Tiirk Naro~iriirji Dergisi 3: 35 - 37, 1993 Korfal1: Fatal Septal GreEtimplantasyonu

Alzheimer Hastahglnda Fimbriyaya Fatal Septal Greftimplantasyonu

Fetal Septal Graft Implantation in Alzheimer Disease

ENDER KORFALI, MUAMMER DOYGUN, NiHAT BALKIR, AHMET BEKAR, MEHMET ULU~AY

Uludag Universitesi Tip Fakiiltesi Noro~iriirji (EK,MD, AB, MV) ve Noroloji (NI3)Anabilim Dah, Bursa

Ozet: Santral sinir sisteminin fonksiyonlannm noropatolojikboliimiinde artan bilgilerimiz sayesinde, Parkinson ve Alzheimergibi norodegeneratifhastahklann noral greft implantasyonlan iletedavi olanaiP- artmaktadlL Fotal sinir hiicresi greftlerinin tedaviamacyla ba~an ile kullamlmasl bizi Alzheimer hastahgmda ilkdeneye yoneltmi~tir. 3 ayhk fotusun ventrobazal onbeyinden eldeedilen 3x3mm boyutlanndaki noral greft sag parietal kraniotomive interhemisferik giri~imle, 61 ya~mdaki tedaviye diren9i vegiderek kotiile~en Alzheimer hastasma implante edildi. Postoperatifilk haftada viziiel haliisinasyonlan ve Q.ghklan durdu. ikind haf­tada gatizmi diizeldi. Hasta basit sorulan cevaplayabilecek ve ob­jeleri isimlendirebilecek duruma geldi. WMS skalasma goreoperasyon 6ncesi ve sonraSI bir fark bulunmamasma ragmen,greftleme sonrasmda hafiza ve davram~lannda onemli diizelrnelergozlendi.Bu diizelrne 7-8ay siirdii ve daha sonra muhtemelen greftrejeksiyonuna bagh olarak kayboldu.

Bizim bilgilerimize gore literatiirde Alzheimer hastahiP-nda ilk greftuygulamasldlL

Anahtar Kelimeler: Alzheimer Hastahgl, Demans, Noral greft

GiRi~

Alzheimer Hastahgl, kognitif fonksiyonlarda vehanzada ilerleyid kaYlpla seyreden bir hastahktlr(22),Serebral kolinerjik transmisyondaki ve bazal anbe­yinden kaynaklanan kortikal kolinerjik pro­jeksiyonlardaki anormaliteler kognitif fonksiyonlar­daki kaYlplardan ve hafIza kaYlplanndan sorumlu­dur (1.22,23).

Summary: Increasing knowledge of the neuropathological aspectof the central nervous system function raises the possibility oftreating neurodegenerative disease such as Parkinson's, AlzheimerDisease by neural graft implantation. The successful utilization offetal nerve cells grafts as therapeutic tools has prompted us thefirst clinical trial in Alzheimer disease. A 3x3mm diameter neural

graft obtioned from ventrobasal fore brain of 3 months old fetuswas implanted through right parietal craniotomy via in­terhemispheric approach into the fimbria of a 61 years oldAlzheimer patient whom was unresponsive to any medical treat­ment and her symptoms worsening rapidly. Post-operative firstweek her visual halludnations and screamings stopped. In the se­

cond week her gatizm were improved. She was able to answersimple questions and name objects. Though there was no signifi­cant difference pre-or post operatively found in Wechesler MemoryScale, she showed clinically significant memorial and behavioralimprovement after grafting. This recovery lasted 7-8months andgradually ceased probably due to graft rejection.

In our knowledge this is the first clinical grafting trial in Alzheimer'sdisease published in literature.

Key Words: Alzheimer's Disease, Dementia, Neural Graft.

Deney hayvanlannda fimbriyamn kesilmesi veyanarotoksik ajanlarla destrtiksiyonu, hayvanlannkognitif fonksiyonlannda azalmaya neden oldugugasterilmif?tir(4).Bu azalmanm, kolinerjik naron ihtivaeden fatal greftlerle yerine konulabildigi ise hafIzatestleri al~timleri ve narofarmakolojik tetkiklerlegasterilmif?tir (2.3,7,8.12.15).

Dopaminerjik sistem tizerinde yapllan deneysel

Turk Noro~irurji Dergisi 3: 35 - 37. 1993

greft c;ah~malanndan soma medikal tedaviye cevapvermeyen Parkinsonlu hastalarda surrenal medulla­dan veya substansiya nigradan aIman greftler kau­dat nukleusa konmaya ba~lanml~ ve iyi sonuc;laralmdlgl c;e~itliyaymlarda bildirilmi~tir (10.16.19).Kli­nigimizde medikal tedaviye cevap ahnamayan 11hastaya dopaminerjik greft implantasyonu yaplldl veklinik belirtilerde %30-50 oranmda duzelmeler goz­lendi (B). Dopaminerjik sistemdeki bu ba~anh sonuc;­lardan soma bir Alzheimer olgusunda fimbriyayafatal septal greft implantasyonu yaplldl.

OLGU SUNUSU

7-8ylldan beri gittikc;eilerleyen unutkanhk yakm­malan olan ve son iki aydan beri yakmlanm tamya­mama ve objeleri isimlendirememe. kognitiffonksiyonlannda ileri derecede bozulma. yersiz ag­lama ve gulme. gatizm ve gorsel hallusinasyonlarlaba~vuran 61 ya~mdaki kadm olgumuz Alzheimer Has­tahgl tamsl ile yatmldl.

14.1.1991 tarihinde 3 ayhk gebeligin sonlandml­maSl ile elde edilen fotus bobrek perfuzyon solusyo­nU(Kidney Perfusion Solution. Fresenius AG D-6380Bad Hamburg Fed.Rep.of Germany) ic;ineahnarak ste­ril ~artlarda buz ic;inde korundu. AC;lkkraniotomi veinterhemisferik giri~imle sag fimbriyaya 2x2x3mm'likkavite ac;Ilml~olan hastaya. fotusun alUmun den ikisaat soma, onbeyin ventro-bazalinden aIman septalgreft sogutulmu~ ringer laktat solUsyonu ic;inde ha­Zlrlanarak kavite ic;ine implante edildi. Doku silverkliple fimbriyaya tutturuldu. Doku kulturleri yapl­lamadl.

Postoperatif 1. haftada hastanm anlamslz gulme­leri ve hallusinasyonlan kayboldu. 2. haftada gatizmduzeldi ve olgu tuvalete gitmeye ba~ladl. Olgununpsikometrik testlerinde "WMS-Wechsler MemoryScale. WAIS-Wechesler Adult Inteligence Scale" (25)operasyon oncesine gore onemli bir fark gozlenme­di ancak kooperasyon kurulabilir. basit hesaplan ya­pabilir ve okuyabilir hale geldL Preoperatif donemdehatulayamadlgl olaylan hatlrlamaya ve yeni ~eylerogrenmeye ba~ladl. Hastanm yapllan poliklinik kont­rollerinde bu klinik duzelmenin 7-8 ay kadar surdu­gu ve daha soma zaman zaman gatizm ve anlamslzgulmeleri gorulmeye ba~ladl. Operasyondan 1 Yllsoma yapllan kontrol muayenesinde hastanm hafI­za kusurlannm devam ettigi. gatizminin oldugu. ken­diliginden kalklP yiiruyemedigi ve yakmlanmtammakta guC;lukc;ektigigoruldu.

KorfalI: Fatal Septal GreEtimplantasyonu

TARTI~MA

Slc;anlardakolinerjik sistemin norotoksik ajanlarlaveya fimbriyamn mekanik olarak destruksiyonu ileolu~turulan struktiirel, elektrofizyolojik ve davram~bozukluklan, hipokampusa veya fimbriyaya fatal sep­tal greft implantasyonlan ile duzeltilebilmektedir(2.3,8.12.15).Bu c;ah~malarda greftlerin yuksek affini­teli kolin uptake'ini duzelttigi ve azalml~ olan mus­karinik reseptor baglanma kapasitesini normalegetirdigi gosterilmi~tir (6,11.12.18).Histolojik c;ah~ma­larda kolinerjik liflerin greft dokusundan allClhipo­kampusuna uzadlklan ve sinaps yaptlklan (3),norokimyasal c;ah~malarda ise transplantasyondansoma ahClhipokampusta kolinasetiltansferaz aktivi­tesinin tamir edildigide gosterilmi~tir (2).Bu neden­le greft yeri olarak septum sec;ilerek hipokampusuninnervasyonu amac;1anml~tlr.

Parkinsonlu Hastalarda yapllan greftlerin sonuc;­lanmn iyi olmasl, fatal septal greftlerin AlzheimerHastahgmm tedavisinde kullamlabilirligini gundemegetirdi ve bir Alzheimer olgumuza fatal septal greftimplantasyonu yaplldl.

Postoperatif 1. haftada olgunun anlamslz gulmeve aglamalan kayboldu, 2. haftada gatizm duzeldi.Olgunun daha soma yapllan kontrollerinde objeleriisimlendirmede daha ba~anh oldugu, yakmlanm vekom~ulanm tamyabildigi ve basit hesaplar yapabilirhale geldigi goruldu. Olgunun semptomlanndaki buduzelmeler "WMS-WAIS" psikometrik testlerindefarkllhk yaratmamakla birlikte ozellikle olgunun kog­nitif fonksiyonlannda 7-8 ay kadar suren bir duzel­meye neden oldu. Operasyondan bir yll somahastanm duzelme gozlenen semptomlannda ani birgerileme gostermesi greft rejeksiyonu sonucu oldu­gu kamsml uyandudl.

Slc;anlarda ve primatlarda alIa ve ksenogreftlerinrejeksiyonunun az olmasl beynin immunolojik ola­rak kIsmen ayncahkh bir doku olmasma baglanmak­tadu (9). Bu ayncahgm nedenleri beyinde lenfatikdrenajm yoklugu, beyin ic;indeyabanCl antijenleri ta­myan ve immun hucrelere takdim eden hucrelerinolmamasl. dokulann yuzeyinde onemli miktarda his­tokompabilite antijenlerinin olmamasl, greftin kuc;ukolmasl ve kan-beyin bariyerinden antijenlerin gec;e­memesi olarak sualanabilir (5.9.17.20.21,26).

Sloan'a gore Medawar transplantasyon immuni­tesinin lokal bir reaksiyon olmaYIP sistemik bir im­mun reaksiyon sonucu oldugunu gostermi~tir (24).

Turk NaTO!jirurji Dergisi 3: 35 - 37. 1993

Kan-beyin bariyeri intakt oldugunda aktive lenfosit­lere bir bariyer olu~turmadlgl halde, immun sistemhucrelerinin geQi?iniengellemektedir. Bariyerin greftuygulamasl slrasmda Ylkllmasl da donbr hucreleri vedoku antijenlerinin kan dolai?lml ile konak~llenfoiddokusuna ta~mmasma ve sonu~ta rejeksiyona nedenolabilmektedir ~24).Greft ~ah~malannda bazl nbralgreftler az veya hi~ rejeksiyon belirtisi gbstermezkenbazllannda yaygm lenfositik infiltrasyon gbrulebil­mektedir. Greftlerin vaskularizasyon oram ve kan be­yin bariyerinin a~lk kaldlgl sure her zaman aymolmadlgmdan (5)immun cevap olui?umunda ve gref­tin ya~ayabilme yeteneginde bnemli farkhhklar olu~­turdugu, aynca kan-beyin bariyerindeki daha somakibir bozulmanm da greft rejeksiyonu ile sonu~landlglgbsterilmi~tir(24). insanlarda nbral doku transplan­tasyonlan ile ugra~an Penn ve Freed gibi. bizde imm­munosupresif ajan kullanmamaya karar verdik (7.16).Ancak hastada bir sure soma, duzelme gbzlenensemptomlardaki gerileme greft rejeksiyonu olarakkari?lmlZa~lktl. Greftin ya~amasl ve fonksiyonu i~innbronotrofik faktbrlerin gerektigi de gbsterilmi~tir(17).Bizimyaptl~mlZ greft ~ahi?malannda u~uncu haf­tada ve sekizinci haftada akut gastrik kanama ve ak­ciger embolisi sonucu blen iki Parkinsonlu hastadapostmortem yapllan ~ah~malarda greftin nekroze 01­

dugu gbrulmui?tUr(YaymiQn hamlamyor). Bu durumfetal greftlerinde adrenal medulla greftleri gibi rejek­siyona ugrayabilecegini gbstermektedir.

insanlarda, greftlerin immun supresyon yoklu­gunda uzun surede rejeksiyona ugradlgl gbrulmek­tedir. Ancak bu konudaki tartli?malar hala devametmekte ve nbral greft uygulanan hastalarda immunsupresyon kullamml herkes tarafmdan kabul gbrme­mektedir. Postoperatif dbnemde olgunun klinik bul­gulanndaki bu duzelmeler, greftin fonksiyonuna bagholdugu apk olarak gbrulmesine ragmen, operasyon­dan bir Yll soma hastamn klinigindeki ani bozulmagreft rejeksiyonu ile a~lklanabilir. Olgumuz Alzhei­mer Hastahgmda Dunyada ilk greft ~ah~masl oldu­gundan sonu~lan literatiir verileri ilekar~lla~tmlamadl. Bu sonu~lar erken olmakla birlik­te Alzheimer Hastahgmda fbtal septal greftlerin kul­lamlabilirligini gundeme getirmektedir.

Yazl~ma Adresi: Pro£. Dr. Ender Korfah

U.t.i. Tip Fakiiltesi Nbro~iriirjiAnabilim Dah BURSA

Bu yazl 22.6.1992 tarihinde gelmi~ ve 23.11.1992 de baslm i9nkabul edilmi~tir.

Korfah: Fatal Septal GreEt implantasyonu

KAYNAKLAR1. Biegon A. Hanau M. Greenberg V. et at Aging and Brain Cholinergic Mus­

carinic Receptor Subtypes: An Autopadiographic Study in the Rat. Neu­robiol of Aging 10(4):305·310.1989

2. Bjorklund A. Gage FH. Schmidt RH. et at Intracerebral grafting of neuralcell suspension. VU. Recovery of choline acetyltransferase activity andachetyl-cholin synthesis in the denervated hippocampus reinnervated byseptal suspension implants. Acta physiol Scand (Suppl) 522:59-66.1983

3. Bjorklund A. Stenevi U: Reformation of the severed septohippocampalcholiergic pathway in the adult rat by transplanted septal neurons. CellTissue Res 185:289-302.1977

4. Bray GM: Neural Transplantation. Curr Opi in Neuro and Neurosurg3926-933. 1990

5. Brundin P. Winder H. Nilsson OG. et at intracerebral xenografts of do­pamine neurons: the role of in1munusupression and the blood-brain bar­rier. Exp Brain Res 75:195-207.1989

6. Dawson VL. Gage FH. Hunt MH. et al: Normalization of suptype-specificmuscarinic receptor binding in the denervated hippocampus by septodi­ogonal band grafts. Exp NeurolI06:115-124. 1989

7. Doygun M. Kaya N. Uysal S. et al: Kolinerjik Fatal Septal Greftlerde Mus­karinik Reseptbr Baglanmasl. Uludag Universitesi TIp Fakiiltesi Dergisi2:215-222. 1991

8. Dunnett SB.Low Wc. Iversen SD. et al:Septal Transplants Restore MazeLearning in Rats with Fornix-Fimbria Lesions. Brain Res. 251:335-348.1982

9. Fiandaca MS: Brain Grafting for Parkinsons Disease. Transplantation51:549-556. 1991

10. Freed CR.Breeze RE.Rosenberg NL. et al: Transplantation of Human Fe­tal Dopamine Cells for Parkinson's Disease. Arch NeuroI47:505-512. 1990

11. Joyce)N. Gibbs RB.Cotrnan CW. et al: Regulation of muscarinic receptorin hippocampus following choliergic denervation and reinnervation byseptal and sriatal transplants. J Neurosd 9:2776-2791.1989

12. Kaseda y, Simon JR. Low WC: Restoration of High Affinity Choline Up­take in the Hippocampal Formation Following Septal Cell SuspensionTransplants in Rats with Fimbria-Fornix Lesions. J Neurochem 53:482-488.1989

13. Korfali E. Doygun M. Bekar A. et al: parkinson Hastaligmda Fatal Vent­ral Mezensefalon Transplantasyonu. Uludag Universitesi TIp FakiiltesiDergisi 3:507-513 .1991

14. Korfali E. DOYGUN M. Rakunt C. et al: The Effects of NeuronotrophicFactors on Adrenal Medulla Grafts Implanted into Adult Rat Brains. Ne­urosurg 22(6):994-998. 1988

15. Low Wc. Lewis PR, Bunch ST, et al: Function recovery following neuraltransplantation of embrionic s~tal nuclei in adult rats with septohippo­campallesions. Nature 300:260-262.1982

16. Madrazo I. Franco-Bourland R. Ostrosky-Solis F. et al: Fetal Homotrans­plants (Ventral Mesensefalon and Adrenal Tissue) to the Striatum of Par­kinsonian Subjects. Arch Neurol 47:1281-1285. 1990

17. Marion DW. Pollack IF. Lund RD:Patterns of immune rejection of mou­se neocortex transplanted into neonatal rat brain and effects of host im­munosupression. Brain Res 519:133-143.1990

18. Nilson OG. Kalen P. Rosengren E, et al: Achetyl-choline release from int­rahippocampal septal grafts is under control of the host brain. Proc NatlAcad Sd USA 87:2647-2651.1990

19. Penn RD, Goetz CG. Tanner CM. et al: The Adrenal Medullary Trans­plant Operation for Parkinson's Disease: Clinical Observations in FivePatients. Neurosurgery Vol(22) No:6 Part:1.999-1004.1988

20. Perry VH. Lund RD:Microglia in retinae transplanted to the central ner­vous system. Neurosdence 31:453-462, 1989

21. Poltorak M. Freed WJ: Immunological reactions induced by intracereb­ral transplantation: evidence that host microglia but not astroglia are theantigen presenting cells. Exp Neurol103:222-133.1989

22. Reinikainen KJ.Riekkinen PJ. Halonen T. et al: Decreased Muscarinic Re­ceptor Binding In Cerebral Cortex and Hippocampus in Alzheimer's Di­sease. Life Sd 41:453-461. 1987

23. Segal M. Greenberg V. Milgram NW: A Functional Analysis of Connecti­ons between Grafted Septal Neurons and Host Hippocampus. Prog BrainRes 71:349-358.1987

24. Sloan DJ. Wood MJ. Charlton HM: The immuno response to intracereb­ral neural grafts. TINS 14:341-346.1991

25. Wechesler D: The psyological corporation. Wechesler Memory Sca­la(WMS) 1974. pp6-11.

26. Widner H. Brundin P. Bjorklund A. et al: Survival and immunogenicityof dissodated allogeneic fetal neural dopamine-rich grafts when implan­ted into the brain of adult mice. Exp Brain Res 76:187-197.1989