 2-3
Cetamina 1,70 Referncias: 7,15,16.
FATORES QUE MODIFICAM PARMETROS FARMACOCINTICOSIdade - A
influncia exercida pela idade sobre parmetros farmacocinticos
apontada por vrios autores17-25 . Na faixa geritrica, a ntida
correlao entre a albuminemia e a dose de TS necessria para induo
foi confirmada em trabalho recente24 . Pode ser admitido que no
paciente idoso ocorra uma hipoalbuminemia e, principalmente, uma
alterao qualitativa nas protenas circulantes, diRevista Brasileira
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FARMACOCINTICA E FARMACODINMICA DOS ANESTSICOS VENOSOS
ficultando a ligao protica26 . Contudo, modificaes de outros
parmetros como contrao de V1, aumento de Vd para os frmacos
lipossolveis e reduo da funo renal e heptica26 so responsveis por
repercusses mais importantes. A contrao de V1 determina maior
concentrao da droga, desde que injetada na mesma dose que em
paciente jovem condicionando, como conseqncia, um efeito mais
intenso 27 . Embora esse ponto de vista no seja unnime28 , a
contrao de V1 j foi apontada no s em relao ao TS como tambm em
relao ao propofol e ao etomidato19,23 . A queda do dbito cardaco,
com reflexo na velocidade da circulao, justifica, no idoso, um
prolongamento do tempo de induo29 . No outro extremo da vida tambm
ocorrem alteraes farmacocinticas em funo de vrios fatores. A
composio orgnica na faixa peditrica difere da do adulto. No perodo
neo-natal a albuminemia baixa, principalmente nos prematuros, e
ainda encontrada no plasma quantidade varivel de albumina do tipo
fetal, cuja afinidade para drogas pequena30 . Nesse perodo a
proporo de gua em relao de tecido adiposo expressivamente maior, o
que se reflete na distribuio dos produtos lipossolveis. tambm
assinalada uma taxa de filtrao glomerular menor que a do adulto e
uma imaturidade dos sistemas enzimticos hepticos que, aliadas a um
menor fluxo sangneo para o fgado pode ser responsvel pela diminuio
do processo de depurao heptica31 . A biotransformao por via
oxidativa especialmente prejudicada, resul1 tando num T 2 elevado
para muitos frmacos. Embora a conjugao com o sulfato permanea
normal o mesmo no ocorre com as conjugaes com o cido glucurnico32 .
Dessa forma, ainda que no seja freqente o uso de AV no perodo
neo-natal, recomendvel, se for o caso, tatear prudentemente a dose
a ser administrada. Deve ser assinalado, ainda, que do 3o ms at o
3o ano de vida h um aumento expressivo da biotransformao por reao
oxidativa30 . J na idade entre 5 e 15 anos a ligao protica e o Vdss
no diferem, de forma estatisticamente significante, desses mesmos
parmetros no paciente adulto. No entanto, V1 tem um valor
significativamente mais alto e a depurao se processa com velocidade
2 vezes maior. Esse ltimo dado 1 contribui para uma reduo acentuada
do T 2 . Dessa forma, fica justificada a necessidade de uma dose
maior de TS para induo entre os 5 e os 15 anos de idade e fica
tambm explicada a recuperao mais rpida nessa faixa etria25 . Se
forem comparados os dados obtidos por Jones e al, em crianas de 4 a
12 1 anos (T 2 = 3 3 m i n . e d e p u r a o = 4 0 , 3 5Revista
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1994
ml/min/kg) 33 , com os resultados relatados por Cock1 sholt et
al, em adultos (T 2 = 45 min e depurao= 32,9 ml/min/kg) 34 ,
diferenas so tambm constatadas em relao ao propofol. O mesmo ocorre
com a cetamina30 . Sexo - A influncia do sexo sobre a
farmacocintica dos AV no parece ser pondervel. Tomando como base a
dose de TS, em mg/kg, nenhuma diferena estatisticamente
significativa foi observada18,24 . Comparando homens e mulheres de
diversas idades nos quais o TS foi usado como agente de induo, foi
constatado1 aumento de V3 (modelo tricompartimental) e do T 2 35 .
Contudo, esses resultados no parecem ter repercusso clnica. O autor
deste trabalho no encontrou, na literatura disponvel, dados
referentes a outros AV. Patologias associadas - Vrias entidades
patolgicas alteram parmetros farmacocinticos destacando-se as
hepatopatias e as nefropatias. Ambas modificam o perfil protico.
Nas hepatopatias h uma diminuio da albumima plasmtica, enquanto a
concentrao da frao globulina se eleva. A correlao desse desvio com
a ligao droga-protena ainda no foi suficientemente esclarecida6.
Nas hepatites graves, devido reduo da sntese protica, alm da
hipoalbuminemia h uma possvel carncia de enzimas, com reflexos
sobre a biotransformao. Na cirrose compensada a ligao protica e os
parmetros farmacocinticos no se alteram de forma significativa,
podendo ser observada uma elevao moderada de Vdss36,37 . J na
cirrose descompensada, em funo da reteno de lquidos, constata-se
expressiva modificao de Vd38 , alterando, conseqentemente a
distribuio das drogas. Nos pacientes urmicos a ligao do TS, do
etomidato e do midazolam s protenas fica reduzida11,39,40 . Esse
fenmeno persiste aps dilise e normalizao protica, pelo menos no
caso do TS39 e do etomidato40 . A explicao encontrada uma provvel
alterao da estrutura da protena provocada pela nefropatia6 . Nos
pacientes em estado crtico e principalmente nos septicmicos tambm
ocorrem alteraes farmacocinticas, consubstanciadas em alteraes das
protenas plasmticas que podem migrar para o espao extracelular,
graas ao aumento da permeabilidade vascular. Alteraes do Vd so
tambm observadas38 . Num estudo realizado em 6 pacientes em estado
crtico, nos quais o midazolam foi admi1 nistrado em infuso contnua,
4 apresentaram um T 2 elevado e 2 uma depurao reduzida,
identificando dificuldade na biotransformao dessa droga41 . No
ps-trauma e em especial nos grandes
37
DUARTE
queimados foi verificada uma elevao da 1-glicoprotena cida que
acompanhada, em alguns casos, de diminuio da frao albumina42-44 .
Embora as conseqncias em relao aos AV ainda no tenham sido
devidamente elucidadas, deve ser levado em conta que as drogas
cidas ligam-se predominantemente albumina e que as drogas bsicas
apresentam afinidade pela 1-glicoprotena cida6 . Quando se empregam
tcnicas de hemodiluio possvel que a recuperao anestsica seja
prolongada, j que ocorre hipoproteinemia diluicional45 . Contudo,
nem sempre recomendado reduzir as doses empregadas46 . Nos
desnutridos, com hipoalbuminemia intensa, a ligao do TS com outras
fraes proticas pode aumentar consideravelmente47 e/ou a frao livre
no plasma pode se elevar de forma expressiva48 . vlido admitir que
o mesmo ocorra com outros AV. A associao de anestsico inalatrio
potente pode interferir com a biotransformao de AV com alta taxa de
extrao heptica, no somente devido a reduo do fluxo sangneo para o
fgado como tambm pela possvel interao com o processo de
biotransformao49 . Pelo que foi exposto, at agora, pode ser
concludo que a farmacocintica no um jogo matemtico esotrico com
muito pouca contribuio a oferecer farmacologia clnica 50 , sim um
caminho para o entendimento e, at mesmo, para a previso das relaes
dose-resposta, j que procura determinar a concentrao da droga nos
diversos compartimentos, inclusive na biofase.
FARMACODINMICAQuando uma droga, em seu trajeto atravs dos
diversos compartimentos orgnicos, alcana a biofase, interage com os
stios pelos quais mantm afinidade. Essa interao dispara uma cadeia
de eventos que determina, em ltima anlise, o efeito do frmaco. A
farmacodinmica estuda a interrelao entre a concentrao da droga na
biofase e seu receptor, bem como o mecanismo de ao responsvel pelo
aparecimento dos seus efeitos50 . O principal efeito dos AV uma
depresso reversvel e dose-dependente do SNC que se estende da sedao
ao coma. Embora o TS, o etomidato e o midazolam exeram efeito
anticonvulsivante, nenhum deles, com a exceo da cetamina, promove
efeito analgsico. As aes dessas drogas no SNC podem ser responsveis
por outros efeitos com repercusso respiratria e circulatria da
mesma forma que os AV podem exercer tambm aes diretas sobre outros
rgos e sistemas.38
Nesta atualizao o objetivo primrio analisar a atuao dos AV no
SNC. A atividade do sistema nervoso desenvolvida mediante a
transmisso de mensagens conduzidas ao longo das fibras nervosas e
transferidas para os neurnios subseqentes atravs das sinapses.
Desse modo, informaes procedentes de todas as regies do corpo so
conduzidas para as reas onde vo ocorrer a anlise e o processamento
da informao51 . Assim sendo, as drogas que modificam a atividade
funcional do SNC devem exercer sua ao no axnio, interferindo com a
conduo do impulso nervoso, ou na sinapse, interferindo com a
passagem desse impulso para o neurnio imediato. O TS e o etomidato
no alteram a polaridade da clula em repouso52 , embora tenha sido
demonstrado que barbitricos de ao curta modificam a forma do
potencial de ao sem, entretanto, alterar o potencial de repouso da
membrana52 . Uma concluso possvel, a partir desses dados, que os AV
exeram uma atividade estabilizadora na membrana do neurnio. O
bloqueio da migrao de ons, explicao para o fato, j foi demonstrado.
O pentobarbital bloqueia a migrao do clcio54 e os barbitricos e o
propofol interferem com o funcionamento dos canais de sdio na crtex
cerebral humana55 . Em estudos ainda mais recentes foi constatado,
em preparaes isoladas de crebro humano que o pentobarbital reduz o
tempo de abertura dos canais de sdio em concentraes que
correspondem dose clinicamente empregada para obteno da anestesia56
. A despeito desses resultados a sinapse continua sendo considerada
como o principal local de ao dos anestsicos desde o incio do
sculo57 . Nas sinapses os AV, podem agir em vrios pontos
assinalados no Quadro III. Ao estudar o mecanismo de ao desses
agentes vale a pena recordar alguns aspectos funcionais. No SNC as
sinapses podem ser divididas em dois grandes grupos55 :
Quadro III - Pontos e possveis mecanismos de ao dos AV na regio
sinptica.
Regio Pr-Sinptica Inibindo a sntese e/ou a liberao de
neurotransmissores Aumentando a liberao de neurotransmissor Fenda
Sinptica Interferindo com a biotransformao Bloqueando a recaptao do
neurotransmissor Regio Ps-Sinptica Bloqueando a interao
neurotransmissor/receptor
Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 44 : N 1, Janeiro -
Fevereiro, 1994
FARMACOCINTICA E FARMACODINMICA DOS ANESTSICOS VENOSOS
I- Sinapses excitatrias: tm como principais neurotransmissores a
acetilcolina e aminocidos, destacando-se entre eles o glutamato.
Promovem despolarizao nas clulas alvo. II- Sinapses inibitrias: tm
como principais neurotransmissores o cido gama-aminobutrico (GABA)
e a glicina. Promovem hiperpolarizao nas clulas alvo. Os receptores
para aminocidos liberados nas sinapses excitatrias podem ser
agrupados em trs categorias58,59 . O mais conhecido, do ponto de
vista farmacolgico, o receptor n-metil-d-aspartato (NMDA) que
encontrado, principalmente, no hipocampo e na crtex cerebral 58 .
acoplado a um canal permevel ao sdio, ao potssio e ao clcio e
possui vrios pontos de afinidade para diferentes agonistas, entre
os quais a cetamina59 . J foi demonstrado que o pentobarbital e a
alfaxalona bloqueiam de forma dose-dependente e reversvel as
descargas promovidas pela aplicao iontofortica de glutamato em reas
selecionadas da crtex cerebral60 . O experimento permite deduzir
que essas substncias reduzem a sensibilidade da membrana
ps-sinptica ao glutamato embora, pela metodologia da pesquisa, no
possa ser excludo um bloqueio de liberao do neurotransmissor.
Quanto acetilcolina, so encontrados no SNC receptores muscarnicos e
nicotnicos. Os efeitos dos AV sobre esses receptores so mal
conhecidos. Tudo indica, no entanto, que a cetamina reduz a durao
da abertura do canal intico de receptores nicotnicos55 . Embora a
ao dos AV em sinapses excitatrias possa contribuir para o efeito
depressor desses agentes, as aes que eles exercem sobre as sinapses
inibitrias, exceo feita cetamina, so mais importantes. O GABA o
principal neurotransmissor inibitrio e interage com dois tipos de
receptores, GABAa e GABAb. O primeiro de maior interesse no que
concerne ao mecanismo de ao dos AV61 . O complexo GABAa composto de
duas sub-unidades denominadas de e . Vrias substncias agem nesse
complexo sejam como agonistas, como antagonistas ou como
moderadoras 62 (figura 1). O GABA e substncias anlogas como o
muscinol e o THIP tm afinidade pela sub-unidade . Como antagonistas
competitivos, apresentando, conseqentemente, afinidade pela mesma
sub-unidade, podem ser citados a bicuculina e compostos sintticos61
. A ativao dos receptores GABAa aumenta a condutncia ao on cloro,
que se encontra em maior concentrao na superfcie externa da
membrana 61 .Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 44 : N 1,
Janeiro - Fevereiro, 1994
Fig 1 - Representao esquemtica do Complexo GABA-ionforo cloro.
Diversos agonistas e antagonistas esto representados acima e abaixo
da linha dos receptores, respectivamente. O en volvimento dos
barbitricos com o ionforo cloro tambm est sinalizado. O local de ao
do propofol ainda no est esclare cido. O muscinol, a bicuculina, o
THIP, o TBSP e o TBOP no so utilizados em clnica.
Como o fluxo de cloro obedece ao gradiente de concentrao,
verifica-se sua transferncia para o interior da clula. Dessa forma
aumenta a carga negativa em relao superfcie externa da membrana,
ocorrendo hiperpolarizao. As relaes entre os barbitricos, os
benzodiazepnicos e o complexo GABA-ionforo cloro so as mais
conhecidas. Ambos acoplam-se a pontos especficos do complexo
macro-molecular com os quais apresentam afinidade. Os barbitricos
com ao hipntica intensificam os efeitos do GABA, provavelmente por
aumentarem o tempo que o ionforo cloro permanece aberto, sem
contudo modificar a condutncia para esse on61 . Os barbitricos
convulsivantes no exercem essas aes63 . Os benzodiazepnicos ao se
ligarem a pontos especficos, diferentes daqueles para os quais os
barbitricos apresentam afinidade, promovem aumento do fluxo do on
cloro, provavelmente por acelerarem a freqncia de abertura do canal
respectivo61 . Os benzodiazepnicos so os nicos moduladores que agem
no complexo GABA-ionforo cloro que dispem de antagonistas
utilizados na prtica clnica64-67 . O flurazemil atua como um
antagonista competitivo e, embora tenha sido qualificado como um
agonista parcial64 , no homem parece destitudo de atividade
agonista, embora apresente39
DUARTE
efeito anti-convulsivante65 . Essa droga reverte a hipnose e o
efeito amnsico dos benzodiazepnicos65 . O etomidato, segundo
demonstrao experimental em preparao oriunda de hipocampo de cobaia,
tambm intensifica a inibio do GABA clorodependente67 O local de ao
do etomidato parece estar intimamente vinculado ao local de ao dos
barbitricos. Estudos recentes constatam que o propofol tambm exerce
sua atividade depressora atravs de mediao GABA-rgica55,68 .
Propriedade anticonvulsivante parece ser um denominador comum aos
AV, com exceo da cetamina10,69,70 . A maioria dos barbitricos so
capazes de inibir convulses. Contudo, essa propriedade cresce com a
presena de um radical fenil, apenso ao carbono 5 como ocorre com o
fenobarbital,cuja dose anticonvulsivante inferior quela necessria
para promover hipnose71 . Esse fato indica uma dissociao entre o
mecanismo de ao da atividade depressora e o da atividade
anticonvulsivante71 . Experimentalmente, face proteo dos fenmenos
convulsivos desencadeados pelo eletrochoque e pelo
pentilenotetrazol em camundongos, o propofol parece ter propriedade
anticonvulsivante similar do TS69 . Como a projeo clnica desse
resultado um efeito anti-epilptico, e como h suspeitas de crises
convulsivas, tipo grande mal, conseqentes ao uso do propofol72 ,
esse tpico necessita reavaliao. A ao anticonvulsivante dos
benzodiazepnicos tambm envolve o complexo GABA-ionforo cloro, j que
esses frmacos antagonizam os efeitos da picrotoxina e da
bicuculina70 . Todavia, h indcios de que o mecanismo de ao dos
benzodiazepnicos diferem, em detalhes, do mecanismo de ao dos
barbitricos70 . vlido esclarecer que a atividade relaxante muscular
desenvolvida pelos benzodiazepnicos, e ausente em outros AV,
deve-se a uma ao central mediada por receptores especficos glicina,
situados na medula espinhal70 . Dessa forma, os AV estudados neste
trabalho, exceo da cetamina, exercem sua ao farmacolgica sobre o
SNC principalmente atravs dos receptores GABAa. No que concerne
cetamina, qualificada como um anestsico dissociativo73 , o
mecanismo de ao tem sido atribudo a sua interferncia nos nveis de
mono-aminas cerebrais74,75 , ao bloqueio de receptores de
aminocidos excitadores59 e estimulao de receptores opiides76 . Os
estudos com o envolvimento dessa droga com os nveis de
noradrenalina, dopamina e serotonina no SNC no tm sido
concordantes. H trabalhos que registram elevao dos nveis de
dopamina em algumas regies enceflicas75 . Outros no apontam para
alteraes
no teor de dopamina e constatam queda na concentrao de
noradrenalina cerebral em ratos74 . A sntese de serotonina parece
diminuir, significativamente, 4 horas aps administrao de cetamina74
. O efeito anestesia, ao que tudo indica, deve-se interao com
receptores NMDA59 , onde a cetamina exerce um bloqueio no
competitivo58 , embora a interao com receptores opiides no possa
ser descartada. lgico deduzir, pelo que foi exposto, que os AV,
agindo em sinapses que se espalham pelo SNC no atuem numa rea
restrita desse sistema. tambm fcil compreender que o efeito
hipntico dependa, provavelmente, de uma somatria de aes exercidas
sobre sinapses inibitrias e excitatrias, ainda que predominem as
aes sobre as primeiras e, em especial, sobre o complexo GABAionforo
cloro. A cetamina faz exceo, donde se justifica as caractersticas
peculiares da anestesia produzida por essa droga.
Duarte DF - Farmacocintica e Farmaco-dinmica dos Anestsicos
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