Sindromul de apnee în somnîn Prader Willi

dr. Ştefan MihăicuţăUMF V. Babeş TimişoaraClinica de Pneumologie

Timisoara 25 aprilie 2009

Obstructive Sleep ApneaObstructive Sleep Apnea……and on the box sat a fat and red faced boy, in the state of and on the box sat a fat and red faced boy, in the state of

somnolency.somnolency.

Charles Dickens, “The Pickwick Papers”, 1836Charles Dickens, “The Pickwick Papers”, 1836

Definition:Definition: Repetitive partial or complete upper airway Repetitive partial or complete upper airway

obstruction during sleepobstruction during sleep associated with associated with persistent persistent respiratory effort respiratory effort causing:causing:

• apneaapnea – – airflow cessation for at least 10 secondsairflow cessation for at least 10 seconds• hypopnea hypopnea – – 30% to 50% airflow reduction for at least 10 seconds 30% to 50% airflow reduction for at least 10 seconds

and oxygen desaturation of at least 2% to 4%and oxygen desaturation of at least 2% to 4%

Excessive daytime sleepinessExcessive daytime sleepiness Impaired cognitive functionImpaired cognitive function Increased cardiovascular riskIncreased cardiovascular risk

Classification Classification ((AHI = nr.of apneas + hypopneas/h of sleepAHI = nr.of apneas + hypopneas/h of sleep):): MildMild: 5 – 15: 5 – 15 ModerateModerate: 15 – 30: 15 – 30 SevereSevere: > 30: > 30

PWS

• Hipotonie severă, tulburări de alimentaţie• Obezitate morbidă prin alimentare

necontrolată. • Tulburări motorii, de limbaj, cognitive.• Fenotip comportamental: încăpăţânare,

manipulare, compulsiv-obsesive . • Hipogonadism, hipoplazie genitală.• Statură mică, facies tipic, strabism, scolioză,

diabet NID.

Prader-Willi SyndromeSec XVII

Dona Eugenia Martinez Vallejo (1680), 6 ani

1956

Somn normal şi cu SAS

Simptome - PSG

Physiological Characteristics• Hypotonia - Weak Muscle

Tone• Abnormal Growth (short

stature, small hands & feet)• Problems with Strength,

Balance, • Hyperphagia - Dysfunctional

Appetite Regulating System• Respiratory Issues• Gastrointerological Issues–• Hyper- & Hypothermia -• Incomplete Sexual

Development• Hypopigmentation• High Pain Threshold, Bruise

Easily

• Disordered Sleep

• Cognitive Limitations

• Speech and Language Issues (Dyspraxia & Apraxia)

• Dental Problems (decreased saliva production can cause severe problems)

• Skin Scratching and Picking

• Temperament and Behavior Issues

• Social / Psychological / Psychiatric Problems

• Other common characteristics may include: scoliosis, eye abnormalities (strabismus), medication sensitivity, orthopedic problems

DiagnosticMajor criteria - 7

• Onset of rapid weight gain between ages 12 months and six years, causing central obesity

• Characteristic facial features: narrow bifrontal diameter, almond-shaped palpebral fissures, down-turned mouth

Gunay-Aygun et al 2001

Minor criteria - 11

• Sleep disturbance/sleep apnea

• ≤3 years: 5 criteria, 4 majors

• > 3 years: 8 criteria, 5 majors

MANIFESTARI CLINICE ALE SAS

ZIUA

Somnolenţă excesivăScăderea performanţei de lucru / şcolareCefalee matinalăDeteriorare intelectuală: tulburări de atenţie afectarea capacităţii de concentrare afectarea memorieiDepresieDureri precordiale

HTA

NOAPTEA

SforăitApnei raportateSomn agitatInsomniiTresăriri nocturneMicrotreziri repetateNicturieEnurezisScăderea libidouluiImpotenţă TranspiraţiiAritmii cardiace

Sex masculinVârstă: > 40 de ani

Obezitate cu dispoziţie tronculară

Somnografia cardio-respiratorie

Polisomnografia

Stare de veghe – tranzitie N1

Evenimente respiratorii înregistrate

• Apnei: – Obstructive

– Centrale

– Mixte

• Hipopnei;

• Microtreziri cauzate de evenimente respiratorii;

• Evenimente respiratorii neîncadrabile;

• Cauze de alterare a arhitecturii somnului.

Apnea obstructivă• Oprirea fluxului de aer peste 10 sec, cu

prezenţa efortului abdominal/thoracic. Poate fi urmată de microtrezire şi/sau asociată cu o desaturare.

Apnea centrală

• Oprirea fluxului de aer peste 10 secunde, cu abolirea efortului respirator thoracic/abdominal

Apnea mixtă

• Combinatie

Hipopnea• Este o reducere cu cel puţin 50% a fluxului de

aer, cu o durată de peste 10 secunde.

Mortalitate

• Children: respiratory and other febrile illnesses

• Adults: obesity - related cardiovascular problems and gastric causes or sleep apnea - most frequent in adults

Schrander-Stumpfel 2004, Stevenson et al 2004

GH therapy and mortalityrecommendation

• to perform polysomnography and ENT

• examination before and 6-8 weeks after

starting of GH therapy;

• adenoidectomy + tonsillectomy

before or during GH administration

Dutch Prader-Willi Parents Association, 18+ -sleep problems

Sleep related problems:– Sleep well at night– 31% sleepy during the daySleep apnea (p=0.02):

• 18-29: 22%• 30-39: 58%• 40+: 10%

Only 4 / 14 diagnosed by physicians2 persons with narcolepsia

Indicatie

• Disturbed sleep in children and adults should prompt a sleep study, as treatment may be available.

• Treatment depends on the cause and may include tonsillectomy and adenoidectomy and/or CPAP, as in the general population

SAS - polisomnografie

Hipoxia/Reoxigenarea - OSAInfecţia, Inflamaţia, Ox-LDL

Activarea factorilor de transcripţie (HIF-1, NFkB, AP-1)

Monocite, Limfocite

Aderare

Deteriorare

Citokine proinflamatorii: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α

Activarea

ROSROS

Disfuncţia endotelială

Celule endoteliale

Lavie L, Sleep 2004; 27(1): 123-8

Hipoxie/Reoxigenare - OSA

ROSROS

Disfuncţie endotelială

Morbiditate cardiovasculară ~ 50

20 - 30

Mortalitate

Vârsta

Lavie L, Sleep 2004; 27(1): 123-8

Celule inflamatorii activatePMN –apoptoză întârziată

Dyukovskaya, Am J Resp Crit Care Med, april 2008

MecanismeActivarea sistem RAADisfuncţia cardiovasculară

•Activarea simpatetică•Disfuncţia endotelială•Stresul oxidativ•Inflamaţia•Activarea trombocitelor

Activarea genei apoptozeiObezitate / leptină

HTA mascată: Holter 24 h

Disfuncţie endotelială: PAT

Hipertrofie carotidiană: Grosimea intimei mediei

Rigiditate arterială: unda de velocitate a pulsului

Disfuncţie diastolică: eco- cardiografie

Markeri subclinici: predictori pentru apariţia

evenimentelor cardiovasculare?

Expunere la factori de riscŞi SAS

BCV

Placa - structură ecogenică care depăşeşte lumenul vasului cu o arie distinctă şi care are un IMT cu mai

mult de 50% decât la cei învecinaţi

CC

IMT

Hipertrofia peretelui carotidei: IMT> 0.8 mm

Factor de prognoză independent pentru riscul cardio-vascular

Activarea simpatetică• Activitatea nervoasă

musculară simpatetică crescută în OSA

• Catecolamine crescute în plasmă şi aparatul urinar în OSA

• În timpul nopţii şi în general

SurveillanceMonitor height, weight, and BMI:

– Monthly in infancy

– Every six months in the first decade of life

– At least annually thereafter

Obtain history of any sleep disturbance; if present, perform a sleep study: snoring with apneas, excessive daytime sleepiness

Ateroscleroză

+ OSA

Tratamentul implică:Îmbunătăţirea simptomelor

Normalizarea evenimentelor respiratorii din timpul somnului

Ameliorarea calităţii vieţii

Consecinţele SASO:Hipersomnia din timpul zilei

Asocerea morbidităţii cardiovasculare Diferite modalităţi de tratament

Management - multidisciplinar

• Geneticist

• Endocrinologist

• Pulmonologist

• Feeding Specialist

• Ophthalmologist

• Dentist

• RC Case Workers

• Behaviorist, Psychologist, Psychiatrist

• Neurologist

• Urologist (boys)

• Gastroenterologist

• Nutritionist

• Orthopedist

• Attorney

• PT, OT, ST, Social Skills Therapists

• Residential Staff

Management

Increased height and growth rate

Increased hand & foot size to normal proportions; more “normalized” facial characteristics

Decrease in body fat and body mass index (BMI)

Increase in muscle development

Improved respiratory function

Improved physical performance

Increase in resting energy expenditure

Improved cholesterol levels

Increase in bone mineral density

Improved cognitive functioning

Increased self-esteem

Diagnostic precoce– testare genetică

Hormon de crestere – efecte pozitive:

Management • Educatia permanenta a familiei

• Terapie fizica, ocupatională, logoterapie,

• Igiena orală pentru ameliorarea simptomele de gură uscată

• Managementul greutăţii

• Exerciţii fizice regulate

• Controlul consecintelor fizice: SAS, boli cardiovasculare, diabet zaharat

37

Managementul opţiunilor în SASOformă severă

1. CPAP- opţiune de elecţie.

2. Altele – nonresponderi la CPAP, când nu este tolerat: scădere ponderală, poziţie non-supin.

3. Măsurile de a avansa mandibula:(i) dispozitive orale(ii) Osteotomia maxilomandibulară – f rar...

Doar la pacienţii tineri, slabi şi foarte motivaţi.

4. Intervenţia chirurgicală asupra căilor aeriene superioare (UPPP) şi ablaţia prin radiofrecvenţă - nu în cazurile severe.

Cine e tratat?

Dovezi puternice pentru propunerea tratamentului în:

SASO cu IAH foarte crescut şi simptome specifice

SASO cu IAH scăzut şi simptome specifice sau asociate cu morbiditatea cardiovasculară.

Dispozitive

CPAP: impactul asupra activităţii din timpul zilei

Engleman HM et al, Lancet 1994;343:572–575

Engleman HM et al, Thorax 1998;53:341–345

Redline S et al, AJRCCM 1998;57:858–865

Jenkinson C et al, Lancet 1999;353:2100–2105

, B a lle s t e r E e t a l AJRCCM 1 9 9 9 ;1 5 9 :4 9 5 – 5 0 1 , , 2 0 0 1 , 1 6 4 :6 0 8 -1 3M o n t s e r r a t e t a l A J R C C M

nCPAP aduce îmbunătăţiri semnificative

pe somnolenţă şi calitatea vieţii la pacienţii

cu simptome de SAS moderată sau severă

, , 2 0 0 0 , 1 6 1 :1 7 7 5 -8R D a v ie s a n d J S t r a d lin g A J R C C M

Morbiditate cardiovasculară

Dispozitive orale: eficienţă

Eficienţa a fost demonstrată,...

dar,

numai la formele uşoare

chiar şi la acestea, răspuns mai bun cu CPAP8 săpt. de CPAP Vs 8 săpt. de OA

Engleman AJRCCM 2002

Managementul opţiunilor în formele de SAS uşoare şi moderate

1. Complianţa la CPAP e de 50% la 5 ani.

2. Scăderea ponderală- f utilă în SASO, dar este dificil de realizat.

3. Evitarea poziţiei supin din timpul somnului.

4. Dispozitivele orale - alternative rezonabile la CPAP în cazurile uşoare, şi posibil în UARS.

5. Chirurgia (UPPP) - la pacienţi selectaţi cu SASO formă uşoară, dar e mai potrivită pacienţilor cu sforăit nonapneic.

6. Diferiţi agenţi farmacologici au fost evaluaţi în OSAS, cu rezultate în general nesatisfăcătoare.

UPPP- f rar azi

Corelaţie IAH - HTA E. S p OR 95,0% C.I. pt RR

Minim Maxim

IAH2 0,000

IAH normal 1(ref)

IAH1 0,357 0,149 ,597 ,296 1,203

IAH2 0,335 0,239 1,484 ,769 2,865

IAH3 0,308 0,000 3,062 1,675 5,597

IAH pe 4 niveluri (normal, st I, II, III) cu referinţă st II, este extrem de semnificativ crescut (p<0.001) la cei cu HTA. Doar formele severe de SAS ating prag de semnificaţie important(p<0.001, RR 3,062, CI 1,675-5,597), cu un OR>3, deci predictor puternic.

Mihaicuta et al, Pneumologia 2008

BCV şi SAS- HTA

– Prevalenţa crescută a HTA la cei cu SAS

– SAS – cauză de HTA secundară

– SAS – cauză de rezistenţă la terapie a HTA

Mihaicuta et al, Obesity and daytime somnolence in patients with obstructive sleep apnoea and systemic hypertension”, European Respiratory Journal, vol 12, suppl, Sept 2002, 5s.

HTA nocturnă- nondiper

Cauze de HTA secundară– Sindromul de apnee în somn

– HTA indusă de medicamente sau droguri

– Nefropatiile cronice

– Hiperaldosteronismul primar

– Boala renovasculară

– Corticoterapia cronică şi sindromul Cushing

– Feocromocitomul

– Coarctaţia de aortă

– Afecţiunile tiroidiene sau paratiroidiene

(The Seventh Report of the Joint National Comittee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The JNC Report). JAMA 2003; 289: 2560-2572.

HTA şi SAS

Norm Persist

nocturn

Diurna Resistenta

Normalizare TA cu terapie SASO

Interm nocturn

MalignaNon- dippe

r

Timp

Timp

Hipertensiunea creşte mortalitatea

Days of Survival0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Cu

mu

lativ

e s

urvi

val (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

without hypertension

with hypertension

Noda et al, J Clin Neuroscience, 1998, 52,79

N=148

Zile de supravieţuire

Sup

ravi

eţui

rea

cum

ulat

ivă

(%) fără hipertensiune

cu hipertensiune

CPAP şi frecvenţa cardiacă

HR,BPM

30507090110130150170190

SpO2,%

50

60

70

80

90

100

Stage

S4

S3

S2

S1

REM

MVT

WK

CA,sec

0

10

20

OA,sec

0

10

20

MA,sec

0

10

20

HYPO,sec

0

10

20

Night Hypnogram

9:27:43 PM 11 PM 12 AM 1 AM 2 AM 3 AM 4 AM 5 AM 6 AM

HR,BPM

30507090110130150170190

SpO2,%

5060708090100

Stage

S4S3S2S1REMMVTWK

CA,sec

01020

OA,sec

01020

MA,sec

01020

HYPO,sec

01020

CPAP,cmH2O

0

5

10

15

20

25

30

Night Hypnogram

9:53:27 PM 11 PM 12 AM 1 AM 2 AM 3 AM 4 AM 5 AM 6 AM

Înainte de CPAP După CPAP

BCV şi SAS - Insuficienţa cardiacă

–Comună în SAS

–SAS agravează IC –Beta- blocantele ar reduce apneile

centrale

Mihăicuţă, et al. Chest e-letter february, 2007

BCV şi SAS- Mortalitatea

– Crescută în SAS şi sforăit

– În special în timpul nopţii

– SAS creşterea mortalitatea datorită BCV

Somers et al, NEJM 2005

Moarte subită

Dovezi pentru reducerea risculuiBCV prin tratamentul SAS

• CPAP

• Intermediari, BP, CVD, CHD, moarte

• Managementul obezităţii

Mortalitatea crescută la pacienţii care nu primesc CPAP

Doherty LS Chest. 2005;127:2076-2084Long-term Effects of Nasal Continuous Positive Airway Pressure Therapy on Cardiovascular Outcomes in Sleep Apnea Syndrome*

Chest. 2005;128:624-633.Mortality in Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Patients Treated With Positive Airway Pressure* Francisco Campos-Rodriguez,

Marti, S, Sampol, G, Muñoz, X, et al Mortality in severe sleep apnoea/hypopnoea syndrome patients: impact of treatment. Eur Respir J 2002;20,1511-1518

Cum să folosim aceste informaţii în clinică

• Riscuri standard de BCV– Evaluare şi tratament – Obezitate, fumat, diabet, BP, colesterol, SAS

• SAS standard– Tratament – CPAP: laborator de somn

• SAS asimptomatic– Evaluarea riscului BCV : cardiologie– Evaluarea severităţii SAS: laborator de somn

Investigarea rezistenţei hipertensiunii în SASConsideraţii asupra cauzelor secundare / hiperaldosteron referitor la

complianţa la CPAP şi rezistenţa la BP

Concluzii

Modificarea riscurilor cardiovasculare: Obezitate, fumat, diabet, BP, colesterol

Tratarea SAS concomitent

Încercarea cu CPAP în OSA sever dacă există un risc înalt de CVD

HTA rezistentă: SAS asociat?