CORPORACION UNIVERSITARIA DE CIENCIAS ... · Web view7.1. Diseño de la planta 64 7.2. Revisión y Diagnóstico de los documentos necesarios para la planta de producción de polvos

DIAGNOSTICO Y ELABORACIÓN DE LA DOCUMENTACIÓN NECESARIA PARA EL ÁREA DE PRODUCCIÓN DE POLVOS ESTÉRILES TIPO BETALACTÁMICO (CEFA-

LOSPORINICOS) DE UN LABORATORIO FARMACÉUTICO VETERINARIO.

Mayerlin Andrea Alvarado GelacioTecnólogo en Regencia de Farmacia

John Alexander Benavides MenesesTecnólogo en Regencia de Farmacia

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.AVICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE QUÍMICA FARMACÉUTICA PROYECTO TRABAJO DE GRADO BOGOTÁ D.C

COLOMBIA2016

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado

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DIAGNOSTICO Y ELABORACIÓN DE LA DOCUMENTACIÓN NECESARIA PARA EL ÁREA DE PRODUCCIÓN DE POLVOS ESTÉRILES TIPO BETALACTÁMICO

(CEFALOSPORINICOS) DE UN LABORATORIO FARMACÉUTICO VETERINARIO.

Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de:Químico Farmacéutico

Director Trabajo de Grado:Marco Arturo Samper

Químico Farmacéutico

Codirector Trabajo de Grado:Diego Fino

Químico Farmacéutico

Mayerlin Andrea Alvarado GelacioTecnólogo en Regencia de Farmacia

John Alexander Benavides MenesesTecnólogo en Regencia de Farmacia

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.AVICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE QUÍMICA FARMACÉUTICA PROYECTO TRABAJO DE GRADO BOGOTÁ D.C

COLOMBIA2016


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LISTA DE GRAFICAS

Ilustración 1. Mecanismo de acción cefalosporinicos.Ilustración 2 Estructura quimica de los betalactámicosIlustración 3 Estructura de las cefalosporinasIlustración 4 Niveles de documentación del sistema de gestión de calidad.

LISTA DE TABLAS

Tabla 1. Sistema de Clasificación del aire en la fabricación de productos estériles.

Tabla 2. Clasificación de las áreas según grado de limpieza ISO.

Tabla 3. Cronograma de ejecución del proyecto.

Tabla 4. Resultados etapa 1 revisión y diagnostico documental.

Tabla 5. Numero de documentos elaborados según la acción realizada.

Tabla 6. Revisión del cumplimiento de buenas prácticas de manufactura

Tabla 7. Listado maestro de documentos

Tabla 8 Cumplimiento de los numerales de las BPM


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TABLA DE CONTENIDO

1. INTRODUCCION.................................................................................................................................................7

2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA...........................................................................................................10

3. OBJETIVOS........................................................................................................................................................12

3.1. Objetivo general......................................................................................................................................12

3.2. Objetivos específicos.............................................................................................................................12

4. REVISION DE LITERATURA:.........................................................................................................................13

4.1. Características de areas estériles......................................................................................................13

4.2. Documentación........................................................................................................................................15

4.3. Documentación en producción de polvos estériles tipo betalactámico (cefalosporinicos)16

4.4. Medicamentos tipo betalactámico......................................................................................................17

4.4.1. Mecanismos de acción......................................................................................................................18

4.4.2. CEFALOSPORINAS............................................................................................................................22

4.4.3. Métodos de producción:...................................................................................................................22

5. METODOLOGIA................................................................................................................................................23

6. RESULTADOS...................................................................................................................................................26

6.1. Etapa 1 Revisión y Diagnostico de los documentos necesarios para la planta de producción de polvos estériles tipo betalactámico (cefalosporinicos).................................................26

6.2. ETAPA II: Elaboración de documentación para la planta de producción de polvos estériles tipo betalactámico...............................................................................................................................27

6.3. Revisión del cumplimiento de buenas prácticas de manufactura.............................................32

6.4. Listado maestro de documentos intervenidos...............................................................................59

7. ANALISIS DE RESULTADOS.........................................................................................................................64

7.1. Diseño de la planta.................................................................................................................................64

7.2. Revisión y Diagnóstico de los documentos necesarios para la planta de producción de polvos estériles tipo betalactámico.................................................................................................................64

7.3. Elaboración de documentación para la planta de producción de polvos estériles tipo betalactámico (cefalosporinicos).....................................................................................................................67

7.4. Revisión del cumplimiento de buenas prácticas de manufactura.............................................69

8. CONCLUSIONES..............................................................................................................................................74

9. RECOMENDACIONES Y LIMITACIONES...................................................................................................76

10. BIBLIOGRAFÍA.............................................................................................................................................78


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DEDICATORIA

A Dios porque nos dio la sabiduría y la fuerza necesaria para salir adelante, a pesar de

las dificultades que presentamos a lo largo del camino para cumplir un logro más.

A nuestros padres, hermanos y demás familiares por habernos apoyado en todo mo-

mento, por sus consejos, por la motivación constante, por la ayuda en los momentos

difíciles y el sacrificio de ayudarnos económicamente por salir adelante.


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AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Dios por permitir la realización de este trabajo y la culminación de una

etapa más en nuestras vidas, a nuestra familia por su constante apoyo a lo largo del

paso por la universidad.

A nuestro profesor y director de tesis Marco Arturo Samper y nuestro codirector Diego

Fino por sus esfuerzos y dedicación, quienes con sus conocimientos, su experiencia,

paciencia y motivación, han logrado enseñarnos y orientarnos en el desarrollo de nues-

tro trabajo final. Así como al laboratorio Farmacéutico y a su personal por la oportunidad

de realizar este trabajo de grado en su empresa.

A la Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales por habernos brindado los me-

dios para culminar los estudios y adquirir el conocimiento necesario para nuestro de-

sempeño profesional.


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1. INTRODUCCION

Los antibióticos conforman un grupo diverso de sustancias, con diferencias en su far-

macocinética y farmacodinamia; pueden actuar directamente en el cuerpo del microor-

ganismo o sobre alguna función teniendo una eficacia biológica muy alta, actuando en

concentraciones bajas y donde su toxicidad es selectiva.

Los antibióticos Betalactámicos pueden ser de origen natural o semisintético. Se cono-

cen por tener en su estructura molecular un anillo betalactámico, el cual tiene como fun-

ción inhibir la última etapa en la síntesis de la pared celular de la bacteria. Se estable-

cen como la familia más grande de antimicrobianos y en el historial clínico son de los

más utilizados. Estos compuestos ostentan un gran margen terapéutico y poseen una

acción lenta a la hora de actuar frente a las bacterias, independientemente de su con-

centración en plasma. En los últimos años se ha ampliado su espectro, gracias a la

aparición de nuevas moléculas que contienen una mayor actividad, enfrentándose di-

rectamente a los bacilos gramnegativos; pero se siguen generando resistencias la cual

limita su uso y su eficacia en determinadas situaciones. Los espectros de los Betalactá-

micos se pueden clasificar, incluyendo algunos que actúan sobre las bacterias Gram

positivas, y espiroquetas.

La resistencia natural de las bacterias está atada a la elaboración de un gen capaz de

generar betalactamasa, un ejemplo que se puede resaltar es la Escherichia coli bacteria

gramnegativa, el cual genera una enzima conocida como betalactamasa el cual se cla-

sifica de tipo C. Este gen es capaz de modificar su enzima para así lograr romper el ani-

llo betalactámico del antibiótico, desactivando las propiedades antimicrobianas. Por tal

motivo, la industria farmacéutica ha clasificado a los antibióticos betalactamicos como

una de las familias altamente sensibilizantes, indicando que estas moléculas al estar en

contacto con otro producto pueden ser un agente contaminante, donde se pueden ge-

nerar reacciones secundarias indeseables afectando la salud o el bienestar del consu-Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado

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https://es.wikipedia.org/wiki/Antibi%C3%B3tico

midor. Por tal motivo se observa, que este tipo de moléculas se deben trabajar en un

área totalmente independiente.

La necesidad de introducir nuevos tratamientos mejorados para contrarrestar las infec-

ciones generadas por estos microorganismos, hace que la industria farmacéutica cons-

tituya una parte importante de los sistemas de asistencia sanitaria de todo el mundo,

dado que provee los medicamentos que alimentan estos sistemas. Se constituyen por

numerosas organizaciones públicas y privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo,

fabricación y comercialización de medicamentos para la salud humana y animal. Su fun-

damento es la investigación y desarrollo (I+D) de medicamentos para prevenir o tratar

las diversas enfermedades y alteraciones. Los principios activos que se utilizan en los

medicamentos presentan una gran variedad de actividades farmacológicas y propieda-

des toxicológicas (1)

Los laboratorios farmacéuticos están conformados por diferentes áreas de producción,

clasificadas por el tipo de producto que se fabrica, encontrando plantas de producción

de productos líquidos, sólidos, semisólidos que a su vez pueden ser estériles o no esté-

riles.

En muchos casos estos productos necesitan unas condiciones especiales de fabrica-

ción, que permitan que el producto terminado tenga unas características que lo identifi-

can o simplemente por las propiedades de las materias primas, su producción es de for-

ma especial un ejemplo son los productos estériles tipo betalactámico, que han sido cla-

sificados como uno de los tipos de medicamentos altamente sensibles debido que al es-

tar en contacto con contaminantes que pueden ser provenientes de otro productos pue-

den fácilmente generar reacciones secundarias, las cuales pueden perjudicar la calidad

del producto final. Por tanto es de vital importancia que además de producirse en condi-

ciones que garanticen su esterilidad también se debe hacer en áreas independientes,

entendiéndose por tal, instalaciones físicas independientes de otras áreas de produc-

ción, incluidos equipos, sistemas y manejo de aire, esclusas, acceso de personal y de

materiales, manejo de vestimenta y entrenamiento apropiado que incluya normas, pro-Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado

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cedimientos y precauciones a tomar en cuenta por el personal que ingresa en dichas

áreas, con el fin de evitar riesgos de contaminación desde y hacia dichas áreas. En ge-

neral cada uno de los tipos de áreas de producción cuenta con requerimientos normati -

vos que garanticen que se obtenga un producto de óptima calidad, en el caso de Co-

lombia los consignados en las buenas prácticas de manufactura y la resolución 3028 de

2008 que define las áreas técnicas de producción de los establecimientos farmacéuti-

cos. (7)(2)

La industria farmacéutica enfrenta grandes retos en el aseguramiento de la calidad,

como son el establecimiento y cumplimiento de políticas de calidad por cada uno de los

integrantes del laboratorio farmacéutico, la armonización de los procesos con estas po-

líticas, el poseer la documentación que permita el desarrollo óptimo de las actividades

realizadas por la industria y el mejoramiento continuo, todo esto con la única finalidad

de obtener productos de calidad, seguros, eficaces.

El laboratorio farmacéutico veterinario donde se desarrolló este proyecto, surgió en la

ciudad de Bogotá alrededor del año 1940; donde su fundador un médico veterinario

considero la posibilidad de fabricar y comercializar productos farmacéuticos veterina-

rios, de esta manera llenar la necesidad de todo un país de medicamentos destinados

hacia la salud animal.

La medicina veterinaria está trabajando fuertemente para satisfacer las expectativas de

dueños de mascotas, ganaderos, y demás participantes de la industria veterinaria. En

un estudio realizado en el año 1999 se estimaron las ventas realizadas de productos

para animales, en once billones de dólares, especialmente en antibióticos y

desparasitantes; los cuales lograron llegar a hacer el 50%, aunque estos productos

para animales de producción, fueron la mayoría en un 70%, datos los cuales se

mantienen a través del tiempo y cabe resaltar que en los últimos años el mercado de

medicamentos para animales de compañía creció en un 100%. Debido a este gran

crecimiento del mercado, los grandes laboratorios farmacéuticos veterinarios han

iniciado un proceso de investigación para introducir principios activos utilizados en la Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado

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industria humana a la industria veterinaria.(16)

2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Existen grandes similitudes entre la industria farmacéutica humana y animal,

encontrándose que cada una de ellas ha tenido que desarrollar medicamentos

específicos para cada uno y cada tipo de sus pacientes a tratar. La tecnología que se

ha utilizado para el desarrollo de nuevos medicamentos dirigidos a la salud animal, se

rigen por diferentes parámetros como lo son proporcionar al consumidor la facilidad de

adherirse al tratamiento, garantizar la farmacocinética, diferenciación de productos en el

mercado, garantizar la seguridad al consumir el medicamento, entre otros aspectos de

vital importancia tales como la inocuidad del producto; para poder cumplir a cabalidad

dichos parámetros se debe llevar al pie de la letra las Buenas Prácticas de Manufactura

(BPM) entre otros parámetros que brindan la normatividad vigente.

El mercado de medicamentos veterinarios, ha crecido ampliamente en los últimos años

y por ende la presión para los laboratorios fabricantes en el aumento de la oferta y la

exigencia de la misma, esto ha hecho que la industria farmacéutica veterinaria en la que

se desarrolló este proyecto, la cual está dedicada a mejorar la calidad de vida sus

clientes; incursione en la generación de nuevos productos, como lo son los antibióticos

tipo betalactámicos (cefalosporinicos). Por tal motivo la organización decide edificar una

nueva planta, para la fabricación de este tipo de medicamentos, teniendo en cuenta la

normatividad vigente para esta clase de procesos los cuales deben ser regulados a

partir de la resolución 3028 del 2008 y el cumplimiento de las Buenas Prácticas de

Manufactura (BPM) determinadas en el informe 32 de la Organización Mundial de la

Salud (OMS).

Dentro del catálogo de los nuevos productos a fabricar encontramos cefalosporinicos,

antibióticos altamente utilizados en la industria, veterinaria.

Luego de la construcción de la nueva planta, se genera la necesidad de ampliar el Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado

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sistema de gestión de calidad diseñando y creando protocolos y procedimientos que

permitan establecer y delimitar procesos, como son el flujo de personal, flujo de

materiales y materias primas, la limpieza de equipos y áreas, el manejo de sistemas de

apoyo crítico, entre otros parámetros requeridos por los entes reguladores (ICA). Esto

se realiza con el fin de asegurar que los productos se fabriquen de manera uniforme y

controlada; para que puedan tener el uso que se pretende dar y tengan las condiciones

exigidas para su comercialización.

Con base en el informe 32 de la Organización Mundial de la Salud

“DOCUMENTACIÓN

Numeral 14.1 Principio. La buena documentación es una parte esencial del sistema de

garantía de la calidad y, por tanto, debe estar relacionada con todos los aspectos de las

PAF. Tiene por objeto definir las especificaciones de todos los materiales y métodos de

fabricación e inspección; asegurar que todo el personal involucrado en la fabricación

sepa lo que tiene que hacer y cuándo hacerlo; asegurar que todas las personas

autorizadas posean toda la información necesaria para decidir acerca de la autorización

de la venta de un lote de medicamentos; y proporcionar a la auditoria los medios

necesarios para investigar la historia de un lote sospechoso de tener algún defecto. El

diseño y la utilización de un documento dependen del fabricante. En algunos casos

todos o algunos de los documentos mencionados a continuación podrán integrar un

conjunto de documentos, pero por lo general permanecerán separados.

*Que las instrucciones y procedimientos se redacten en un lenguaje claro e inequívoco,

que sea específicamente aplicable a los medios de producción disponibles”.

De acuerdo a lo dicho anteriormente, nos planteamos la siguiente incógnita.

¿Qué documentación se requiere para soportar las Buenas Prácticas de Manufactura,

aplicadas en una nueva área de antibióticos betalactámicos (cefalosporinicos), para así

garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los productos fabricados?


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3. OBJETIVOS

3.1.Objetivo general

Establecer la adaptación, la reescritura o generación de nuevos documentos que

permitan la fabricación de productos en un ambiente de Buenas Prácticas de

Manufactura para una nueva área de Antibióticos Betalactámicos (cefalosporinicos)

estériles en una compañía Veterinaria Nacional.

3.2.Objetivos específicos

Realizar un diagnostico de la estructura documental del sistema de gestión de calidad.

Modificar el procedimiento Norma para la elaboración y modificación de la

documentación del sistema de gestión de calidad, dando así una mejor estructura al

sistema documental.

Generar los cambios en la documentación existente para el debido cumplimiento de los

requerimientos de la nueva área y/o generar la documentación necesaria que no se

encuentre dentro del sistema de gestión de calidad.

Verificar que los documentos existentes, ya sean los modificados y los nuevos, queden

dentro de un sistema digitalizado el cual permita su control, seguridad y

almacenamiento.


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4. REVISION DE LITERATURA:

4.1.Características de áreas estériles

Orientando hacia la producción de productos estériles debe llevarse a cabo en áreas

limpias, el ingreso a las cuales debe efectuarse a través de cierres de aire herméticos,

tanto para el personal como para los materiales.

Las áreas limpias deben protegerse de conformidad con las normas apropiadas de

limpieza, a las cuales se debe suministrar solamente aire que ha pasado por filtros de

alta eficiencia.

Las áreas limpias destinadas a la fabricación de preparaciones estériles se clasifican

según las características exigidas del aire, en grados A, B, C y D. Para obtener aire que

posea las características exigidas, deben utilizarse los métodos indicados por los entes

reguladores. (17)

Tabla 1 Sistema de Clasificación del aire en la fabricación de productos estériles. (Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las

preparaciones farmacéuticas. Informe 32) (17)

Máximo número de partículas por m3

Máximo de número de microorganismos por m3

GRADO 0,5 - 5µm >5µmA(Cabina de Flujo Laminar)

3.500 Ninguna Menos de 1

B 3.500 Ninguna 5C 350.000 2.000 100D 3.500.000 20.000 500

Area Grado CaracterísticasA Son áreas donde se realizan operaciones de alto riesgo como lo


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pueden ser el área de llenado y de viales abiertos. Estas

condiciones son provistas por una Cabina de Flujo Laminar. Los

sistemas de flujo laminar deben proporcionar una velocidad

homogénea del aire en un intervalo de 0,36- 0,54 m/s. Debe

demostrarse y validarse el mantenimineto de la laminaridad y

con flujo de aire unidireccional.

BEntorno del área clase A en el caso de preparacion y llenados

asépticos

C y DZonas limpias para realizar operaciones menos criticas de

fabricación de productos estériles.

Para lograr los grados de aire B, C y D, el número de renovaciones del aire debe ser

proporcional al tamaño del área, al equipo y personal presentes en la misma. El sistema

de aire debe estar dotado de filtros terminales como los HEPA, para los grados A, B, y

C, los cuales están diseñados para detener contaminantes que se encuentren en el aire

como partículas de polen, humo, hollín, entre otros, estos filtros quitan al menos un

99.97 % de partículas de 0,3-partículas micrómetros, están hechos de fibras de vidrio y

con diámetros entre 0.2 y 0.5 micrones, entrelazadas de forma aleatoria y espaciadas

entre sí más de 0.3 μm.

Los lineamientos dados para el número máximo permitido de partículas en la situación

“en reposo” y “en funcionamiento” incumben a la clasificación de limpieza establecida

en la Norma EN/ISO 14644-1:1999 que cubre la clasificación de la limpieza del aire en

las áreas limpias y sitios controlados. La categorización se basa exclusivamente en la

concentración de partículas en suspensión. Además, las únicas poblaciones de

partículas que se tienen en cuenta para la clasificación son las de distribución

acumulativa basada en umbrales (límite inferior) de 0.1 µm a 5 µm.

Tabla 2. Clasificación de las áreas según grado de limpieza ISO. (18)


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4.2.4.2.4.2.4.2.

Documentación

Las buenas prácticas de manufactura (BPM) están basadas principalmente en evitar las

confusiones y contaminación cruzada, constituyéndose en los lineamientos

básicos para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos.

La documentación dentro del cumplimiento de las BPM se considera parte esencial del

sistema de garantía de calidad, estableciendo, controlando, monitoreando y registrando

todas las actividades que afectan directa o indirectamente, sobre los procesos que

influyen en la producción de medicamentos, así como asegurar que todo el personal

posea la información y con ello el conocimiento necesario para la realización de los

procesos de una forma adecuada. (2,3)

La elaboración de la documentación permite la comunicación coherente y directa del

propósito de un proceso, así como las etapas básicas de su realización, logrando la

conformidad apropiada, repetitividad, trazabilidad y proporcionar evidencia objetiva para

la evaluación de su eficacia.(4,5). La documentación debe estar acorde con el

cumplimiento de las exigencias del sistema de gestión de calidad, así como con las

actividades interrelacionadas con los objetivos de calidad dando así cumplimiento a las

políticas de calidad de la empresa. (6)


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Número de partículas por metro cúbico por tamaño en micrómetros0.1 um 0.2 um 0.3 um 0.5 um 1 um 5 um10 2100 24 10 41000 237 102 35 810000 2370 1020 352 83100000 23700 10200 3520 832 291000000 237000 102000 35200 8320 293

352000 83200 29303520000 832000 2930035200000 8320000 293000

4.3.Documentación en producción de polvos estériles tipo betalactámico (ce-falosporinicos)

Los procesos de producción de medicamentos deben seguir procedimientos claramente

definidos, cumpliendo con los principios de las BPM con el fin de obtener productos de

óptima calidad y con ello dar cumplimiento a la normativa vigente, para obtener

finalmente las autorizaciones requeridas tanto para la fabricación como para la

comercialización de productos.(2,3) En Colombia la normativa vigente establece el

cumplimiento de BPM, según el manual de buenas prácticas de manufactura de la

OMS, donde se incluyen los parámetros para la producción de medicamentos en

condiciones de esterilidad.(8)

La producción de medicamentos estériles, está fundamentada en el cumplimiento de re-

quisitos especiales que garanticen reducir el riesgo de contaminación microbiológica, de

partículas y pirógenos, donde un factor de gran importancia es la capacidad, formación

y actitudes del personal involucrado. En este punto contar con métodos, equipos y pro-

cedimientos cuidadosamente establecidos y validados es crucial para lograr el fin último

que es obtener un producto con altos estándares de calidad. (10)

Para garantizar la calidad del producto y por tanto la esterilidad de este, la producción

debe realizarse en cuartos limpios, donde el ingreso debe efectuarse a través de cierres

herméticos, tanto para el personal como para los materiales, así como mantenerse y

garantizar unos niveles de esterilidad dentro de los procesos.(2,3,10)

Existen diferentes formas de obtener un producto de características estériles, que en

muchos casos estarán determinados por la capacidad técnica del laboratorio o las pro-

piedades de los principios activos y/o excipientes, que pueden verse afectadas por al-

gún procedimiento en especial. En este aspecto tenemos que es diferente un proceso

aséptico a uno con esterilización terminal, en este caso dadas las propiedades de los

antibióticos betalactámicos y de las especificaciones técnicas establecidas por el labo-

ratorio, el tipo de producción manejado es un proceso aséptico, donde se garantizara

en cada etapa condiciones de esterilidad incluyendo los materiales de envase, materias Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado

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primas, uniformes, áreas entre otros. Estos procesos son validados por medio de un lle-

nado Aséptico ( Media Fil/ Procce), es un proceso de simulación en donde nor-

malmente se incluye la exposición del medio de crecimiento microbiológico a

superficies de contacto del producto dentro del equipo, sistemas de cierre del en-

vase, ambientes críticos, y manipulaciones del proceso para simular estrechamente la

misma exposición a la cual el producto es sometido, tiene como función determinar

cualitativamente; si las Operaciones de Envase así como el producto final inyectable

cumplen con las condiciones asépticas para las cuales fueron diseñadas y que ase-

guren la inocuidad de los productos comercializados. (11)

La documentación es parte integral de la calidad dado que asegura que todo el perso-

nal involucrado en la fabricación, sepa lo que tiene que hacer y cuando hacerlo, convir-

tiéndose en un determinante en el camino de lograr procesos reproducibles, como tam-

bién la realización del seguimiento continúo a los procesos (trazabilidad) y establecer

estándares de calidad o criterios de aceptación. Los procedimientos indicaran la forma

en que se realiza el proceso (operación) de una forma coherente y clara, que sea en-

tendida tanto por el responsable del proceso como por quien lo ejecuta. Por otro lado

los formatos de registro serán documentos que proporcionaran una evidencia objetiva

de las actividades realizadas o resultados obtenidos según sea el caso. (2,3)

4.4. Medicamentos tipo betalactámico

Los antibióticos son sustancias químicas producidas por ciertos microrganismos, que

inhiben el crecimiento o matan a otros microrganismos. Los antibióticos constituyen

una clase especial de agentes quimioterapéuticos, que se distinguen de los análogos

de factores de crecimiento porque son productos naturales. Uno de los antibióticos más

importantes tanto histórica como clínicamente, es el grupo de los betalactámicos. Los

betalactámicos incluyen las penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas, todos ellos

antibióticos medicamente útiles. Estos antibióticos se denominan betalactámicos porque

contienen el anillo betalactámico.


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El primer antibiótico betalactámico descubierto, la penicilina G es activo

primordialmente frente a bacterias Gram positivas ya que las bacterias Gram negativas

son impermeables a este antibiótico. Como resultado de una extensa investigación, se

ha descubierto un gran número de otras penicilinas, algunas de las cuales son bastante

efectivas frente a bacterias Gram negativas.

4.4.1. Mecanismos de acción

Lo medicamentos tipo betalactámico son aquellos que actúan inhibiendo la última etapa

de la síntesis de la pared celular bacteriana, constituyen la familia más numerosa de

antimicrobianos y la más utilizada en la práctica clínica. Se caracterizan por la presen-

cia de un anillo betalactámico que los define químicamente e incluyen diversos grupos:

penicilinas, cefalosporinas, carbapenems, monobactames e inhibidores de las betalac-

tamasas. (12) (19)

Ilustración 1. Mecanismo de acción (cefalosporinicos).


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Ilustración 2 Estructura química de los betalactámicos

La presencia de un anillo betalactámico define químicamente a esta familia de antibióti -

cos, de la cual se han generado diferentes grupos (ver ilustración 2) penicilinas, cefalos-

porinas, carbapenemas, monobactamas e inhibidores de las betalactamasas.

Los primeros antibióticos betalactámicos conocidos pertenecen al grupo de las penicili -

nas, formadas por la fusión de los anillos betalactámico y tiazolidínico que originan el

ácido 6-aminopenicilánico, con una cadena lateral en la posición 6 del anillo. En las ce-

falosporinas, muy similares a las penicilinas, el anillo fusionado al betalactámico es el

dihidrotiacínico cuyo resultado es el ácido 7-aminocefalosporánico sustituido en las po-


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siciones 3 y 7. Otro grupo de estos fármacos lo constituyen las carbapenemas, origina-

dos por la unión de los anillos betalactámico y pirrolidínico, compartiendo el nitrógeno.

Por último, el grupo de los compuestos monocíclicos, las monobactamas. La variación

en las cadenas laterales condiciona las propiedades y da lugar a la diversidad de miem-

bros de cada una de las familias. Este anillo betalactámico que caracteriza este tipo de

medicamentos al tener contacto con agua puede romper el anillo por hidrólisis desacti-

vando las propiedades de la molécula, por tal motivo la forma Farmaceutica mas esta-

ble para el manejo de estos antibióticos es en polvo. (13,14)

Los polvos estériles son una forma farmacéutica destinada para su reconstitución y ad-

ministración por vía parenteral, dados los problemas de estabilidad suscitados por mu-

chos principios activos, como es el caso de los betalactámicos. Teniendo en cuenta las

propiedades químicas y biológicas de estos compuestos, son principios activos que de-

ben fabricarse bajo condiciones y cuidados especiales en cada paso donde intervengan

este tipo de sustancias. (7,15)

La normativa colombiana que define las áreas técnicas de producción de los estableci-

mientos farmacéuticos (Resolución 3028/2008), indica que la producción de antibióticos

betalactámicos debe hacerse bajo condiciones especiales de manufactura, estando se-

parados o segregados del resto de productos que se fabriquen en el respectivo estable-

cimiento, entendiendo independientes en aspectos como instalaciones físicas, equipos,

sistemas de apoyo crítico, esclusas y vestimenta, así como las normas, procedimientos

y precauciones a tomar por el personal para el ingreso a estas áreas con el fin de pre-

venir el riesgo de confusión o contaminación en la fabricación de medicamentos. Dicha

norma también incluye clasificar los antibióticos betalactámicos en tres grupos (penicili -

nicos, cefalosporinicos y otros betalactámicos). (7)

Una planta de fabricación de productos estériles debe ser diseñada teniendo en cuenta

aspectos referentes a la protección del producto, la protección del personal y la protec-

ción del medio ambiente y los procedimientos no deben estar exentos de cumplir con

estos criterios. (1)


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Uno de los factores más importantes a establecer en la fabricación de estos productos

estériles, son las condiciones ambientales que garantizaran que el proceso sea asépti -

co. La producción de medicamentos estériles debe llevarse a cabo en áreas limpias,

donde el ingreso debe hacerse a través de cierres de aire herméticos, tanto para el per-

sonal como para los materiales, las áreas limpias deben mantenerse bajo condiciones

apropiadas de limpieza y tener un suministro y/o extracción de aire que tuvo un paso

por filtros de alta eficiencia.(2,3,10)

El ambiente debe tener una cantidad de partículas controladas asegurando la calidad

del producto. Según las normas establecidas para este tipo de áreas debe ser ISO

CLASE 5 lo que indica que el conteo de partículas, no es mayor de 3.500 (por m 3) de

un tamaño mayor o igual a 0.5 micras, según la ISO 14644-1 y a los GRADOS A de los

estándares europeos, donde es recomendado el grado A para punto donde se realiza el

llenado aséptico y el B para las áreas adyacentes a esta, teniendo en cuenta que el gra-

do A se refiere a un límite microbiano menor a 1 UFC (unidad formadora de colonia),

por metro cúbico y en el grado B a 5. (2,3,8,9)

En las áreas estériles se debe tener un nivel de limpieza especificado, lo que indica que

debe haber un máximo número de partículas por área. Así mismo los procesos que indi-

quen exposición de los materiales de envase como de las materias primas al ambiente,

deben estar bajo un flujo laminar de 0,36 a 0,54 m/s en corriente vertical, así como 20

cambios de aire por hora mínimo. La importancia de establecer estas condiciones de

aire radica en evitar la contaminación que puede estar provocada por acumulación de

partículas, turbulencias o remolinos. Para poder evitar el intercambio de contaminación

entre zonas adyacentes con diferentes condiciones ambientales, se deben tener esclu-

sas con un diferencial de presión negativo de 10-15 pascales como condiciones ópti -

mas para la producción; el aire que ingresa a estas áreas debe pasar por un filtro HEPA

(filtro de partículas de alta eficiencia) con lo cual se garantizan las condiciones anterior -

mente nombradas con respecto a la limpieza de las áreas. (2,3,8,10,11)


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4.4.2. CEFALOSPORINAS

Las cefalosporinas son un grupo de antibióticos estrechamente emparentados con las

penicilinas. La fracción de ácido cefalosporánico característica de las cefalosporinas es

análoga a la fracción ácido penicilánico de las penicilinas; el ácido cefalosporánico

contiene un anillo dihidrometatiazina, mientras que el ácido penicilánico contiene un

anillo tetrahidrotiazol. Ambas drogas poseen anillo betalactámico. El MAC de las

cefalosporinas es muy similar al de las penicilinas; los compuestos se fijan a una o más

proteínas fijadoras de las penicilinas PBP que son transpeptidasas e inhiben las

uniones cruzadas de las unidades de peptidoglucanos en la pared celular bacteriana.

En la actualidad las cefalosporinas se clasifican en cuatro generaciones de acuerdo con

el espectro para bacterias gram negativas y la estabilidad de la droga en presencia de

la Betalactamasa. No obstante, esta clasificación está dejando de ser confiable a

medida de la incorporación de nuevos agentes obliga a una mayor cantidad de

excepciones y una menor precisión de los criterios para establecer diferencias del

espectro antibacteriano. (21)

Ilustración 3. Estructura de las cefalosporinas

4.4.3. Métodos de producción:

La penicilina G se produce utilizando un proceso de fermentación sumergida en

fermentadores de 40.000 a 200.000 litros. La producción de penicilina es un proceso

altamente aeróbico y es necesaria una eficiente aireación. La penicilina es un

metabolito secundario típico. Durante la fase de crecimiento (trofofase) se produce muy


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poca penicilina, pero una vez que casi se ha agotado la fuente de carbono (idiofase), se

empieza la dase de producción de penicilina. Alimentándose con varios componentes

del medio de cultivo, la fase de producción puede alargarse por varios días.

Uno de los componentes principales del medio de producción es el licor de maceración

de maíz. Este componente contiene la fuente de nitrógeno así como factores de

crecimiento. La fuente de carbono generalmente es la lactosa. La cadena lateral de la

penicilina G es la porción fenilacilo y los rendimientos de penicilina aumentan

notablemente si se añade al medio ácido fenil acético, como precursor. La penicilina G

es excretada al medio y, después de separar las células por filtración, se baja el pH del

medio y del caldo filtrado se extrae el antibiótico con acetato de amilo o de butilo.

Después de la concentración en el solvente, el antibiótico se vuelve a extraer pasándolo

a un medio acuoso alcalino donde se concentra más y luego se cristaliza. De esta

manera se ha obtenido más fácilmente penicilina altamente purificada. (20)

5. METODOLOGIA

El presente trabajo de grado fue desarrollado en un Laboratorio Farmacéutico Nacional

dedicado a la producción de medicamentos veterinarios principalmente. En el último

año esta empresa inicio el proyecto de construcción de una nueva planta para

la producción de polvos estériles tipo betalactámico (cefalosporinicos), con lo cual bus-

can ampliar su línea de productos y dejar de contratar la producción a un tercero.

Este proyecto de grado consistió en el diagnostico, la elaboración y revisión de la docu-

mentación referente al área de producción de esta empresa, para la realización de los

procesos en la nueva planta, para lo cual se dividió el trabajo en tres etapas, la primera

destinada la revisión y diagnóstico, revisando la normativa vigente en Colombia y los

documentos del sistema de gestión de calidad existe en el laboratorio, así como la bi -

bliografía relacionada con la producción de medicamentos estériles. La finalidad de esta

primera etapa era establecer los procesos que se realizaran en la nueva planta de pro-

ducción, para luego a partir de la normativa vigente y de los documentos existentes en Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado

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la empresa, definir cuales aplicarían sin ninguna modificación, y cuales se modificarían

o se elaborarían como documentos nuevos.

La segunda etapa del trabajo consistió en la elaboración y revisión de los documentos

(procedimientos, formatos de registro), donde se tomó el resultado del diagnóstico y se

elaboró cada uno de los documentos según el cambio que fuera necesario, teniendo

como criterio para esto la bibliografía asociada al tema, así como la asesoría de los je-

fes de área y siguiendo el procedimiento referido a cómo elaborar documentos.

La tercera etapa se refirió básicamente a la corrección de los documentos elaborados,

aprobación, impresión y diligenciamiento de los controles de cambios establecidos por

la empresa; para la ejecución de estas fases de trabajo se siguió el siguiente cronogra-

ma:

Tabla 3. Cronograma de ejecución del proyecto

ACTIVIDADTIEMPO

Horas Días

ETAPA I

Enumeración de la documentación existente 10 2

Revisión y diagnostico (183 documentos) 80 20

Análisis del Diagnostico 20 5

ETAPA IIElaboración de Documentos 160 40

Revisión de los documentos elaborados 25 10

ETAPA IIIModificación en caso de correcciones y aprobación 25 10

Redacción y entrega del documento final 50 15

TIEMPO TOTAL 370 102


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Técnicas y Recolección de datosPara cumplir con los objetivos propuestos y el respectivo desarrollo en este trabajo es

necesario utilizar instrumentos y técnicas orientadas a la recopilación de datos basados

en:

Observaciones

Experiencia

Revisión Documental

Diseño de la InvestigaciónEl presente trabajo se producirá a cabo mediante investigación no experimental. En fun-

ción de los objetivos determinados en el presente trabajo, donde se plantea el diagnos-

tico y elaboración de la base documental de una nueva planta que cumpla con las espe-

cificaciones técnicas.

Instrumentos de recolecciónPara llevar a cabo esta investigación es necesario contar con herramientas como la do-

cumentación existente dentro del sistema de gestión de calidad y no formal, observa-

ción directa del proceso además de la consulta de normatividad que permitan recopilar

información, con el objetivo de ampliar los conocimientos para poder dar solución a los

problemas que se puedan llegar a presentar dándole.

Fuentes de InformaciónLas fuentes de información utilizadas en el presente trabajo están comprendidas en la

observación del proceso realizado en el laboratorio farmacéutico veterinario en cargado

de la fabricación y envase de productos betalactámicos estériles, el cual cuenta con una

planta de fabricación en proceso de construcción. Además de la revisión de la docu-

mentación existente dentro del sistema de gestión de calidad (protocolos y procedimien-

tos del laboratorio), Informe 32 de la OMS y la normatividad vigente.


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6. RESULTADOS

6.1.Etapa 1 Revisión y Diagnostico de los documentos necesarios para la planta de producción de polvos estériles tipo betalactámico (cefalos-porinicos).

Después de realizada la labor de diagnostico e implementación y cambios de nuevos

documentos en la compañía nacional de productos veterinarios, encontramos que esta

cuenta con la documentación necesaria y que nos permite la implementación y

aplicación de las Buenas Prácticas de Manufactura para una nueva área de antibióticos

estériles cefalosporinicos garantizando de esta manera la calidad y el cumplimiento de

las exigencias legales para dichas áreas.

Para el establecimiento de los procesos que se realizan en una planta de producción de

polvos estériles tipo betalactámico (cefalosporinicos) se tuvieron en cuenta la normativa

vigente en Colombia que reglamenta este tipo de áreas técnicas (Resolución 3028 de

2008), el manual de buenas prácticas de manufactura de la OMS y la literatura técnica

relacionada con la producción de productos estériles. Los requerimientos normativos

fueron relacionados con un aspecto o procedimiento con el que ya contaba el

laboratorio farmacéutico dentro de su sistema de gestión de calidad.

Con la autorización de la organización se planteo una visita técnica en donde se evaluó

cada aspecto requerido por la resolución 3028 de 2008 y el informe 32 de la OMS.


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6.2.ETAPA II: Elaboración de documentación para la planta de producción de polvos estériles tipo betalactámico

A partir de los resultados del diagnóstico se continuó con la segunda etapa del proyec-

to, donde se elaboraron los documentos correspondientes a los procesos establecidos

en la primera etapa como se muestra a continuación en las tablas N° 4 y 5.

Tabla 4 Numero de documentos elaborados según la acción realizada

ACCIÓN REALIZADA NUMERO SIMBOLO

Recomendaciones 14 R

Documento modificados 60 M

Documento nuevo 26 N

Total 100 N.A

R: Recomendaciones M: Documentos Modificados N: Documentos Nuevos

Tabla 5. Numero de documentos elaborados según la acción realizada.


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6.3.Revisión del cumplimiento de buenas prácticas de manufactura

Una vez se obtuvieron los documentos elaborados y/o modificados se revisó el cumpli-

miento de los lineamientos de las buenas prácticas de manufactura, como se describe

en la tabla 6.

Tabla 6 Revisión del cumplimiento de buenas prácticas de manufactura


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Tabla

6.4. Listado maestro de documentos intervenidos Como se determina dentro del sistema de gestión de calidad del laboratorio se ela-

boro un listado maestro de documentos que se intervinieron donde se encontrara el

código el nombre del documento, la fecha en la cual se edito el documento, la edi-

ción que entra en vigencia a partir de esta revisión y por último las áreas a las cua-

les se debe distribuir y divulgar cada documento modificado.

Tabla 7 Listado maestro de documentos.


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7. ANALISIS DE RESULTADOS

Toda empresa u organización y con más importancia la industria farmacéutica debe te-

ner un sistema documental por medio del cual se soporte todos los procesos que se lle-

ven en su organización y como fin buscar siempre bajo las directrices de la normativi -

dad y en nuestro caso bajo Las Buenas Prácticas de Manufactura la obtención de pro-

ductos con altos estándares de calidad, es por ello, que se han creado y/o modificado

todos los documentos incluidos dentro de la pirámide documental de gran importancia

que contribuirían de forma positiva a la fabricación y envase de antibióticos betalactámi-

cos estériles.

7.1.Diseño de la planta El diseño de la planta cumple con los parámetros establecidos por el ministerio de la

protección social de la república de Colombia, fomentada en la resolución número 3028

de 2008 y el informe 32 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la cual definen

cuales son las áreas técnicas de producción de un establecimiento farmacéutico, para

la fabricación de medicamentos a base de principios activos antibióticos betalactámicos

(Cefalosporinicos).

La distribución de la planta, está diseñada con el fin de facilitar la limpieza y

mantenimiento de ella. La construcción a realizar consta de áreas independientes

donde encontraremos áreas de envasado, acondicionamiento; vestieres (baños,

duchas); área de aseo, esclusas de materiales; esclusas de personal entre otras áreas,

dando lugar a un buen flujo de personal, y materiales utilizados en todo el proceso de

manufactura, tratando de reducir al mínimo los riesgos que se puedan generar en dicho

proceso y toda situación que pueda ser capaz de afectar la calidad de los productos

7.2.Revisión y Diagnóstico de los documentos necesarios para la planta de producción de polvos estériles tipo betalactámico.


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El laboratorio farmacéutico donde se desarrollo este proyecto cuenta con amplia expe-

riencia en la fabricación y comercialización de productos veterinarios, en los últimos

años con el fin de ampliar su mercado, ha incluido más productos dentro de su catalo -

go.

En el último año la nueva línea de antibióticos de esta empresa ha entrado en un proce-

so de fortalecimiento a través de la construcción de una planta, dedicada exclusivamen-

te a los productos estériles antibióticos tipo betalactámico (cefalosporinicos); como par-

te de este proyecto surge el requerimiento base de este trabajo, que buscó principal-

mente la obtención de la documentación necesaria para los procesos de la nueva plan-

ta.

Después de realizada la labor de diagnostico e implementación y cambios de nuevos

documentos en la compañía nacional de productos veterinarios, encontramos que esta

cuenta con la documentación necesaria y que nos permite la implementación y

aplicación de las Buenas Prácticas de Manufactura para una nueva área de antibióticos

estériles cefalosporinicos garantizando de esta manera la calidad y el cumplimiento de

las exigencias legales para dichas áreas.

En el momento de iniciar el proyecto se identificó la forma en la cual se hace el manejo

de la documentación, encontrando que se realiza de acuerdo a las diferentes áreas

(producción, mantenimiento, control de calidad, área técnica, administrativos), definien-

do que la revisión y el diagnóstico se realizo sobre los documentos cuya responsabili-

dad recae sobre el área de producción y se manejan en esta área.

Teniendo en cuenta los niveles del sistema de gestión calidad, como lo muestra la ilus-

tración N°4, el estudio de la documentación se realizó desde el nivel superior donde se

describe el sistema de calidad con la política y los objetivos de calidad; posterior -

mente, se revisó la secuencia de transformación de insumos en productos y servicios

(procesos), teniendo claro esto se describieron las actividades (procedimientos) y final-


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mente se establecieron los formatos que demuestran la evidencia objetiva de lo que se

hizo.(3)

Ilustración 4 Niveles de documentación del sistema de gestión de calidad.

El trabajo en esta primera etapa se fundamentó en la revisión de la normativa relaciona-

da con la producción de polvos estériles betalactámico, la resolución 3028 de 2008 y el

manual de buenas prácticas de manufactura de la OMS, así como las normas de entes

regulatorios como FDA y EMEA (11)(3), dado que son países de referencia en cuento a

cumplimiento de buenas prácticas de manufactura, lo que permitió establecer que los

requerimientos establecidos en Colombia para la producción de este tipo de productos,

está acorde con los requeridos internacionalmente y no hay nuevos requisitos con res-

pecto a la documentación para este tipo de plantas.

Teniendo como base esta normativa, el conocimiento sobre las especificaciones y pará-

metros a seguir en una planta de producción de polvos estériles betalactámico, se reali-

zó un listado de procesos que se desarrollarían en esta planta, para así, al realizar la Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado

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Que debe hacerse

Como sucede

Como debe hacerse

Como se hizo

Describe el sistema de acuerdo con la política de calidad y objetivos de calidad

Secuencia de la transformación de los insumos en productos y servicios

Describa las actividades para implementar los elementos del sistema de gestión

Evidencia Objetiva

revisión de los documentos de las plantas de líquidos-semisólidos y sólidos existentes

actualmente, definir cuales se asociarían a los procesos listados obteniéndose como re-

sultado las tablas N° 5 y 6 donde se muestran las acciones a tomar con respecto a los

documentos: cuales se modificarían, cuales se elaborarían como nuevos o se dejarían

como base para modificaciones posteriores o simplemente aplicarían sin ninguna modi-

ficación.

En este punto se encontró adicionalmente que no se contaba con muchos documentos

en formato digital, o simplemente estaban desactualizados, con lo cual se tuvo como

actividad adicional, la actualización de los archivos electrónicos necesarios para realizar

las actividades de modificación correspondientes a la ejecución de este proyecto. Se

realizo un proceso de unificación de esta base documental en una carpeta compartida

en Red a todos los computadores correspondientes a las áreas técnicas y administrati-

vas, con acceso restringido a las diferentes áreas según lo correspondiente en la distri-

bución de cada documento citado en el Listado maestro de la documentación, esta do-

cumentación guardada tiene protección para modificaciones e impresión las cuales solo

se pueden realizar por parte del área de gestión de calidad.

Cabe anotar que el principal criterio para establecer la acción a seguir sobre cada pro-

cedimiento asociado a un proceso, fue la información bibliográfica recopilada sobre pro-

ducción de polvos estériles tipo betalactámico, con la asesoría del jefe de cada área,

responsables del proyecto en la nueva planta.

7.3.Elaboración de documentación para la planta de producción de polvos es-tériles tipo betalactámico (cefalosporinicos)

Luego de realizado el diagnostico al sistema de gestión de calidad encontramos que

hay la necesidad de plantear modificaciones a los documentos existentes y adicional se

requiere crear documentos específicos para el área de antibióticos betalactámicos.


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A partir de los resultados del diagnóstico se continuó con la segunda etapa del proyec-

to, donde se elaboraron los documentos correspondientes a los procesos establecidos

en la primera etapa, como se indica en la tabla N°5. En este punto se modificaron los

documentos existentes con la finalidad de que apliquen para la nueva planta de produc-

ción, revisando que, los procedimientos que no tuvieron ninguna modificación cumplie-

ran con la normativa vigente.

Para la elaboración de los documentos se siguieron los lineamientos establecidos

por el laboratorio en su sistema de gestión de calidad, consignados en el procedimiento

Norma para la elaboración y modificación de documentos. Documento que se modifico

definiendo los parámetros y métodos a seguir para el desarrollo y diligenciamiento de la

documentación existente, se estableció que los documentos deben tener un número mí-

nimo de ítems, un encabezado donde se indique el nombre del documento, el código, la

edición y la información correspondiente a las personas quienes modificaron u elabora-

ción, revisaron y aprobaron el documento. Se incluyo lineamientos en cuanto a las már-

genes que deben llevar, el tipo de letra, se unifica la forma de redacción de la fecha y

de la firma.

Teniendo en cuenta que la planta de producción está en proceso de construcción, mu-

chas de las especificaciones técnicas tanto de instalaciones como de equipos no han

sido establecidas, por lo cual se dejaron los documentos base que serán completados

una vez se tengan dichas especificaciones.

En esta etapa también se dejaron recomendaciones referentes a las validaciones y pro-

gramas para que sean modificados una vez empiece a entrar en funcionamiento la nue-

va planta; así como el ajuste necesario a los documentos de las otras áreas existentes,

logrando armonizar el sistema de gestión de calidad con los nuevos procesos.

Las modificaciones realizadas a los documentos fueron orientadas al cumplimiento de

la normativa nacional vigente (resolución 3028 de 2008), así como las buenas prácticas


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de manufactura dadas en el informe 32 de la OMS, tal como se demuestra en la tabla

Nº 6.

7.4.Revisión del cumplimiento de buenas prácticas de manufactura

Una vez se obtuvieron los documentos se revisó el cumplimiento de los lineamientos de

las buenas prácticas de manufactura, como lo muestra la tabla N° 8, dejando las reco-

mendaciones con respecto al sistema de aire, cuyo procedimiento dependerá de las

condiciones técnicas en el momento en que entre en funcionamiento la planta.

Posteriormente, los documentos pasaron a la fase de revisión según el sistema de ges-

tión de calidad, integrado por una revisión por parte del jefe del área, el director técnico

y el gerente general, convirtiéndose cada uno finalmente en las ediciones actualizadas

de los procedimientos utilizados en el laboratorio farmacéutico.

Tabla 8 Cumplimiento de los numerales de las BPM


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8. CONCLUSIONES

Durante el desarrollo del presente trabajo y teniendo en cuenta la normatividad vigente

(INFORME 32 de la OMS) para una planta de producción en estériles tipo betalactami-

cos y al culminar el diagnostico se estableció el cumplimiento por parte de la base docu-

mental existente, los puntos faltantes que se encontraron se complementaron mediante

la modificación de 65 documentos del sistema de gestión de calidad los cuales pasaron

por un proceso de revisión y aprobación por parte del personal involucrado del laborato-

rio farmacéutico.

Siendo la base documental el pilar de toda organización, es importante resaltar que

todo proceso debe estar descrito contemplando las etapas de cada procedimiento y los

subprocesos; por ello, la generación de 26 documentos nuevos para la planta bajo los

nombres que se describen en la tabla 7 Listado maestro de documentos, dentro de los

cuales encontramos el documento de actividades de aseo, distribución y flujo de perso-

nal en el área de lavado, flujo de tanques de agua hacia planta de producción de polvos

estériles tipo betalactámico, balance de materiales, ordenes de producción, cierre de ór-

denes, validación del proceso de llenado aséptico, entre otros. Todos estos documen-

tos para dar cumplimiento a los numerales del informe 32 de la OMS citados en la tabla

6

Esta evaluación realizada a los procedimientos vigentes dentro del sistema de gestión

de calidad nos permitió realizarle mejoras al procedimiento NORMA PARA LA ELABO-

RACION DE DOCUMENTOS, donde se establecieron los parámetros y métodos a se-

guir para el desarrollo y diligenciamiento de la documentación del sistema de calidad.

Se estableció el formato de fecha y hora en la compañía, la redacción correcta de la fir-

ma, cifras decimales y unidades de medida; también se estableció los ítems obligatorios

para la elaboración de procedimientos, formatos, programas y protocolos.

Se diseñaron 14 documentos con recomendaciones necesarias para el cumplimiento

de BPM, dentro de los cuales se encuentran en su mayoría documentos relacionados


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con equipos, estos se dejan en revisión y verificación para cuando se realice la compra

e instalación de los mismos.

Una documentación clara, puntual, directa, cierta, permanente, completa, legible, exac-

ta y consistente es una herramienta fundamental para el desarrollo de cualquier activi -

dad, en cuanto a los procedimientos NORMA PARA LA ELABORACION Y MODIFICA-

CION DE DOCUMENTOS y CONTROL DE REGISTROS Y DOCUMENTOS DE CALI-

DAD es indispensable su aplicación y las capacitaciones continuas al personal para

evitar errores en el manejo de la base documental propuesta debido acciones basadas

en las costumbre.


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9. RECOMENDACIONES Y LIMITACIONES Se recomienda realizar el entrenamiento ya sea por medio de capacitaciones

masivas a el personal involucrado para la realización del trabajo del día a día.

La capacitación y formación del personal es indispensable para el buen desarro-

llo la nueva planta y así poder minimizar el impacto de los defectos y desviacio-

nes presentes en los productos elaborados en la compañía. Se recomienda ge-

nerar una capacitación masiva a todo el personal involucrado antes de entrar a

funcionamiento.

Se debe incluir luego de la adquisición de equipos, el cronograma de manteni-

miento preventivo de estos, en el procedimiento VI TM20 007 Programa de man-

tenimiento de equipos.

Incluir en los cronogramas de validaciones, los correspondientes a los procesos,

sistemas, productos, metodologías de limpieza, referentes a la planta de produc-

ción de polvos estériles tipo betalactámico, luego de iniciado su funcionamiento.

Cuando se realice el cronograma para el programa de calificación de los equipos

y sistemas por los jefes de control calidad y mantenimiento se deberán incluir

los equipos que se encuentren en la nueva planta de producción, polvos estériles

tipo betalactámico.

Una vez adquiridos los equipos que se utilizaran en la planta de producción de

polvos estériles tipo betalactámico, se debe hacer la revisión de los documentos

que se dejan como base y deben completarse según las especificaciones pun-

tuales de estos.

En el momento en que se cuenten con las balanzas que se utilizaran en la planta

de producción de polvos estériles tipo betalactámico, deberán actualizarse las ta-Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado

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blas de los errores permisibles en el procedimiento de verificación de balanzas y

básculas.

Se deja ajustado el procedimiento programa de aseo general, se debe ajustar

de acuerdo al cronograma que se realice para el periodo de tiempo en que esté

en funcionamiento la nueva planta de producción.


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10.BIBLIOGRAFÍA

(1). KEITH T., Industria Farmacéutica, Enciclopedia de salud y trabajo, Instituto Nacio-

nal de seguridad e higiene en el trabajo, Gobierno de España.2001

(2). Organización Mundial de la Salud, Serie de informes técnicos de la OMS 823; “Bue-

nas Prácticas de Manufactura”, 32° Informe, Ginebra (versión en español) 1992.

(3). European Commission, Enterprise and industry directorate-general, EU Guidelines

to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use,

2010

(4) ISO 9001, Sistemas de Gestión de la Calidad 2008.

(5). Duarte G., Mora E., Plan de implementación de la documentación en un

laboratorio contratante de producción de medicamentos, Universidad Nacional de Co-

lombia, Bogotá, 2004

(6). Pinzón L., Implementación y validación de un sistema de control para la distribución

y actualización de documentos en un laboratorio farmacéutico, Universidad Nacional de

Colombia, Bogotá, 2000

(7). Ministerio de la protección social, Resolución número 3028 de 2008, Colombia.

(8). U.S. General Services Administration, FEDERAL STANDARD 209E Airborne Partic-

ulate Cleanliness Classes in Cleanrooms and Clean Zones, 1992.


Página 78

(9) The European Chemical Industry Council, Manufacture of sterile active phar-

maceutical ingredients, 1999

(10). European Commission, enterprise and industry directorate-general, EU Guidelines

to

Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex

1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2010

(11). Food and Drug Administration, Guidance for Industry sterile Drug Products pro-

duced by aseptic Processing current Good Manufacturing Practice, Rockville, United

States, 2004.

(12). Marín M., udiol F., Antibióticos betalactámicos, Hospital de Bellvitge. Universidad

de Barcelona. Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España, 2003.

(13). Cué Brugueras M, Morejón García M. Antibacterianos de acción sistémica. Parte I.

Antibióticos betalactámicos. Rev Cubana de Med Gen Integr [revista en Internet]. 1998;

14(4):347-61.

(14). Marín M, Gudiol F. Antibióticos betalactámicos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003;

41(1):42-55.

(15). United States Pharmacopeia Convention. USP 34, NF 39. The United States Phar-

macopeial. The National Formulary. Rockville: 2011.

(16) FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA).Prescriptions for Healthier Ani-

mals. Consultado en línea 15 de enero de 2016 [http://www.enotalone.com/article/

8717.html]

(17) Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas. Informe 32Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado

Página 79

http://www.enotalone.com/article/8717.html

http://www.enotalone.com/article/8717.html

(18) Norma EN/ISO 14644-1:1999.

(19) BROCK BIOLOGIA DE MICROORGANISMOS. Mandigan, Martinko, Parker. Ed

Prentice Hall. Octava edición.Madrid 1998.

(20) Biología de los microorganismos. Brock. Octava edición. Ed Prentice Hall.1998.

(21) Remington Farmacia, Vol 2. Gennaro Alfonso R. Editorial Médica Panamericana.

Pag 1817.


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