Farmacos antiviricos

FARMACOLOGÍA DE LAS

INFECCIONES VÍRICAS

Tello Cervantes Jessica Antonieta Farmacología 4° 4

Fármacos antivíricos

VIRUS

“Los virus son parásitos intracelulares obligados que consisten en DNA o RNA con cubierta proteica

llamada a capside”

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

Consideraciones generales

Los virus son parásitos intracelulares obligados

Necesitan las enzimas y macromoléculas de la célula hospedadora para su replicación

Dificultad desarrollo de terapia antiviral

Conseguir el bloqueo de la actividad viral sin lesionar el metabolismo celular no es fácil toxicidad para el huésped

Los fármacos mas eficaces inhiben algún tipo de acción enzimática

Habitualmente no eliminan los virus latente o en fase de replicación

Fármaco antiviral estudiado in vitro

Mecanismo de acción Espectro de acción y su potencia

Índice terapéutico

Predecir potencial toxicidad

Mecanismos de resistencia

DI50

Concentración necesaria para inhibir el crecimiento del 50% del inoculo estándar

Cepas del virusTipo de célula hospedadoraMétodo de medida de la inhibición / efecto citopatico , síntesis de ADN

Sirve de guía sobre la seguridad de su empleo en las aplicaciones clínicas

Mayor índice = mayor seguridad

Otro problema que presenta el tx de las infección virales es el dx temprano y seguro

Terapia viral + eficacia gracias a los avances biotecnológicos (ab mononucleares, ELISA, western blot,

PCR)

Tan solo una

veintena a obtenido la aprobación para su uso

clínico

La mayoría inhiben pasos específicos de la replicación viral

Espectro restringido de actividad antiviral

Tóxicos

Virostaticos, se requiere le cooperación del sistema inmune

Antivíricos no VIHAnálogos de los

nucleósidos

Nucleosido: molécula que contiene bases púricas o pirimidicas en combinación con un azúcar

Aciclovir (zovirax)

Análogo del nucleosido natural

Vs herpes virus

Actividad antivírica, mecanismo de acción resistencias

VHS 1 Y 2

Virus de varicela Zoster (VVZ)Virus de Epstein Barr (VEB)

Virus del herpes humano de tipo 6 (VHH-6)Citomegalovirus (CMV)

Acción antiviral solo en virus en fase de replicación Acción selectiva primera fosforilacion a Aciclovir – monofosfato interviene una enzima

propia del virus, la timidin-cinasa 1* Fosforilacion es muy lenta

Posteriores fosforilaciones forma activa del fármaco Aciclovir – trifosfato enzimas celulares

Aciclovir-trifosfato capaz de inhibir la replicación viral por 3 vías Inhibiendo selectivamente la ADN-polimerasa viral

Mediante la competencia del Aciclovir-trifosfato con la guanosín- fosfato por incorporarse al ADN viral

Actuando como finalizador de cadena al incorporarse al ADN viral

Resistencia al aciclovir

Crecimiento celular solo llega a inhibirse a concentraciones altas de Aciclovir > 300mM

Índice terapéutico < 3000

Mecanismo mas común es la aparición de una mutación

que genere una cepa deficiente en timidin-cinasa

Aparición de una mutación que genere una timidin-

cinasa que no reconozca al Aciclovir como sustrato

Aparición de una mutación que altere la sensibilidad de

ADN-polimerasa viral al Aciclovir-trifosfato

Foscarnet

Características farmacocinéticas

Absorción oral es lenta Biodisponibilidad 15-30% C max 1.5-2 horas IV 10 veces + concentración Pulmón y riñón alcanza las mayores concentraciones 130

veces superiores a las plasmáticas

Atraviesa la barrera placentaria de forma pasivaLCR alcanza concentraciones del 50%

Humor acuoso 30-50% se concentra en la leche materna

Metabolismo hepático es escaso y da lugar a metabolitos inactivos

60-80% del fármaco se excreta por orina (filtrado glomerular y secreción tubular)

2% heces

Reacciones adversas e interacciones

Administración tópica oftálmica Queratopatia punctata superficialQuemadura y escozor local

Cremas tópicas Quemadura

PruritoEritema

Raramente dermatitis alérgica por contacto

Via oral

Menos del 5% NauseasVomitos Diarrea

Dolor abdominalCefalea

Erupciones

IV Afeccion renal Puede prevenirse con una buena hidratación

Elevación reversible de la creatinina 5-25% probablemente por cristalización de los túbulos renales

Neurotoxicidad es reversible

No efectos cancerígenos o teratógenos

PROBENICIDA reduce el aclaramiento renal del Aciclovir (inhibe la secreción tubular renal)

Otros fármacos anionicos secretados por el túbulo renal (penicilinas, cefalosporinas, metrotexato,etc) pueden disminuir

también el aclaramiento renal del Aciclovir

El Aciclovir puede reducir el aclaramiento renal de fármacos por secreción tubular activa.

TemblorMioclóniasConfusión Agitación Letargia

AlucinacionesSíntomas

extrapirimidalesConvulsiones

Disartria Sintomas focales

unilaterales Flebitis

Inflamación localizada en la zonda de

administración IVElevación de

transaminasasSequedad de boca

Indicaciones terapéuticas

Indicado infeciones por VHS-1,VHS-2 Y VVZ Preparación oftalmoscopica queratoconjungivitis herpética VHS tratamiento oral esta indicado en casos de herpes labial

(se inicia precozmente) Herpes genital 1* episodio , recurrencias y tratamiento

supresor para futuras recaídas IV infección diseminada del recién nacido, encefalitis herpética,

infecciones sistémicas de los inmunodeprimidos

Oral o IV como profilaxis de las infecciones herpéticas en pacientes trasplantados con infección latente

Herpes zoster cuando llevan menos de 48-72 hrs Varicela en inmunodeprimidos se tratara con Aciclovir

IVEficaz en la profilaxis de infecciones por CMV en

trasplantados

USOS

Aprobados En investigación

Tratamiento de HSVHerpes LabialHerpes Zoster Encefalitis HSVHSV Neonatal

HSV Mucocutánea en inmunocomprometidos

Varicella-Zoster

Prevención de reactivación de HSV:

En HIV PositivosDurante períodos de neutropenia en

pacientes con leucemia aguda. En Trasplante de células progenitoras

hematopoyéticas.

Se transforma rápida y completamente en aciclovir luego de la administración oral.

Metabolismo de primer paso-hidrólisis

Valaciclovir

Valaciclovir

Derivado del Aciclovir Se creo por la escasa biodisponibilidad del Aciclovir Se absorbe rápidamente por vía oral con una biodisponibilidad 3-5 veces superior al

Aciclovir Se hidroliza en minutos por la valaciclovir-hidroxilasa transformándose en Aciclovir y L-

valina por metabolismo de primer paso intestinal y hepático Mecanismo de acción y farmacocinética son los del Aciclovir Buena tolerancia Efectos adversos igual que los del Aciclovir Algunos escasos caso de purpura tromocitopenica o síndrome hemolítico-urémico en

pacientes transplantados o con infección por VIH La cimetidina y la probenecida reducen el % de conversión de valaciclovir a Aciclovir , disminuyen el aclaramiento renal

La cimetidina y la probenecida reducen el % de conversión de valaciclovir a Aciclovir , disminuyen el aclaramiento renal

Deben de ajustar dosis en función del aclaramiento de creatinina en caso de Irenal.

IndicacionesHerpes zoster en pacientes inmunocompetentes iniciado el tx antes de pasar

72 horas desde el inicio de la erupción, habiéndose comprobado mejoría incluso de la neuralgia post-hepertica

Herpes genital primarioHerpes genital recidivante

Profilaxis de infecciones por CMV en trasplantados.Herpes labial

Penciclovir (famciclovir)

Analogo aciclico de la guanosina

Inconveniente de absorberse muy poco por vía oral

Farmciclovir es la vía oral del penciclovir

Inhibe síntesis del ADN de los herpes virus

Penetra facilmente en células infectadas y no infectadas

Fosforilado por la timidin-cinasa viral y posteriormente por enzimas celulares se transforma en su forma activa

El penciclovir-trifosfato inhibe la ADN-polimerasa viral

Similar en espectro de acción sobre VHS-1 VHS-2 VVZ, acción limitada cotra VEB, CMV

Biodisponibilidad 77% tras la administración oral de Famciclovir

Desacetila oxida a penciclovir a su paso por la mucosa intestinal e hígado

Alimentos retardan absorción t1/2 de eliminación plasmática

aprox. 2 h 60% de la droga es secretada sin

cambios en orina ( FG y ST) Hemodiálisis remueve

eficientemente el penciclovir

Mayor afinidad por células infectadas que el ACV Mayor semivida intracelular 7-20 hrs

Necesita mas concentración Las cepas resistentes a ACV presenta resistencias cruzada,

clínica y biológica al penciclovir Bien tolerado

Nauseas y cefalea EA: dolor de cabeza, diarrea y nauseas. Urticaria, rash,

alucinaciones (adultos mayores)

Indicaciones teraupeticas

Aprobados Aprobados para famciclovir

Tratamiento tópico para el Herpes Simple Labial (ampollas febriles)

Herpes zoster no complicado en pacientes inmunocompetentes (antes de las 72 hrs de

la 1* erupción)

Herpes genital

Manejo de Herpes Zoster AgudoTx y supresión de episodios recurrentes de Herpes Genital de inmunocomprometidos.THerpes Simple Genital y mucocutáneo en

pacientes con HIV Hepatitis B

Infecciones recurrentes por VHS en pacientes inmunocompetentes

La dosis deben de ajustarse en función del aclaramiento de creatinina en caso de IRenal

Ganciclovir

Análogo acíclico sintético del nucleosido 2-desoxiguanina

Vs CMV es + 10 -100 veces que la del ACV

Amplio espectro herpesviridae

Activo VHS-1, VHS-2, CMV, VVZ, VEB, VHH-6

Acitividad antivírica, mecanismo de acción y resistencias

Penetra por difusión pasiva en el interior de la célula diana debe de ser fosforilado hasta su forma activa

Ganciclovir-trifosfato

VHS y VVZ la 1* fosforilacion se cataliza enzima viral timidín-cinasa Las 2 siguientes fosforilaciones se emplean enzimas de origen celular

El GCV-trifosfato inhibe la síntesis del ADN viral compitiendo con la ADN polimerasa viral y actuando como finalizador de cadena

Resistencia

Mutación del gen UL97 reducción en la

fosforilacion intracelular del GCV

Mutación en el gen pol alteraciones

funcionales de la ADN- polimerasa

No generan resistencia al

foscarnet

Características farmacocinéticas

Biodisponibilidad por vía oral es baja y necesita grandes dosis Se distribuye ampliamente en el organismo Unión a proteínas plasmáticas es baja (1-2%) LCR 31-67% Vítreo 40% Concentraciones aumentan con el tiempo eliminación lenta Pulmón ,hígado, testículos concentración plasmática Cruza la barrera placentaria se elimina por leche materna Excreción renal (FG y ST) Semivida plasmática aumenta con el deterioro de la función renal

Reacciones adversas e interacciones

Depresión medula Neutropenia 25-40% Trombopenia 20%

Anemia 4% Fiebres y las erupciones 2%

Alteraciones neurológicas, gastrointestinales, alteraciones de pruebas hepáticas -1%

El uso de estimulantes de colonias GM-CSF o G-CSF, podría prevenir su aparición Estos efectos se revertíen al suspender el tx (3-7 días)

Los fármacos que inhiben la STR pueden reducir el aclaramiento renal del GCV

GCV + imipenem-cristalina convulsiones

Oral IV

(+) efector gastrointestinales

(-) mielotoxicidad

Hemorragias

Desprendimiento de retina

Induracion de la esclera e infecciones

Indicaciones terapéuticas

Uso en px con morbimortalidad importante

Herpesvirus en inmunocompetentes CMV en inmunosuprimidos (tx y profilaxis)

Reinitis por CMV en pacientes con infección avanzada de VIH Infección congénita por CMV

Profilaxis primaria de a infección por CMV

Vidarabina

Análogo nucleosido de la adenosida

Actividad invitro VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB, virus vaccinia y viruela, rabdovirus y virus de la hepatitis B

Actividad frente CMV es muy variable

Desuso por ACV

Mecanismo de acción

Fosforilado intracelularmente enzimas celulares hasta su forma activa trifosfato vidarabina

Inhibe de forma competitiva la ADN-polimerasa viral Puede inhibir otros sitemas enzimáticos como la ribonucleosido-reductasa y la S-

adenosilhomocisteina-hidrolasa efectos toxicos

Absorción es mínima IV rápidamente desaminada por la adenosin-desaminasa arabinosil-hipoxantina (ara-Hx) Vida media 3-5 horas Hígado, bazo y riñón duplican C plasmática

LCR 35% Lactantes 90%

Proteinas 20-30% Excreta por orina 40-50% como ara-Hx y el 1-3% compuesto original

En caso de insuficiencia renal se elevan los niveles de ara-Hx favoreciendo la toxicidad

INCOVENIENTES:Escara solubilidad infusión de importantes

volúmenes de liquido

Efectos secundarios

Gastrointestinales

Mielotoxicidad 20mg/kg/dia

Efectos neurológicos Otros Tópica

oftálmica Animales

AnorexiaNauseasVómitosDiarrea

Alteraciones megaloblastic

as Anemia

LeucopeniaTrombopenia

Sx dolorosos persistentes

en extremidades

TembloresMioclonias

AtaxiaDepresiónAgitaciónMutismo acinetico

AlucinacionesConvulsiones

Coma

Hipopotasemia

ErupcionesSecreción

inadecuada de ADH

Alteración de pruebas

hepáticasFlebitis en la

zona de infusión

IrritaciónDolor

FotofobiaQueratitisObstrucció

n del conducto lacrimal

MutágenaTeratógenoCarcinógen

a

Alopurinol , por la inhibición de la xantinooxidasa eleva los niveles de ara-Hx

Metotrexato puede causar un déficit de homocisteína

Interferón α incrementa toxicidad

Puede aumentar la concentración sérica de teofilina

Indicaciones terapéuticas

Tx alternativo en encefalitis herpética Infección neonatal por VHS con diseminación visceral

Tópicamente en la queratoconjuntivitis herpética

Trifluridina

TFT / trifluorotimidinaDerivado halogenado de la

desoxiuridinaClínicamente eficaz contra VHS

Falta de especificidad toxicidad

Mecanismo de acción Célula hospedadora es fosforila

da a TFT-

trifosfato ADN viral y ADN

celular

Fosforilada

TFT-trifosfato

ADN viral

y ADN celular

TFT-monofos

fato

Conversión de d-UMP a d-TMP

Necesario para

síntesis de ADN

propiedades

antineoplásicas del fármaco

Semivida de eliminación muy corta 18-20min Toxicidad medular importante

Efectos adversos

Localmente: dolor ocular , edema palpebral, picor, queratopatia epitelial,

fotofobia, oclusión del conducto lacrimal y rx de hipersensibilidad

Animales: mutágena, teratógena

Usos

Queratoconjuntivitis herpetica , mas eficaz que la vidarabina

Tratamiento de queratoconjuntivitis y queratitis recurrente epitelial causada por HSV de tipo I y II

Idoxuridina

IDU /yododesoxiuridina Análogo halogenado de la timidina

Vs herpesvirus y poxvirus

1* ag antiviral aprobado para uso clínico

Índice terapéutico < 2Inaceptable toxicidad

Desventaja respecto a TFT

Administración parenteral es excesivamente toxica para la medula y el hígado

Mecanismo: inhibe la síntesis de DNA, se incorpora al DNA tras ser fosforilado

Uso aprobado en queratitis por HSV, manifestaciones cutáneas del herpes simple y del herpes zoster

RA: conjunctivitis, edema palpebral, fotofobia, occlusión del conducto lacrimal ,lesión corneal ,dolor.

Animales es teratogeno y mutágeno

Eficacia inferior

Brivudina

Más noble que IDU y TFT Inhibe la replicación de

HSV-1Su actividad se

restringe a HSV-1 y VZV ; pero inactivo contra HSV-2

Mecanismo de acción

Se activa por fosforilación catalizada por enzimas virales codificadas en las células infectadas e interactúa con la

ADN polimerasa viral

Inhibe la replicación de VVZ.

Parámetros farmacocinéticos:

Concentración máx plasmática: 1.7 mg/ml

Tiempo para concentración plasmática máx: 1 h

Volumen de distribución: 75 L

t1/2 de eliminación plasmática aprox. 16 horas.

Indicaciones terapéuticas Rx adversas

Tto. precoz de herpes zóster agudo en ads. inmunocompetentes

NáuseasGranulocitopenia Eosinofilia Anemia linfo y monocitosis Reacciones alérgicas /hipersensibilidadFlatulenciaEstreñimientoHígado graso,

AnorexiaInsomnio AnsiedadCefaleaMareoVértigoSomnolenciaParestesiaHTAVómitosDolor abdominalDiarrea

Brivudina vs Aciclovir

Antiviral de Amplio espectro:  se refiere, dentro de la terminología farmacológica al poder

que posee un antiviral de eliminar una gran variedad virus

Antivíricos no VIHAntivirales de amplio

espectro

Ribavirina

Nucleósido sintético de la guanosina

Inhibe la replicación del virus, como el respiratorio sincital (VRS), influenza A y B , prainfluenza, adenovirus y de algunos togavirus (rubeola), bunyavirus (hantavirus) y arenavirus (fiebre de Lassa)

Mecanismo de acción no esta bien establecido ya que se cree que varia dependiendo del virus

Utiliza enzimas celulares para fosforilarse en el interior de la celula

Buena abs oral biodisponibilidad 35 -50%

Se elimina por metabolismo intracelular y por excreción renal 30-50%

Antagonismo con AZT

Via inhalada Dosis orales / IV Periodos prolongados

Buena tolerancia

RA:- Irritacion conjuntival

- Erupcion cutánea- Deterioro de las pruebas de

función respiratoria

Anemia normocitica normocroma

Alteraciones gastrointestinales Alteraciones neurológicas:

- cefalea- Insomnio

- somnolencia

Indicaciones terapéuticas

Usa en forma de aerosol en el tx de las infecciones por VRS en niños (bronquilitis y neumonías)

Especialmente en los que tienen factores de riesgo como en inmunosuprimidos, enfermedad pulmonar o cardiaca subyacente

En situaciones graves (Po2 <65mmHg, ventilación mecánica, etc)

•Infección por virus influenza A y B•Dentro de las primeras 24 hrs

Via inhalatoria

•Infección por hantavirus •Fiebre de Lassa Via IV

•Hepatitis crónica por VHC Via oral

Activas con virus de influenza A.

Mecanismo de acción: Bloqueo de los canales iónicos

Unión a M2 Impide la descapsidación tras la entrada a la célula (no permite la

disminución del pH en el interior de la partícula viral contenida en el endosoma, unión es controlada por M2 el cual es esencial para

inducir cambios conformacionales en la cel. huesped para permitir la fusión de membranas (envoltura viral-membrana del endosoma)

y liberación de ribonucleoproteína al citoplasma.

Antivíricos no VIHAminas

tricíclicas(adanmantanos)

Mecanismo de acción de y desarrollo de resistencia a los inhibidores M2

La amantidina bloquea el flujo de los iones hidrogeno

por el canal M2-proton , inhibiendo

las descapsidacion y libera las

ribonucleoproteinas al citoplasma

La neuroaminidasa rompe el acido sialico de los

receptores y asi permite la liberacion

viral

Amantadina

Amina tricíclica simétrica hidrosoluble

Actividad selectiva frente al virus de influenza de tipo A

Mecanismo de ax: pb bloquea la descapsidacion tras la entrada en la célula; también parece que inhibe la transcripción primaria del ARN

EA 48hrs.

Buena absorción

Biodisponibilidad: 86-90% Unión a proteínas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodiálisis ~ 59% Metabolismo: No apreciable. Excreción: Orina (80-90% sin cambios) por filtración glomerular y secreción

tubular.

INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los anticolinérgicos. HTC, Trimetroprim.

La administración simultanea de diuréticos pueden inhibir la secreción tubular y elevar los niveles plasmáticos

5-10%Toxicidad neurológica :

Dificultad de concentración, confusión, ansiedad, insomnio, temblores, depresión,

alucinaciones, Efectos gastrointestinales banales

Efectos anticolinérgicos

OtrosLivedo reticularis

Hipotensión ortostáticaEdema periféricos

Disminución de agudeza visual

Indicaciones terapéuticas

Profilaxis y tratamientos de la infección por virus influenza de tipo A

NO debe de considerarse como un sustituto de la vacuna

Tx de Parkinson Altera dopamina, propiedades como anticolinérgico, pero más

importante es el bloqueo de receptores NMDA. Tx para síntomas extrapiramidales inducidos por drogas.

Rimantidina

Análogo estructural de la amantidina Vs influenza tipo A

Menor toxicidad Mecanismo de ax similar a la amantidina

Se metaboliza en el hígado Se elimina por orina entre el 10-25% como farmaco

inalterado EA similares , menos frecuentes, mas suaves que la

amantidina

INTERACCIONES:

Aumentan el efecto: Cimetidina Disminuyen el efecto: Acetaminofén.

USOS:Profilaxis (adultos y niños mayores de un año) y

tratamiento por infección viral → Influenza tipo A.

Foscarnet

Antivíricos no VIHAnálogos de los pirofosfatos

Actividad antiviral, mecanismo de acción y resistencias

Acido fosfonofórmico (PFA)

Inhibe ADN y ARN polimerasa codificadas por una amplia variedad de virus

Antiviral de amplio espectro virus herpeticos, VIH-1, VIH-2 , otros retrvirus, virus de la hepatitis B, virus de la influenza

Es mas activo contra CMV que ACV

En clínica se emplea para infecciones graves por VHS y CMV en las que fracasa el tx con ACV o ganciclovir

Mecanismo de acción

No requiere activación por enzimas celulares o víricas

Inhibe la ADN polimerasa vírica directamente limitando al producto pirofosfato resultante de la polimerización de ADN

Impide la elongación del ADN

Bloquea ADN-polimerasa viralInhibe la perdida de pirofosfato a partir de desoxinucleósidos-

trifosfatoInhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa del VIH (C+)

Menos selectivo que ACV

Mecanismo de resistencia

Asociado a mutaciones en los genes de la ADN-polimerasa

Características farmacocinéticas

Falta de biodisponibilidad oral via paraenteral Escasa solubilidad

LCR 50-90% Matriz del hueso 10-30%

No se metaboliza y se elimina de forma activa, casi exclusiva por la orina FG 44% del aclaramiento del fármaco

ST 56%

Reacciones adversas e interacciones

Nefrotoxicidad con necrosis tubular aguda

27% IRenal Hipo e hipercalcemia Hipo e hiperfosfatemia Hipomagnesemia Hipocaliema

Convulsiones Cefaleas Fiebre Nauseas Vomitos Diarrea Aparición de ulceras en

mucosas dolorosas y reversibles

7* día : erupción cutánea Diabetes insípida

nefrogénica Tromboflebitis superficial Menos mielotóxico que el

GCV Anemias 25% Granulocitopenias 17%

Indicaciones terapéuticas

1* infecciones por CMV en inmudeprimidos especialmente en la corrioretinitis por CMV Neumonía por CMV Infecciones causadas por VHS e incluso en las producidas por VVZ resistentes al ACV

Monitorizar la creatinina y la calcemia

También conocido como HPMPC

Análogo acíclico de la citosina que contiene fosfonato

Antiherpesvirus

Antivíricos no VIHFármacos en exploración

CIDOFOVIR

Mecanismo de acción

Análogo de la desoxicitidina trifosfato que inhibe ADN polimerasa

Se convierte en su forma activa cidofovir-bifosfato, independientemente de la infección viral

Inhibidor competitivo de la ADN-polimerasa Finalizador de cadena o desestabilizador del ADN viral No precisa de cinasas viricas para su fosforilación.

Activo contra mutantes resistente al GCV

Elimina inalterado por orina 80%

INTERACCIONES: Probenicida

Cortrimoxazol Didanosina Fluconazol

Aminoglucósidos

Efectos secundarios

Nefrotoxicidad

Neutrocitopenia

Acidosis metabólica

Disminución de la presión intraocular

Molestias GI

Cefalea

Exantema

Consideraciones terapéuticas

Tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con VIH/sida

Empleo tópico para las infecciones por VHS

SorivudinaForma actica trifosfato inhibe la ADN-polimerasa• Analogo sintetico de la

arabinosiluracio• VVZ , VHS-1, VEB• Biodisponibilidad 60%• EA: nauseas, vómitos,

diarrea y cefalea, supresión de la medula ósea

• Tx del herpes zoster• Fase de ensayos

terapéuticos

Lobucavir • Nucleosído

sintético de la desoxiguanosina

• VHS-1, VHS-2 , CMV

• Similar al GCV • Tx: infecciones

por CMV en px con VIH

Otros fármacos• Oxetanocina-G: potente

que el ACV contra VVZ y VHS-1

• H2G• S2242• 2 desoxi5-etiltiouridina• Pry-ara U• CV-ara• PMEA• HPMEA

INTERFERONES (IFN)

IFN (IFN 2b; IFN 2a) Hepatitis B crónica Hepatitis C (con ribavirina) Papilloma virus (condiloma acuminado refractario) Tumores: Kaposi, melanoma, linfoma folicular, hairy cell leukemia.

IFN (IFN 1b) Esclerosis múltiple

IFN Disminución de infecciones en enfermedades crónicas granulomatosas

Antivíricos no VIHInterferones IFN

INTERFERONES

Citoquinas Actividad antiviral, inmunomodulatoria y antiproliferativa Sintetizadas en respuesta a varios inductores IFN y producidos en prácticamente todas las células en respuesta a ARN de doble

cadena y citoquinas (IL-1, IL-2, TNF) IFN producido por linfocitos T y NK en respuesta a mitógenos

INTERFERONES

IFN - IFN Actividad antiviral Actividad antiproliferativa + actividad citotóxica de linfocitos, NK, MØ Upregulation de Ag del MHC clase I

IFN Menor efecto antiviral Mayor efecto inmunoregulatorio Activación de MØ Expresión de moléculas del MHC clase II

¿Por qué IFN 2a e IFN 2b?

Hace 30 años se infectaban leucocitos con virus Sendai y se producía IFN

Leucocitos tienen el gen IFN ARNm proteína Recombinante se obtiene del ARNm mediante TR

El ARNm sufrió maduración y no es lo mismo que hay en el genoma

Se recombina (polimerasas, enzimas de restricción y ligasas)

Se expresa en bacterias Existen diferencias entre lo que produce la células y lo

que se produce en el cultivo

¿Por qué IFN 2a e IFN 2b? (II)

Existen distintos genes que codifican el IFN Entre genes y pseudogenes son 23 El gen que se expresa con mayor eficiencia es el 2 En el organismo se produce sólo IFN2 (166 aac) En cultivos se produce:

IFN2 recombinante (165 aac) IFN2 recombinante (165 aac) El aac que perdió c/u es distinto

TR poco eficiente: 1/1000-1/10000 lee una cosa y pone otra. IFN 2 no es glicosilado (a diferencia del resto de las

citoquinas)

IFN Mecanismo de acción

Unión a receptores celulares Transducción a través de JAK-STAT Translocación al núcleo de un complejo de proteínas que se

unen a un elemento respondedor a IFN

IFN Actividad antiviral

Inhibición de la penetración/decapsidación Inhibición de la transcripción

Activa una proteína celular específica (Mx) que bloquea la síntesis del ARN Inhibición de la traducción

Activa metilasa bloquea la metilación del CAP del ARNm Activa 2’5’ oligoadenilato sintetasa 2’5’A inhibe el splicing del ARNm y activa la Rnasa L

cliva el ARN viral Activa protein kinasa P1 bloquea la función del elF-2 inhibe la iniciación de la

traducción del ARNm Activa fosfodiesterasa bloquea la función del ARNt

Inhibición del procesamiento de proteínas Glicosil transferasa bloquea la glicosilación de proteínas

Inhibición de la maduración viral Glicosil transferasa bloquea la maduración de proteínas Produce cambios en la membrana bloquea el budding

IFN Características farmacocinéticas

Absorción VO: nula Vías de administración: SC, IM, intralesional (papilomavirus) Actividad biológica: medida por boqueo de actividad de la 2-5

(A) sintasa en células mononucleares Comienza a las 6 hs; pico: 24 h, duración 4-6 díaS Eliminación multiexponencial

Distribución tisular Captación celular Catabolismo hepático y renal

t½: 40’ PEG-IFN: disminuye el aclaramiento

PEG-IFN 2b: t½: 54 h (principalmente metabolismo hepático) PEG-IFN 2a: t½: 77 h (principalmente metabolismo hepático)

IFN Efectos adversos

Parecido a la influenza: fiebre, escalofríos, cefalea, mialgia, artralgia, nauseas, vómitos, diarrea

Toxicidad dosis-limitante: mielosupresión (granulocitopenia y trombocitopenia)

Neurotoxicidad: somnolencia, confusión, trastornos de la conducta, convulsiones (raro)

Astenia, fatiga, pérdida de peso Enfermedades autoinmunes: tiroiditis CVS: hipotensión taquicardia Alteración del hepatograma Alopecia (especialmente en niños) Proteinuria, elevación de la urea, nefritis intersticial Formación de autoanticuerpos neutralizantes ( actividad)

IFN Interacciones

Disminuye el metabolismo de drogas por el P450 Aumenta la mielosupresión de drogas (ej. AZT)

Inhibidores de la transcriptasa reversa inversa

Antivíricos anti-VIHAntirretrovirales

ZIDOVUDINA

Azidotimidina (AZT)

Análogo nucleosídico con una porción glucídica alterada

Es un finalizador de la cadena obligatorio

Mecanismo de acción

Sustrato para la timidina cinasa cel que fosforila la AZT en AZT monofosfato

El VIH no codifica su propia cinasa

AZT difosfato ← timidilato cinasa cel AZT trifosfato ← nucleosido difosfato cinasa cel

A dif de ACV y GCV no hay selectividad en fase de activación: Se acumula en las cel en división en el organismo (no solo en cel infectadas)

Actúa sobre TI y se incorpora en la cadena creciente de ADN

Toxicidad problema clínico

Mielodepresión: Neurocitopenia y anemia.

Inhibidores de la transcriptasa reversa inversa

Antivíricos anti-VIHAntirretrovirales

Inhibidores de la integrasa del VIH

Integrasa: Integración del genoma del VIH→ Replicación del virus.

Se ensambla en los extemos del ADN del VIH , escinde los dinucleótidos en los extremos 3’

Transfiere estas cadenas al ADN (celular) diana y une el ADN del VIH con el ADN diana

RALTEGRAVIR

Autorizado para su uso en combinación con otros fármacos antirretrovíricos

Aplicación en pacientes que han desarrollado resistencia a otros antirretrovíricos

Resistencia por mutaciones en la integrasa del VIH

INHIBIDORES DE LA MADURACIÓN VÍRICA

Inhibidores de la proteasa del VIH

La proteasa del VIH escinde las poliproteínas gag y gag-pol para obtener proteínas funcionales de la capiside y enzimas víricas

INDINAVIR NELFINAVIR LOPINAVIR

ATAZANAVIR TIPRANAVIR DARUNAVIR

SAQUINAVIR RITONAVIR

AMPRENAVIR/FOSAMPRENAVIR

Mecanismo de acción

Inhiben la proteasa del VIH necesaria para la maduración vírica

Los viriones del VIH se replican y brotan de la célula pero estas no son infecciosas.

Consideraciones terapéuticas

Lopinavir se adminstra en combinación con ritonavir

Ritonavir inhibe enzima p450 3A4 aumentando los valores plasmáticos de lopinavir

Muchos inhibidores de las proteasas son inductores y/o inhibidores de las enzimas del sistema del citocromo P450 3A4 con interacciones farmacológicas

Fosamprenavir profármaco del amprenavir con mayor biodisponibilidad oral.

Antivíricos anti-VIHAntirretrovirales

Inhibidores de la liberación vírica

El virus de la gripe codifica una enzima unida a la envoltura: NEURAMINIDASA

Escinde el ácido siálico de las glucoproteínas de membrana → Permite la liberación del virus

Sin la neuraminidasa el virus permanece encadenado y no puede diseminarse por otras celulas.

ZANAMIVIR El acido sialico ocupa dos de los tres

«bolsillos» de la enzima

Análogo del acido siálico para maximizar interacciones energéticamente favorables entre los tres potenciales bolsillos de la neuraminidasa:

Zanamivir→ Inhibe la neuraminidasa

Activo contra el virus A y B de la gripe.

ANALOGOS NUCLEOSÍDICOS Y NUCLEOTÍDICOS CON ACTIVIDAD CONTRA EL VIH Y EL VHB

VIH Retrovirus Cápside: Transcriptasa inversa (TI), integrasa y proteasa

Escasa biodispnibilidad oral

Administración mediante inhalación.

OSELTAMIVIR

Biodisponibilidad oral del 75%

Se une bien a los tres bolsillos de unión de la neuraminidasa

Reduce el numero de casos de gripe en poblaciones predispuestas cuando se administra como profilaxis