Prader Willi syndrome

Guðrún Þuríður Höskuldsdóttir

læknanemi

15. nóvember 2006

Sögulegt yfirlit

• 1887: Langdon-Down lýsti ungri stúlku með þroskaskerðingu, skertan vöxt, hypogonadism og obesity. Kallaði þetta polysarcia

• 1956: Prader, Labhart og Willi lýstu hóp einstaklinga með svipaða phenotypu og Langdon-Down lýsti

• 1981: Ledbetter et al greindu microdeletions í litningi 15 sem orsök Prader Willi Syndrome (PWS)

• PWS er fyrsti gallinn í mönnum sem var greindur sem galli í genomic imprinting

Skilgreining

• Prader Willi heilkennið einkennist af hypotoniu við fæðingu og vanþrifum ungabarns. Eftir eins til tveggja ára aldur kemur fram mikil matarfíkn sem veldur offitu á seinni árum

• Þessu heilkenni fylgir þroskaskerðing og ýmis hegðunarvandamál

• Truflun er á starfsemi undirstúku sem veldur ýmsum áhrifum á vöxt og kynþroska þessa einstaklinga

Tíðni

• Talið er að um 350 – 400 000 einstaklingar í heiminum hafi PWS

• Nýgengi hér á landi er 1/13 500 lifandi fædd börn sem er hærra en nýgengi erlendis (Snjólaug Sveinsdóttir, Stefán Hreiðarsson og Árni V. Þórsson, 2006)

Orsök

1. Deletion á 15q11.2-13 á litningi frá föður (70%)2. Maternal uniparental disomy (28%)3. Stökkbreyting staðbundin á imprinting center

• Yfirleitt sporadic tilfelli• Líkur á endurtekningu í næstu þungun byggjast á því

hvaða litningagalli er til staðar. Mestar líkur ef stökkbreyting í imprinting center, allt að 50%. Minna en 1% líkur fyrir deletion og disomy

Aldurs- og kynjadreifing

• Greinist yfirleitt snemma hér á landi Grunur strax ef áberandi hypotonia við fæðingu og lélegur sogkraftur

• Dreifing milli kynja jöfn

Teikn

• Prenatal: minnkuð virkni fósturs• Nýburar: hypotonia, minnkaður sogkraftur, slappur

grátur, genital hypoplasia• Barnæska: skertur motorþroski, hegðunarvandamál,

hyperphagia, obesity• Unglingsár: snemmkominn hárvöxtur á kynfærum og í

holhönd en secondary kyneinkenni koma seint eða ekki (testicular descent og menarche)

Vandamál

• Ungabörn nærast illa og þurfa oft að liggja á vökudeild vegna þessa til að byrja með

• Asphyxiuhætta vegna hypotoniu• Hypogonadotropic hypogonadism• Hegðunarvandamál s.s frekjuköst, þrjóska og

þráhyggja. Um 5-10% sýni einkenni psychosu• Auknar líkur eru á scoliosu

Vandamál frh

• Matarfíkn veldur gríðarlegri offitu og jafnvel gastric distention og necrosis

• Áhrif offitu: kæfisvefn, cor pulmonale, DM II ofl• Skert sársaukaskyn og minnkuð geta til

uppkasta valda því að einstaklingar með PWS borða skemmdan mat án þess að finna fyrir óþægindum. Meðferð við gastrointestinal sjúkdómum oft seinkuð

Greining

• Litningarannsókn með tilliti til methylationar á PWS svæði á litningi 15

• Methylation pattern eru metin með Southern blot hybridization eða PCR með DNA primer sem finna methylated cytosine

• Fluorescent in situ hybridization getur staðfest deletion á meðgöngu ef grunur vaknar við rannsókn á chorionic villus sýni eða amniocentesis

• Til rannsóknar á imprinting center stökkbreytingum með tilliti til endurtekningar verður að fá sýni frá báðum foreldrum

Holm criteria

• Criteria skv. Holm og félögum (2003)• Greining:

– Yngri en þriggja ára með 5 stig eða meira– Eldri en þriggja ára með 8 stig eða meira

• Major criteria (1 stig):– Infantile central hypotonia– Infantile feeding problems and/or failure to thrive– Rapid weight gain in children aged 1-6 years– Charecteristic facial features such as narrow bifrontal diameter,

almond-shaped palpebral fissures, narrow nasal bridge and turned down mouth

– Hypogonadism– Developmental delay and/or mental retardation

Holm criteria II

• Minor criteria (1/2 stig)– Decreased fetal movement/infantile lethargy– Sleep disturbance and/or sleep apnea– Short stature for predicted height by mid adolescence– Hypopigmentation– Small hands and feet– Narrow hands with straight ulnar border– Esotropia/myopia– Thick viscous saliva– Speech articulation defects– Skin picking

Holm criteria III

• Supportive critera (ekkert stig)– High pain threshold and normal

neuromuscular evaluation for hypotonia– Decreased vomiting– Ineffective thermoregulation, early

adrenarche, and/or osteoporosis– Scoliosis/kyphosis

Rannsóknir

• Mæla IGF1 til að meta vaxtarhormónskort (skortur er hjá flestum með PWS)

• HbA1c, aukin hætta er á DM II

• Meta skjaldkirtilsstarfsemi

• Meta adrenal status

• Stundum ábending fyrir beinþéttnimælingu

Ghrelin

• Ghrelin er gastrointestinal peptíð sem er myndað í maganum

• Örvar matarlyst og minnkar notkun fitu• Þetta peptíð er viðvarandi hátt í einstaklingum

með PWS• Er þessi hækkaði styrkur ghrelins mögulega

orsök matarfíknar?

Meðferð

• Langflestir einstaklingar með PWS hér á landi fá vaxtarhormónsuppbót. Gefið þar til vaxtarlínur í beinum lokast– Frábending ef mikil scoliosa. Yfirleitt mælt

með spengingu hryggs fyrst

• Skurðaðgerð vegna cryptorchidism• Sumir þurfa meðferð við kæfisvefni• Tal- og sjúkraþjálfun• Mjög nákvæmt eftirlit með fæðuinntöku

Vaxtarhormón (GH)

• Polypeptíð hormón, 191 amínósýrur sem mynda fjóra helixa. Ca 22,000 dalton

• Myndað og losað frá anterior pituitary kirtlinum fyrir tilstilli GHRH frá hypothalamus

• Ghrelin, hypoglycemia, protein inntaka og estradiol valda einnig losun

• Somatostatin hindrar losun ásamt negative feedback frá GH og IGF-1

• Hvetur vöxt og fjölgun frumna

• Áhrif GH: vöxtur, þroskun beina og styrking beina, aukinn vöðvamassi, lipolysis, próteinmyndun og upptaka glúkósa í lifur

Vaxtarhormónsmeðferð

• Fyrst reynd 1972, litlir skammtar með engum árangri

• 1987: Lee og félagar fengu fram aukinn hæðarvöxt hjá 4 börnum

• 1993: Lee og félagar sýndu fram á minnkun líkamsfitu hjá 3 af 5 börnum eftir eins árs meðferð

• Fleiri sýndu fram á sambærilegar niðurstöður

PWS vaxtarkúrva

Samanburður GH og placebo gjafar(Höybye ofl, 2003)

Hér á landi

• 4 einstaklingar hafa fengið GH meðferð (af 8 með PWS á landinu)

• Þessi meðferð hefur nýst 3 þeirra vel

• Einn einstaklingur fór í gastric bypass aðgerð með góðum árangri

• (Snjólaug Sveinsdóttir, Stefán Hreiðarsson og Árni V. Þórsson, 2006)

Heimildir1. Naussbaum RL, McInnes RR, HF Willard. Thompson &

Thompson, Genetics in Medicine, 6 útg. Philadelphia, WB Saunders 2001.

2. Sveinsdóttir S, Hreiðarsson S, Þórsson ÁV. Prader-Willi syndrome in Iceland, incidence of genetically confirmed cases 1976-2000 and clinical outcome. Óbirt. 2006.

3. Höybye C, Hilding A, Jacobsson H, Thorén M. Growth hormone treatment improves body composition in adults with Prader-Willi syndrome. Clinical Endocrinology 2003;58:653-661

4. Eiholzer U. Prader-Willi syndrome, coping with the disease, living with those involved. Basel, Karger 2005

5. Eiholzer U. Prader-Willi syndrome, effects of human growth hormone treatment. Endocrine Development vol 3. Basel, Karger 2001

6. Kliegman RM, Marcdante KJ, Jenson HB, Behrman RE. Nelson Essentials of Pediatrics, 5 útg. Philadelphia, Elsevier Saunders 2006