3.3 Diabetes y Manifestaciones Tardias 2013 (1)

FisiopatologaDr. Edwin Castillo Velarde

2012

Prevalencia mundial de la diabetes en 2025 (Estimacin)

Nmero de personas

< 5.0005.00074.00075.000349.000350.0001.500.000> 1.500.000No se dispone de datos

Adaptado de World Health Organization. The World Health Report: life in the 21st century, a vision for all. Geneva: OMS, 1998.

Casos totales > 300 millones de adultosCasos totales > 300 millones de adultos

Impacto de la diabetes en la enfermedad CV

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3

Nmero de factores de riesgo

M

o

r

t

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l

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d

p

o

r

1

0

0

0

p

e

r

s

o

n

a

s

no diabticosdiabticos

Diabetes Care 1989; 12: 573-579

Factores de riesgo analizados: HTA, colesterol y tabaco

Alto Riesgo de Complicaciones Cardiovasculares en la Diabetes Tipo 2

Alto Riesgo de Complicaciones Cardiovasculares en la Diabetes Tipo 2

Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234

-IM = No infarto de miocardio previo

+IM =Infarto de miocardioprevio

MuerteCardiovascular

05

101520253035404550

I

n

c

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7

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(

%

)

Infartode Miocardio

AVC

-IM +IM

No diabetes Diabetes tipo 2

-IM +IM -IM +IM -IM +IM -IM +IM-IM +IM

Diabetes 1Diabetes 1

Diabetes 2Diabetes 2

Otros tiposOtros tipos

Defectos genDefectos genticos de la funciticos de la funcin de la cn de la clulas betalulas beta

Defectos genDefectos genticos en la acciticos en la accin de la insulinan de la insulina

Enfermedades del pEnfermedades del pncreas exocrinoncreas exocrino

EndocrinopatiasEndocrinopatias

Sustancias quSustancias qumicas inductoras de diabetesmicas inductoras de diabetes

Acido nicotinicoAcido nicotinico

GlucocorticoidesGlucocorticoides

DiazoxidoDiazoxido

TiacidasTiacidas

ClasificaciClasificacin etioln etiolgica de diabetes mellitusgica de diabetes mellitus

Diabetes Mellitus. 2

Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

InfeccionesInfecciones

Rubeola congenitaRubeola congenita

CMVCMVOtros sindromesOtros sindromes

Sindrome de DownSindrome de Down

Sindrome TurnerSindrome Turner

Sindrome KlinefelterSindrome Klinefelter

Corea de HuntingtonCorea de Huntington

PorfiriaPorfiria




Diabetes mellitus gestacionalDiabetes mellitus gestacionalCambios metabCambios metablicos en el embarazolicos en el embarazo

Primeras semanas de embarazo: Aumento de Primeras semanas de embarazo: Aumento de estrogenos y progesterona:estrogenos y progesterona:

Hiperplasia de las cHiperplasia de las clulas beta del pancreas con lulas beta del pancreas con hipersecrecihipersecrecin de insulina y aumento de su sensibilidad.n de insulina y aumento de su sensibilidad.

Estado anabEstado anablico: aumento del consumo de glucosa, del lico: aumento del consumo de glucosa, del deposito de glucogeno tisular y descenso de deposito de glucogeno tisular y descenso de glucogenogenesis hepglucogenogenesis heptica.tica.

Segunda mitad del embarazo: (24Segunda mitad del embarazo: (24--28 sem): 28 sem): aumento de somatotropina corionica humana, aumento de somatotropina corionica humana, prolactina, cortisol y glucagon: Insulinoresistenciaprolactina, cortisol y glucagon: Insulinoresistencia




Sindrome hiperglicemicoSindrome hiperglicemico

PoliureaPoliurea

PolifagiaPolifagia

PolidipsiaPolidipsia

Perdida de pesoPerdida de peso

PruritoPrurito



Caracteristicas de diabetes 1 y 2Caracteristicas de diabetes 1 y 2Tipo 1Tipo 1 Tipo 2Tipo 2

Edad de inicioEdad de inicio 40CetosisCetosis HabitualHabitual RaraRaraPeso corporalPeso corporal No obesoNo obeso Obeso (80%)Obeso (80%)GenGenticaticaAsociacion de HLAAsociacion de HLA SiSi NoNoEstudios en gemelos Estudios en gemelos monocigoticosmonocigoticos

Concordancia Concordancia de 30de 30--50%50%

Concordancia de Concordancia de 9090--100%100%

Anticuerpos contra Anticuerpos contra isloteislote

SiSi NoNo

InsulinopeniaInsulinopenia AbsolutaAbsoluta RelativaRelativaAsociado a Asociado a InsulinoresistenciaInsulinoresistencia

BajaBaja AltaAlta

Cromosoma 12

HNF alfa (MODY 3)Cromosoma 7

Glucoquinasa (MODY 2)

Cromosoma 20

HNF 4 alfa (MODY 1)Cromosoma 13 IPF-1

(MODY 4)Cromosoma 17

HNF

1 Beta (MODY 5)Cromosoma 2

Neuro D1 (MODY 6)Otros

MODY : Maturity Onset Diabetes YoungDiabetes del adulto de comienzo juvenil

DEFECTOS GENETICOS DE LA FUNCION DE LA CELULA BDEFECTOS GENETICOS DE LA FUNCION DE LA CELULA B

Comienzo antes 25 aosSecrecion alterada de InsulinaNo alteraciones de accin insulinicaHerencia Autosomica Dominante

NOMBRES SUGERIDOSDiabetes Tipo 1,5Diabetes tipo 1 lentamente progresivaDiabetes Tipo 1 latenteDiabetes Tipo 1 de comienzo tardioDiabetes juvenil de comienzo adulto

DIABETES TIPO LADA

LADA: Late Autoinmune Diabetes AdultDiabetes Autoinmune Tardia en Adulto

Edad: 30 a 50 aosPeso normal o bajoResponde inicialmente a dietaResponde a HipoglucemiantesProgresion rapida a insulinaPerdida de pesoCetoacidosisPeptido C bajoAnticuerpos GADA ICA (+)HLA (+)

Diabetes Mellitus tipo 1Diabetes Mellitus tipo 1 Etiopatogenia Etiopatogenia

Susceptibilidad genSusceptibilidad genticatica

InducciInduccin de autoinmunidadn de autoinmunidad

Inmunidad activa:Inmunidad activa: Anticuerpos citoplasmAnticuerpos citoplasmticos contra islotes ticos contra islotes

pancrepancreticos (ACI)ticos (ACI) Anticuerpos contra insulina (AAI)Anticuerpos contra insulina (AAI) Anticuerpos contra la descarboxilasa del Anticuerpos contra la descarboxilasa del

cido glutcido glutmico (antimico (anti--DAG)DAG)



Diabetes Mellitus tipo 2Diabetes Mellitus tipo 2 GenGentica tica

PoligPolignica y Multifactorialnica y Multifactorial

Fuerte tendencia familiar: 40% de riesgo si un Fuerte tendencia familiar: 40% de riesgo si un padre tiene DM, 70% si son ambospadre tiene DM, 70% si son ambos

90% de concordancia entre gemelos id90% de concordancia entre gemelos idnticosnticos

Ante la susceptibilidad genAnte la susceptibilidad gentica el ambiente es tica el ambiente es crucial en el desarrollo de la Diabetes tipo 2crucial en el desarrollo de la Diabetes tipo 2

La mayorLa mayora de los genes reconocidos esta de los genes reconocidos estn n asociados a disfunciasociados a disfuncin de cn de clula Betalula Beta

Existe una conexiExiste una conexin entre genes y ambiente en n entre genes y ambiente en relacirelacin a la grasa abdominaln a la grasa abdominal

La habilidad de los factores genLa habilidad de los factores genticos en predecir ticos en predecir diabetes mejora al aumentar el seguimientodiabetes mejora al aumentar el seguimiento

Lysenko V et al NEJM 2008 359;21:2220-2232

FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLO DE DIABETES MELLITUS

Edad > 45 aos. Sobrepeso (IMC > 25 Kg/m2 ). Sedentarismo habitual. Antecedentes familiares de diabetes. Raza/origen tnico AGA y/o IG identificadas anteriormente. Antecedentes de diabetes gestacional Hipertensin (> 140/90 mmHg). Colesterol HDL < 35 y/o triglicridos > 250 mg/dL. Antecedentes de enfermedad cardiovascular. Sindrome de ovario poliquistico. Condiciones asociadas a Insulinoresistencia:

Acantosis nigricans, obesidad severaDiabetes Care 2009; 32 (S1):S17-S61

Glucemia Plasmtica en

Ayunas

Glucemia casual

Glucemia 2 horas post TTGO (75 grs)

Normal < 100 mg/dl < 140 mg/dlPrediabetes

GAA

ATG

IGC

100

125 mg/dl

100 -

125 mg/dl

140

199 mg/dl

140 -

199 mg/dlDiabetes 126 mg/dl

200 mg/dl

(Con sntomas)

200 mg/dl

HbA1C6.5%TTGO = Test de Tolerancia a la Glucosa Oral. GAA = Glucosa en Ayunas Alterada. ATG = Alteracin de la Tolerancia a la Glucosa

IGC = Intolerancia Glucosada Combinada

Pre-diabetes y Diabetes

Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes

mellitus: Follow-up report.Diabetes Care 2003; 26: 3167

Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2011; 34-1: S11-61

Deteccin de la pre-diabetes

Glucemia basal alterada (AGA) 100-125 mg/dl

Tolerancia alterada a la glucosa (IG) PTOG a las 2 horas: 140-199 mg/dl

ADA. Diabetes Care 2005;28: 4-36.

Se deberan realizar en sujetos mayores de 45 con un IMC > 25 y en los menores de 45 aos con exceso de peso si tienen algn factor de riesgo de diabetes.

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.

Hiperglucemia

Produccin excesiva de glucosa

Resistencia a la insulina (menor captacin de glucosa)

Hgado

Insulinopenia

Pncreas

Msculo y grasa

Exceso de glucagn

Islote

Menos

insulina

Menos

insulina

clula alfaproduce exceso de

glucagn

clula betaproduce menos insulina

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 2

Secrecion Bifasica de insulinaSecrecion Bifasica de insulina

DisfunciDisfuncin de la cn de la clula betalula beta

Nivel de Nivel de insulina (insulina (

))

y captacion de y captacion de la glucosa (la glucosa ())

Nivel glicemicoNivel glicemico

Diabetes Mellitus tipo 2Diabetes Mellitus tipo 2

Fisiopatologa e Historia natural

Adapted from Bergenstal RM. In: Endocrinology. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Co; 810-820, 2001.

Duracin de la Diabetes en aos

15 20 25 301050510

Nivel de Insulina

Resistencia a Insulina

F

u

n

c

i

n

R

e

l

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t

i

v

a

(

%

) 200

100

250

150

50

Sind. Metablico:Obesidad

SedentarismoTG>150

C-HDL 130/80

Disglicemia:

GAA -

ATG

Microangiopata y NeuropataMacroangiopata Discapacidad

Glucotoxicidad

Lipotoxicidad InfiltracinAmiloides?

Falla de la clula

IR 70%

Cel. Beta 50%

Diabetes

DISMETABOLISMODISMETABOLISMO

Insulinoresistencia Insulinoresistencia

ObesidadObesidad

Acantosis nigricansAcantosis nigricans

RI EN LA OBESIDAD:RI EN LA OBESIDAD: SECUENCIA FISIOPATOLOGICASECUENCIA FISIOPATOLOGICA

DEFECTO POSTRECEPTOR

RESISTENCIA INSULINA

HIPERINSULINISMO

N

DE RECEPTORES

ObesidadObesidad Visceral y Visceral y RiesgoRiesgo Cardiovascular Cardiovascular

ObesidadVisceral

HipertensinHipertrofia V.I.

Insuficiencia Cardiaca

ProtrombosisFibringeno

PAI-1

Resistencia InsulnicaI.H de CarbonoHiperglucemiaDiabetes Tipo 2Disfuncin Endotelial

DislipemiaC-Total LDL-C

Triglicridos Apo-B HDL-C

HiperfiltracinRenal

AlbuminuriaRespuestaInflamatoria

OBESIDAD ANDROIDE

HIPERTRIGLICERIDEMIA

GRASA

ABDOMINAL

SECRECION

AGL

DEPURACION INSULINA

SECRECION INSULINA

RESISTENCIA

INSULINADMNDI

HIPERINSULINEMIA

ACTIVIDAD

SIMPATICA

RETENCION

SODIO

HIPERTROFIA

VASCULAR

HTA

RELACIONES ENTRE OBESIDAD, DIABETES, HTA E TG.

Tejido adiposo y leptinaTejido adiposo y leptina

Leptina: La mutaciLeptina: La mutacin del gen (n del gen (obob) causa ) causa hiperfagia, obesidad y diabetes 2.hiperfagia, obesidad y diabetes 2.

El gen El gen ob ob se denomino leptin (se denomino leptin (leptosleptos))

Es expresado predominantemente en Es expresado predominantemente en adipocitosadipocitos

Los receptores de leptina se expresan en Los receptores de leptina se expresan en cerebro y tejidos perifcerebro y tejidos perifricos.ricos.

La leptina actLa leptina acta como un feedback negativo a como un feedback negativo para la homeostasis de la energpara la homeostasis de la energaa

La mayorLa mayora de pacientes obesos posee a de pacientes obesos posee resistencia a la leptinaresistencia a la leptina

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

Tejido adiposo e inflamacionTejido adiposo e inflamacion


Tejido adiposo como organo Tejido adiposo como organo endocrinoendocrino


Tejido adiposo y adiponectinaTejido adiposo y adiponectina

Adipokina antidiabetica secretada Adipokina antidiabetica secretada exclusivamente por adipocitosexclusivamente por adipocitos

La hipoadiponectinemia se relaciona a la La hipoadiponectinemia se relaciona a la insulinoresistenciainsulinoresistencia

PPARPPAR

induce la expresion de induce la expresion de adiponectina mRNAadiponectina mRNA

RelaciRelacin inversamente proporcional con n inversamente proporcional con nivel de aldosterona nivel de aldosterona


Hiperinsulinemia y SOPHiperinsulinemia y SOP

La hiperinsulinemia asociada a GnRH La hiperinsulinemia asociada a GnRH incrementa la produccion de androgenos incrementa la produccion de androgenos ovaricosovaricos

La insulina inhibe la sintesis de La insulina inhibe la sintesis de globulinas ligadoras de hormonas globulinas ligadoras de hormonas sexuales, por lo que aumenta el nivel de sexuales, por lo que aumenta el nivel de testoterona en mujerestestoterona en mujeres



ComplicacionesComplicaciones

Complicaciones agudas:Complicaciones agudas:

Cetoacidosis diabeticaCetoacidosis diabetica

Estado HiperosmolarEstado Hiperosmolar

HipoglicemiaHipoglicemia

Complicaciones crComplicaciones crnicasnicas

Microvasculares: Microvasculares:

RetinopatiaRetinopatia

NeuropatiaNeuropatia

NefropatiaNefropatia

Macrovasculares: cardiovascularesMacrovasculares: cardiovasculares

Complicaciones agudasComplicaciones agudas

CETOACIDOSIS DIABETICA Y CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO HIPERGLICEMICO ESTADO HIPERGLICEMICO

HIPEROSMOLARHIPEROSMOLAR

La tasa de ingresos hospitalarios de HHS La tasa de ingresos hospitalarios de HHS es menor que por DKAes menor que por DKA

La DKA consiste en la triada de La DKA consiste en la triada de hiperglicemia, ketonemia y acidosis hiperglicemia, ketonemia y acidosis metabolica.metabolica.

Aprox. 30% de pacientes >65 a. con Aprox. 30% de pacientes >65 a. con HHS no tienen historia previa de HHS no tienen historia previa de diabetesdiabetes

Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.

CETOACIDOSIS DIABETICA CETOACIDOSIS DIABETICA


FisiopatologiaFisiopatologia

Los defectos en DKA y HHS son:Los defectos en DKA y HHS son:

1)reducci1)reduccin en la accin en la accin efectiva de la insulina n efectiva de la insulina circulantecirculante

2)Aumento de las hormonas contrareguladoras.2)Aumento de las hormonas contrareguladoras.

La hiperglicemia en la DKA se debe a: La hiperglicemia en la DKA se debe a:

1)Aumento de la gluconeogenesis1)Aumento de la gluconeogenesis

2)Incremento de la glucogenolisis2)Incremento de la glucogenolisis

3)Disminucion de la utilizacion de glucosa por 3)Disminucion de la utilizacion de glucosa por higado, musculo y tejido graso.higado, musculo y tejido graso.

CARNITINA ACYL CARNITINA ACYL TRANSFERASATRANSFERASA

DKA

CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLARHIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR


Osmolaridad y estado mentalOsmolaridad y estado mental

Complicaciones crComplicaciones crnicasnicas

Circulacion y diabetesCirculacion y diabetes

Existen 3 factores que determinan el FS:Existen 3 factores que determinan el FS: El radio del vasoEl radio del vaso La presion de perfusion La presion de perfusion La viscosidad sanguineaLa viscosidad sanguinea

Menor deformabilidad eritrocitariaMenor deformabilidad eritrocitaria

Incremento de agregacion plaquetariaIncremento de agregacion plaquetaria

Mayor adhesividad eritrocitaria, aumento Mayor adhesividad eritrocitaria, aumento de shear stress, engrosamiento de MBG de shear stress, engrosamiento de MBG y aumento de su permeabilidady aumento de su permeabilidad

Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

Productos de glicacion avanzada Productos de glicacion avanzada (AGE)(AGE)

Hiperglicemia con reaccion no Hiperglicemia con reaccion no enzimatica reacciona con los grupos enzimatica reacciona con los grupos amino de las proteinas: Base de Schiffamino de las proteinas: Base de Schiff

Proteina estable o proteina de glicacion Proteina estable o proteina de glicacion temprana: Producto de Amadoritemprana: Producto de Amadori

Si esta reaccion involucra a Hb: HbA1C.Si esta reaccion involucra a Hb: HbA1C.


Hiperglicemia y oxidaciHiperglicemia y oxidacinn

Glucosa Intracelular

AGE

Sorbitol

DAG

Fructosa 6-P

Flujo en la via de la Hexosamina

Promueve

Matriz ECModula TGF-1Modula PAI-I

Deplecion NADPHGSH

Ca++ IC

ON

endotelina 1VEGF

NF-

KB

PAI-I

Mioinositol

Fosfatidil-inositolNF-

KBFosforilacion

ERK

ROS

ROSROS La mayoria de ROS se genera durante la fosforilacion oxidativa mitocondrial y pequeas cantidades por la via NADPH oxidasa (Nicotinamida adenina dinucleotido fosfato) 2O2 + NAD(P)H 2O2-

+ NAD(P)+

+ H+

EstrEstrs oxidativo y ROSs oxidativo y ROS

AGE, RAGE, and ROS in Diabetic Nephropathy, Seminars in Nephrology 2007, 27(2): 130-43.

Neuropatia diabeticaNeuropatia diabetica

Aumento de la derivacion de la glucosa por la Aumento de la derivacion de la glucosa por la via de los poliolesvia de los polioles

Aumento de la glucacion no enzimatica de Aumento de la glucacion no enzimatica de proteinasproteinas

Polioles

Sorbitol

Hiperglicemia Mioinositol

Inhibicion

Na+ -

K+ -

ATPasa

Disminucion de la Velocidad de conduccion

Transporte axonal

Sintesis de proteinas

Neuropatia estructural

Axonopatia distalDiabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

Neuropatia diabeticaNeuropatia diabetica

Polineuropatia diabPolineuropatia diabtica difusatica difusa Polineuropatia diabPolineuropatia diabtica sensitivo motora tica sensitivo motora

simetrica y distalsimetrica y distalNeuropatia autonNeuropatia autonmica.mica.

Ortostatismo, gastroparesia diabetica, diarrea, Ortostatismo, gastroparesia diabetica, diarrea,

Neuropatia diabetica focalNeuropatia diabetica focalMononeuropatiaMononeuropatiaMononeuropatia multipleMononeuropatia multiple


Pie diabeticoPie diabeticoDiabetes mellitus

Angiopatia Neuropatia

Microangiopatia Macroangiopatia

Trombosis y oclusion

Gangrena extensa

Gangrena limitada

Lesiones Cutaneasatroficas

Ulceracion Infeccion

Autonomica Sensitiva Motora

Anhidrosis

Fisuras en piel

Trauma Osteopatia

Atrofiamuscular

Pie deformeUlceracion


Oftalmopatia diabeticaOftalmopatia diabetica

Retinopatia diabetica proliferativaRetinopatia diabetica proliferativa

Retinopatia diabetica no proliferativaRetinopatia diabetica no proliferativa


Nefropatia DiabeticaNefropatia Diabetica

Diabetes: La causa ms frecuente de ERC V

Principales diagnsticos de pacientes que empiezan a recibir dilisis

Diabetes50.1%

Hipertensin27%

Glomerulonefritis

13%

Otros

10%

Renal Data System de Estados Unidos. Datos del Informe Anual. 2000.

N. de pacientesPrevisinIC 95%

1984 1988 1992 1996 2000 2004 20080

100

200

300

400

500

600

700

R2 = 99,8%243.524

281.355520.240

N

.

d

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p

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c

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(

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)

Annual transition rates through the stages of nephropathyAnnual transition rates through the stages of nephropathy

*Serum creatinine >1.7mg/dl (>175*Serum creatinine >1.7mg/dl (>175mol/l) or renal replacement therapymol/l) or renal replacement therapy

Severidad de la nefropatia y mortalidad en diabetes tipo 2

2020

1515

00

1010

55

NormoalbuminuriaNormoalbuminuria

2.0%2.0%

M

o

r

t

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l

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y

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(

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/

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M

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r

a

t

e

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%

/

y

e

a

r

)

MicroalbuminuriaMicroalbuminuria

2.8%2.8%

MacroalbuminuriaMacroalbuminuria ESRD*ESRD*

2.3%2.3%

Adler AI, Adler AI, et alet al. . Kidney IntKidney Int 2003; 2003; 6363: 225: 225--32.32.


Los cambios fisiopatolLos cambios fisiopatolgicos incluyen gicos incluyen hiperfiltracihiperfiltracinn

y y microalbuminuriamicroalbuminuria

Caracterizado por Caracterizado por exceso deposito de MEC exceso deposito de MEC con con engrosamiento de la MBG e incremento de la matriz engrosamiento de la MBG e incremento de la matriz mesangial, por lo cual progresa a glomeruloesclerosis mesangial, por lo cual progresa a glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial.y fibrosis tubulointersticial.

30% de individuos con DM1 y 10% con DM2 30% de individuos con DM1 y 10% con DM2 desarrollaran Nefropatia diabeticadesarrollaran Nefropatia diabetica

90% de los pacientes poseen retinopatia90% de los pacientes poseen retinopatia

Areas de expansion mesangial extrema conocido Areas de expansion mesangial extrema conocido como nodulos de Kimmelsteil Wilson se observan en como nodulos de Kimmelsteil Wilson se observan en 4040--50% de pacientes que desarrollan proteinuria50% de pacientes que desarrollan proteinuria

HISTORIA NATURAL DE LA HISTORIA NATURAL DE LA NEFROPATIA DIABETICANEFROPATIA DIABETICA

EstadEstado o ClClniconico

CaracterCaractersticassticas

EstadEstado Io I Fase inicial Fase inicial Hipertrofia glomerularHipertrofia glomerular HiperfiltraciHiperfiltracinn

EstadEstado IIo II Fase Fase tempranatemprana

Aumento MM y MBGAumento MM y MBG

EstadEstado IIIo III NefropatNefropata a incipienteincipiente


EstadEstado IVo IV NefropatNefropata a clclnicanica

Proteinuria, HTN, Proteinuria, HTN, insuficiencia renalinsuficiencia renal

EstadEstado Vo V ERC VERC V Dialisis y transplanteDialisis y transplante

Diabetes

30 mg/24 h 300 mg/24 h 3,5 g/24 h

NORMAL MICRO-ALBUMINURIA

Nefropatadiabtica

INCIPIENTE

PROTEINURIA

Nefropatadiabtica

ESTABLECIDA

RANGO NEFRTICO

30 mg/gr creat 300 mg/gr creat

GRADOS DE PROTEINURIA EN LA DM


Escape transcapilar de albuminaEscape transcapilar de albumina

Injuria endotelial e incremento de la Injuria endotelial e incremento de la permeabilidad lipidica e arterioesclerosispermeabilidad lipidica e arterioesclerosis

Albumina glicada actua como molecula Albumina glicada actua como molecula antigenica asociado con formacion de antigenica asociado con formacion de ROS, que a su vez injuria las celulas ROS, que a su vez injuria las celulas epiteliales, MBG, SMC, celulas epiteliales, MBG, SMC, celulas mesangialesmesangiales

Microalbuminuria, Clinics in Laboratory Medicine, 2006; 26: 635-653

HIPERGLICEMIAINGRESO DE GLUCOSA TRANSPORTADORES

GLUCOSA

GLUCOSA 6-P

FRUCTOSA 6-P

VIA-MIOINOSITOL

VIA-

AGE

ROS

GLICEROALDEHIDO 3-P

1-3 DIFOSFOGLICERATO

VIA POLIOLES

VIA HEXOSAMINAS

VIA PK C

Activacin de molculas de sealizacin celularTGF-Smad-MAPK. JACK/STAT, Pr ligadoras GTP

TRANSCRIPCION / TRANSLACION

TRANSCRIPCION / TRANSLACION

ALTERACION DE LA EXPRESION DE PROTEINAS

ALTERACION DE LA EXPRESION GENETICA

ANGIOGENESISANORMAL

HIPERPERMEABILIDAD INCREMENTO DE LA SINTESIS DE ECMDISMINUCION DE SU DEGRADACION

FLUJO SANGUINEO ANORMAL

DISFUNCION CELULAR Y DAO

NEFROPATIA DIABETICA

Cell Biology of Diabetic Kidney DiseaseYashpal S. Kanwar. Nephron Exp Nephrol 2005;101:e100e110


TGF-

AGEs

DAG

PKC

Hexosaminas

ROS

Diabetic Nephropathy: Mechanisms of Renal Disease ProgressionYashpal S. Kanwar. Exp Biol Med, 2008; 233:4-11

Colageno 1Colageno 1--33

Colageno 4Colageno 4

ECM

TGFTGF--

es la principal citokina en la fisiopatologia del deposito dees la principal citokina en la fisiopatologia del deposito dematriz extracelular (ECM) en la nefropatia diabeticamatriz extracelular (ECM) en la nefropatia diabetica

Degradacin

Nefropatia Diabetica RAGE Nefropatia Diabetica RAGE

El principal RAGE se expresa en el podocitoEl principal RAGE se expresa en el podocito

AGEs genera perdida de MBG y selectividad.AGEs genera perdida de MBG y selectividad.

Los productos finales de oxidacion avanzada Los productos finales de oxidacion avanzada (AOPPs) son tambien ligandos de RAGE(AOPPs) son tambien ligandos de RAGE

RAGERAGE

MCPMCP--11 ROSROS

fosforilacion ERKfosforilacion ERKNKfNKf--BBVEGFRVEGFRapoptosisapoptosis

RAGE, glomerulosclerosis and proteinuria, Cell Press, 2009;21(1):50-56


AGEDAGPKC

HexosaminasROS

RAGE

PDGF

CCL2

HIPERPERMEABILIDAD

ApoptosisROSNFB

FIBROSISTRANSICION EPITELIAL MESENQUIMAL(EGF)(FGF)COLAGENO 1-3METALOPROTEASAS

ATR 1

AOPPsAdvanced oxidationend products

NADPH oxidasa (Nox 4) 2O2 + NAD(P)H 2O2-

+ NAD(P)+ + H+

Hiperglicemia

Albuminaglicada

ViscosidadRigidez

eritrocitaria:Hipertension Microvascular

ROS

Microalbuminuria

Progresin de ERCNefropatia diabetica

Hiperlipidemia

HTA

31

Nefropatia Diabetica y podocitopatiaNefropatia Diabetica y podocitopatia

The

Podocyte

in Diabetic

Kidney

Disease, The

Scientific

World Journal, 2009;9: 1127-1139

GraciasGracias

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Slide Number 1Slide Number 2Slide Number 3Slide Number 4Clasificacin etiolgica de diabetes mellitusClasificacin etiolgica de diabetes mellitusClasificacin etiolgica de diabetes mellitusSindrome hiperglicemicoCaracteristicas de diabetes 1 y 2Slide Number 10Slide Number 11Diabetes Mellitus tipo 1 Etiopatogenia Diabetes Mellitus tipo 2 Gentica Slide Number 14Slide Number 15Slide Number 16Slide Number 17Secrecion Bifasica de insulinaDisfuncin de la clula betaNivel de insulina ( )y captacion de la glucosa ()Slide Number 21Insulinoresistencia ObesidadAcantosis nigricansRI EN LA OBESIDAD:SECUENCIA FISIOPATOLOGICASlide Number 25Slide Number 26Tejido adiposo y leptinaTejido adiposo e inflamacionTejido adiposo como organo endocrinoTejido adiposo como organo endocrinoTejido adiposo como organo endocrinoTejido adiposo como organo endocrinoTejido adiposo como organo endocrinoTejido adiposo y adiponectinaHiperinsulinemia y SOPComplicacionesComplicaciones agudasCETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLARCETOACIDOSIS DIABETICA FisiopatologiaSlide Number 41CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLARCETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAROsmolaridad y estado mentalComplicaciones crnicasCirculacion y diabetesProductos de glicacion avanzada (AGE)Slide Number 48Slide Number 49ROSEstrs oxidativo y ROSNeuropatia diabeticaNeuropatia diabeticaPie diabeticoOftalmopatia diabeticaNefropatia DiabeticaDiabetes:La causa ms frecuente de ERC VSlide Number 58Nefropatia DiabeticaHISTORIA NATURAL DE LA NEFROPATIA DIABETICASlide Number 61Slide Number 62MicroalbuminuriaSlide Number 64Slide Number 65Nefropatia DiabeticaNefropatia Diabetica RAGE Nefropatia DiabeticaNefropatia Diabetica y podocitopatiaSlide Number 70

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3.3 Diabetes y Manifestaciones Tardias 2013 (1)