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HIGH ALTITUDE PHYSIOLOGY AND PHYSIOPATHOLOGY, FROM THE ORGANISM TO THE MOLECULE-HAPPOM

FOETAL PHYSIOLOGY AND PATHOLOGY AT HIGH ALTITUDE

DR. ANÍBAL LLANOSFACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSIDAD DE CHILE

25 DE ABRIL DE 2005

CONCEPTOS RELACIONADOS CON OXIGENACION

! Presión parcial de O2 en la sangre! Porcentaje de saturación de la hemoglobina por O2

! O2 disuelto en el plasma! Contenido de O2 en la sangre o concentración de O2

! Aporte de O2 a un órgano o a todo el organismo! Diferencia arterio-venosa de contenido de O2 de un

órgano o de todo el organismo! Consumo de O2 de un órgano o todo el organismo ! Extracción de O2 de un órgano o todo el organismo

CONTENIDO O CONCENTACION DE O2

ARTERIAL A NIVEL DEL MAR

! PO2 , PCO2 , pH, temperatura, 2-3 DPG, características de la Hb, determinan la saturación de la Hb por O2

! Contenido de O2 =[Hb] x Sat Hb/100 x 1.34 ml O2 /g Hb18.1 ml O /dl = 18 g /dl x 75/100 x 1.34 ml O2 /g Hb

VALORES PROMEDIOS DE O2 EN LA SANGREMAS OXIGENADA A NIVEL DEL MAR

Aorta Vena umbilicalPresión parcial (mm Hg) 100 30

Sat Hb por O2 (%) 97.1 75

Concentración Hb(g/dl) 15 18

O2 disuelto (mlO2 /dl) 0.3 0.09

Cont de O2 (mlO2 /dl) 19.8 18.1

1g de Hb transporta 1.34 ml de O2

! Aporte O2 al feto = FS umb x cont vena umb O2

108 (ml O2 /min) = 600 ml /min x 0.18 ml O2 /ml

! Δ art-ven de O2 = cont vena umb O2 - cont art umb O2

4 ml O2 /dl = 18 ml O2 /dl -14 ml O2 /dl

! Extracción O2 = (Δ vum-arum O2 / cont vum O2 ) x 10022 % = (4 ml O2 x dl-1 / 18 ml O2 x dl -1 ) x 100

! Consumo de O2 = Δ vum-aum O2 x flujo sanguíneo 24 ml O2 / min = 0.04 ml O2 / ml x 600 ml /min

HIPOXIA

ES EL DESBALANCE ENTRE EL APORTE Y LOS REQUERIMIENTOS DE OXIGENO DE TODO EL

ORGANISMO O DE ALGUNOS ORGANOS

HIPOXEMIA

ES LA DISMINUCION DE LA PO2 DE LA SANGRE ARTERIAL

CAUSAS DE HIPOXIA FETAL

1.- DISMINUCION DE LA PO2 EN LA SANGRE ARTERIAL MATERNA (baja PO2 ambiental, alteraciones pulmonares, cardiovasculares)

2.- DISMINUCION DEL FLUJO SANGUINEO UTEROPLACENTARIO Y/O UMBILICAL(hipertensión o hipotensión materna, circulares delcordón)

3.-DISMINUCION DE LA HEMOGLOBINA MATERNA O FETAL (anemia intensa, intoxicación por CO)

¿COMO SE SENSA EL OXIGENO?

• EL OXIGENO SE SENSA COMO PO2, NO COMO SATURACION DE LA HEMOGLOBINA POR O2 O CONTENIDO DE O2

• QUIMIORRECEPTORES CENTRALES PERIFERICOS (cuerpo carotídeo, mediante la inhibición de un canal de K+, generando un potencial de acción a través del nervio sinusal)

• EN CADA UNA Y TODAS LAS CELULAS DEL ORGANISMO, MEDIANTE EL SISTEMA DE PROLIL HIDROXILASAS-HIF

RESPONSES TO HYPOXIA OF O2-SENSITIVE CELLS

! Factor de transcripción

! Incrementa sus niveles frente a la hipoxia celular

! Determina un aumento en la transcripción de genes regulados por hipoxia

Hypoxia Inducible Factor (HIF)

OXIGENACION FETAL! ALTO CONTENIDO DE OXÍGENOa.- alta concentración de Hbb.- bajo P50 por presencia de Hb fetal! ALTO GASTO CARDÍACO Y FLUJO

UMBILICAL (40% del GCC)! DIFERENCIA VENO-ARTERIAL DE

CONTENIDO DE O2 UMBILICAL IGUAL A LA DELTA A-V DEL RN Y ADULTO (4-5ml O2 /100ml sangre)

EN RESUMEN

1.- El feto tiene una baja PO2 pero un alto consumo de oxígeno.2.- Responde a la hipoxia con una bradicardia inicial, hipertensión arterial sistémica y pulmonar.3.- Hay una redistribución de flujos sanguíneos que favorecen cerebro, corazón y suprarrenales.

RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA

RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO)

RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP, etc)

RESPUESTA LOCAL (ENDOTELIO, MÚSCULO LISO VASCULAR)

HIPOXIA

INHIBICION MOVIMIENTOS

RESPIRATORIOS

CUERPO CAROTIDEO MEDULA SUPRARRENAL

CATECOLES, NPYNERVIO SINUSAL

SNC

ESTIMULACIONSIMPATICA

TAQUICARDIA, MODIFICACION RVP

AVP

BRADICARDIA

RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA

RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO)

RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP, etc)

RESPUESTA LOCAL (ENDOTELIO, MÚSCULO LISO VASCULAR)

0

40

80

120

160

0

40

80

120

160

0

3

6

9

12

0

3

6

9

12

0

40

80

120

160

0

40

80

120

160

N15 N45 H15 H45 R45 N15 N45 H15 H45 R45

Sheep Llama

Fetus

Mother

Neuropeptide Y (pmol.L-1)A B

N15 N45 H15 H15 R45

aa

a,b

a,ba,b

b b

b,c b,c

c c

a a

a,b

a,ba,b

b,c b,c

c c

Neuropeptide Y (pmol.L-1)

Time periods Time periods

Sheep

Llama

Figure 2. Maternal and fetal plasma NPY response to acute hypoxemia in sheep and llamas

FIGA2

RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA

RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO)

RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP, etc)

RESPUESTA LOCAL (ENDOTELIO, MÚSCULO LISO VASCULAR)

HIPOXIA

ENDOTELIO

eNOS, iNOS, PGI2, ET & ETBHO-1, HO-2, canales de K+

MODIFICACION DEL DIAMETRO DEL VASO

TBX, ET & ETAcanales de K+

MODIFICACION DE LA RVP

FETAL LLAMAADRENAL CV RESPONSES TO HYPOXIA AND L-NAME

FETAL LLAMA. BQ 123 RESPONSES TO HYPOXIA

En adultos, la función cardiovascular y la prevalencia de enfermedades coronarias es

determidada porel genero sexual del individuo

Hayward et al. (2000). Cardiovasc. Res 46(1):28-49

En adultos, las hembras responden en forma diferente a un estrés neurogénico ó sistémico

Rivier (1999). Phram.Biochem.Behav. 64(4):739-751

En la vida fetal, hay poca evidencia que existe un dimorfismo sexual sobre la función cardiovascular

ó pituitaria-adrenal

30

40

50

60

-5

0

5

10

100

150

175

200

-50

-30

-10

10

30

10

20

30

40

50

-20

-10

0

10

0

2

4

6

8

-2

0

2

4

6

*

*

*

*

*

*

0 1 2 3 0 1 2 3

Fetal arterialblood pressure

(mmHg)

Fetal heartrate

(beats.min -1)

Fetal femoralblood flow(ml.min -1)

Fetal femoralvescular resistance(mmHg.(ml.min -1)-1)

125

Time (h)

A B

*

*

*

CARDIOVASCULAR RESPONSES TO HYPOXIA IN MALE & FEMALE FETAL SHEEP

FETAL LLAMA & SHEEPCARDIOVASCULAR RESPONSES TO HYPOXIA

Llanos et al., 2003

FETO DE LLAMA Y OVEJARESISTENCIA VASCULAR PERIFERICA DURANTE HIPOXIA

Giussani et al., 1996.

CARDIOVASCULAR RESPONSES TO FETAL

HYPOXIANEURAL RESPONSES (CAROTID

CHEMORECEPTOR)

ENDOCRINE RESPONSES (CATECHOLAMINES, NPY, etc)

LOCAL RESPONSES (ENDOTHELIUM, VASCULAR SMOOTH MUSCLE)

INTACT AND CAROTID-DENERVATED FETAL LLAMA. CV RESPONSES TO HYPOXIA

Giussani et al. 1996

CARDIOVASCULAR RESPONSES TO FETAL

HYPOXIANEURAL RESPONSES (CAROTID

CHEMORECEPTOR)

ENDOCRINE RESPONSES (CATECHOLAMINES, NPY, etc)

LOCAL RESPONSES (ENDOTHELIUM, VASCULAR SMOOTH MUSCLE)

FETAL LLAMA & SHEEPHORMONAL RESPONSES DURING HYPOXIA

0

40

80

120

160

0

40

80

120

160

N15 N45 H15 H15 R45

a a

a,b

a,ba,b

b,c b,c

c c

Neuropeptide Y (pmol.L-1)

Time periods

SheepLlama

Fetus

Mother

Sanhueza et al., 2003

Riquelme et al., 2002.

FETAL LLAMA & SHEEPAVP DURING HYPOXIA

AVP (pg/ml)

Giussani et al., 1996.

FETAL LLAMAα-ADRENERGIC BLOKADE DURING HYPOXIA

Giussani et al., 1999

CARDIOVASCULAR RESPONSES TO FETAL

HYPOXIANEURAL RESPONSES (CAROTID

CHEMORECEPTOR)

ENDOCRINE RESPONSES (CATECHOLAMINES, NPY, etc)

LOCAL RESPONSES (ENDOTHELIUM, VASCULAR SMOOTH MUSCLE)

FETAL LLAMAFEMORAL VASCULAR RESISTANCE DURING HYPOXIA + BQ123

Riquelme et al., 2003.

FETAL LLAMAADRENAL RESPONSES DURING HYPOXIA + L-NAME

Riquelme et al., 2002.

EN RESUMEN

El feto de llama durante la hipoxia tiene:

1.- una marcada vasoconstrición (α-adrenérgica & ET-A & AVP)

2.- un importante tono por NO que modulala vasoconstrición perférica

3.- un aumento menor en el flujo sanguíneocerebral

¿HIPOMETABOLISMO FETAL?

BRAIN METABOLISM DURING HYPOXIA?

FETO DE LLAMA Y OVEJAFLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL DURANTE HIPOXIA

Llanos et al., 1989.

PREGUNTA

¿ Mantiene el cerebro del feto de llama el VO2durante la hipoxia?

0

2

4

6

Cer

ebra

l hem

isph

eric

oxy

gen

deliv

ery

(ml O

2 m

in-1

100

g-1) †*

†*

Basal H20 H40 H60 Basal H20 H40 H60

FETAL LLAMA CEREBRAL O2 DELIVERY & EXTRACTION DURING HYPOXIA

Llanos et al., 2002.

OVEJA LLAMA

FETO DE LLAMA Y OVEJACONSUMO DE OXÍGENO CEREBRAL

Llanos et al., 2003.Field et al., 1992.

RESPUESTA

No, el cerebro del feto de llama no mantiene el VO2

durante la hipoxia

FETO DE OVEJAECoG DURANTE ASFIXIA

Ball et al., 1994.

ECoG Y EOG DURANTE NORMOXIA

ECoG Y EOG DURANTE NORMOXIA E HIPOXIA AGUDA

FETO DE LLAMA

Moraga et al. en prep.

Hipoxia

ECoG Y EOG DURANTE HIPOXIA AGUDA

ECoG Y EOG 24h DESPUÉS DEL EPISODIO DE HIPOXIA AGUDA

FETO DE LLAMA

Moraga et al. en prep.

FLUJO SANGUÍNEO Y TEMPERATURA CEREBRAL EN HIPOXIA SUBAGUDA EN EL FETO DE LLAMA

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

B H0 H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14 H15 H16 H17 H18 H19 H20 H21 H22 H23 H24

Tiempo (h)

FSC

(%

)

Hpx Nx

Tiempo (h)

FSC

FETO DE LLAMAFLUJO SANGUÍNEO CARTÍDEO DURANTE 24h DE HIPOXIA

Ebesperger et al., en prep

37,5

38,0

38,5

39,0

39,5

B 0 4 8 12 16 20 24

Tiempo (horas)

Tem

pera

tura

(°C

)

T° corporal materna T° corporal fetal T° cerebral fetal

FETO DE LLAMATEMPERATURAS DURANTE 24h DE HIPOXIA

Ebesperger et al., en prep

0

0,5

1

1,5

2 Control

HipoxiaN

aVg/β-

actin

a

Control Hipoxia

NaVg

β-actina

Expresión de canales de sodio dependientes de voltaje en membranasde corteza cerebral de feto de llama control (n = 3) e hipóxico (n = 3),análisis por Western blot con anticuerpo genérico.

FETO DE LLAMACANALES DE SODIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE EN CORTEZA CEREBRAL

Control Hipoxia

Ebesperger et al., en prep

0

0,04

0,08

0,12 ControlHipoxia

Act

ivid

ad e

spec

ífica

Na+ -

K+ -

AT

Pasa

(μm

olPN

F/m

in/m

g pr

ot)

Actividad específica de Na+-K+-ATPasa en membranas decorteza cerebral de feto de llama control (n =3) e hipóxico (n = 3).

FETO DE LLAMAACTIVIDAD Na+-K+-ATPasa EN CORTEZA CEREBRAL

Reyes et al., en prep