Alessandro GiammòNeuro-Urologia

CTO - Maria AdelaideCittà della salute e della scienza

Torino

Bladder Pain Syndrome/Cistite Interstizialefisiopatologia e trattamento

• Ulcerative Interstitial Cystitis (1969 - Hanash e Pool)• Non-Ulcerative Interstitial Cystitis (1978 - Messing e Stamey)• Painful Bladder Syndrome – PBS (2002 - International Continence Society)• Hypersensitive Bladder Syndrome – HBS (2009 - East Asian Guideline)• Bladder Pain Syndrome – BPS (2008 – European Society for the Study of Interstitial Cystitis - ESSIC)

• assenza di criteri diagnostici standardizzati

• assenza di conoscenze fisiopatologiche certe

“There is at this time no universally accepted nomenclature”

(ICI 2009)

“bias”

La BLADDER PAIN SINDROME o SINDROME DEL DOLORE VESCICALE rappresenta, nella nuova accezione del termine, una relativamente nuova entità nosologica, caratterizzata dal sintomo dolore, che si inserisce nell’ambito del cosiddetto DOLORE PELVICO CRONICO e che sostituisce o meglio ingloba, quella condizione patologica, sicuramente più nota che va sotto il termine di CISTITE INTERSTIZIALE.

Terminologia più accreditata in accordo con la tassonomia delle sindromi dolorose pelviche

Con il termine di BPS si intende quella condizione clinica “persistente” caratterizzata dalla “presenza, da almeno 6 mesi, di un dolore pelvico percepito come riferibile alla vescica e che si accompagna ad almeno un sintomo minzionale, quali il persistente forte stimolo a mingere e la pollachiuria”.

[Van De Merwe J, Nordling J, Bouchelouche P, et al. Diagnostic criteria, classification,and nomenclature for painful bladder syndrome/interstitial cystitis: an ESSIC (European Society for the Study of Interstitial Cystitis) proposal. Eur Urol 2008;53:60–7]

DEFINIZIONE ESSIC (2008)

Rappresenta un concetto clinico: si limita a descrivere un corteo di sintomi che caratterizzano una condizione clinica

Siccome numerose patologie note possono manifestare gli stessi sintomi presenti nella definizione, per poter porre la diagnosi di BPS, è implicito l’obbligo di escludere, attraverso un opportuno iter diagnostico strumentale le cosiddette “malattie confondenti”

“DIAGNOSI DI ESCLUSIONE”

L’approfondimento diagnostico strumentale, inoltre, mediante la CISTOSCOPIA CON IDRODISTENSIONE + BIOPSIA consente di identificare diversi FENOTIPI della patologia aventi caratteristiche endoscopiche ed istologiche differenti e quindi, di fatto, effettuare una CLASSIFICAZIONE DELLA BPS

Secondo la quale, in un sottogruppo di pazienti, è possibile riscontrare la presenza di aspetti diagnostici specifici, anche se non patognomonici, che depongono per una infiammazione cronica della parete vescicale.In questo caso, è più appropriato parlare di CISTITE INTERSTIZIALE

1. Valutare la capacità vescicale anatomica2. Riscontrare la presenza di segni specifici3. Effettuare il prelievo bioptico4. Mantenere l’idrodistensione a scopo terapeutico

L’esame deve essere eseguito in anestesia spinale o generale profonda una pressione di 80 cm H2O.

Cistoscopia in anestesia con test della idrodistensione + ev. biopsia(L. Evidenza: 2, G. Raccomandazione: B)

DIAGNOSI di CISTITE INTERSTIZIALE: CRITERI SPECIFICI ENDOSCOPICI

Lesioni di Hunner (ex ulcere)

DIAGNOSI di CISTITE INTERSTIZIALE: CRITERI SPECIFICI ENDOSCOPICI

glomerulazioni

DIAGNOSI di CISTITE INTERSTIZIALE: CRITERI SPECIFICI ISTOLOGICI

Mastocitosi detrusoriale: >28 mast-zellen/mm quadrato

• Infiltrato infiammatorio• Tessuto di granulazione• Fibrosi interfascicolare

“per facilitare la conduzione del percorso diagnostico”

Comunità Europea. Dec. n. 1295/1999/CE del 29 aprile 1999. Programma d’azione comunitaria sulle malattie rare nel quadro dell’azione nel settore della sanità pubblica (1999-2003). Gazzetta Ufficiale delle Comunità Europee n. L 155, 22 giugno 1999

Definizione di MR adottata nell'Unione EuropeaMalattia Rara: < 5 persone su 10.000 abitanti della Comunità Europea.

BPS/IC MALATTIA RARA

Helsinki (1000.000)Prevalenza: 18,1/100.000 (sesso femminile)

10,6/100.000 (popolazione generale)Incidenza: 1,2/100.000/anno (sesso femminile)

Oravisto, K.J. Epidemiology of interstitial cystitis. Ann Chir Gynaecol Fenn, 64:75, 1975

Epidemiologia

L’unico fattore di rischio accertato è rappresentato dal genere femminile (F:M=9:1)Età media di insorgenza: 40 anni (problemi vescicali nell’infanzia, pregresse IVU, Qualità della vita peggiore rispetto quella dei pazienti in dialisi)

.

Non vi sono certezze sull’EZIOLOGIA (MULTIFATTORIALE)

non possiamo disporre di trattamenti cosiddetti CAUSALI

Sono descritte associazioni con:

• LES (Lupus Eritematoso Sistemico)• Sindrome di Sjogren• Fibromialgia• Tiroidite• Artrite Reumatoide• Morbo di Chron• Sindrome dell’intestino irritabile• Sindrome della Stanchezza Cronica• Vestibolite• Vulvodinia• Emicrania• Endometriosi (30-48%)• Prostatiti Croniche• Disfunzioni del Pavimento Pelvico• Depressione, ansia, attacchi di panico

Alcune di queste associazioni suggeriscono un possibile ruolo comune del sistema immunitario nella patogenesi. In molti casi l’elemento fisiopatologico comune è rappresentato dal mastocita iperattivo. Infiltrazioni tessutali di mastociti iperattivi sono state evidenziate nella CI, nell’endometriosi, nella vestibolite, nella parete del colon nella s. dell’intestino irritabile e nella mialgia.

JSLS, Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons, 2005

BPS/IC

UROLOGO GINECOLOGO

ENDOMETRIOSI

International Journal of Surgery, 2013

Fibrosi della vescica Dolore neuropatico cronico

Una o più cause iniziali determinano un insulto vescicale che anziché autolimitarsi innesca una cascata di eventi che perpetuano il danno sino ad esitare in una condizione dolorosa vescicale cronica associata a disturbi minzionali.

MECCANISMO FISIOPATOLOGICONon esistono certezze assolute piuttosto delle teorie e delle ipotesi:

CARDINI DEL MECCANISMO FISIOPATOLOGICO

Fibrosi

1. Disfunzione della barriera epiteliale

2. Attivazione dei mastociti

3. Infiammazione neurogena

FATTOREANTI-PROLIFERATIVO

(AFP)

MANCATA RIPARAZIONE DEL DANNO

- FATTORIDI CRESCITA

(HB-EGF)

Teoricamente se la produzione di AFP potesse essere soppressa o se i suoi effetti potessero essere neutralizzati mediante dell’HB-EGF esogeno, si potrebbe arrivare ad interrompere la cascata di eventi alla base della patologia.

Keay, 1998

*heparin binding epidermal growth factor-like growt factor

Fibrosi

TAEGET DELLE ARRUALI TERAPIE:

• Riparazione della barriera endoteliale• Stabilizzare i mastociti• Neutralizzare l’infiammazione neurogena e modulare l’attività neurale• Controllo del dolore• Ampliare o sostituire la vescica

Non esistono trattamenti (Gold Standard) che siano egualmente efficaci in tutti i casi

1. Trattamenti conservativi2. Terapia farmacologica orale3. Instillazioni endovescicali4. Idrodistensione vescicale (+ ev. TUR)5. Terapie complementari6. Trattamenti nell’ambito di protocolli sperimentali7. Terapia chirurgica maggiore

Algoritmo terapeutico

• Procedere dalle soluzioni terapeutiche conservative a quelle via via più complesse ed invasive

• Approccio multimodale

Prevede l’impiego dell’intestino per aumentare la capacità vescicale o sostituirla completamente con una derivazione continente o incontinente.•Invasiva, alto tasso di complicanze e morbilità•Dopo un iniziale beneficio il dolore può ripresentarsi sia a livello perineale sia a livello del neo-serbatoio a causa delle modifiche instauratesi a livello del SNC. Descritta anche la possibile comparsa di fenomeni infiammatori cronici a livello del neo-serbatoio simili a quelli della CI.

Rari casi con sintomatologia severa e refrattaria a tutti gli altri trattamenti e con capacità anatomica della vescica estremamente ridotta (< 200ml in anest.) anche al fine di salvaguardare l’alto apparato urinario.

Interventi poco raccomandati nei protocolli terapeutici

TRATTAMENTI CONSERVATIVI

Strategie consigliate come primo approccio, volte complessivamente a migliorare la qualità della vita ed aumentare la compliance verso la malattia e gli altri trattamenti.

•Analgesici da banco

•Terapia comportamentale: nei casi in cui prevale il sintomo frequenza rispetto al dolore.

•Terapia fisica: biofeedback e massaggio decontratturante del perineo.

•Riduzione dello stress: partecipazione a gruppi di supporto e a programmi di informazioni (associazione di pazienti).

•Modifiche della dieta: Non vi è alcuna evidenza che avvalori qualsivoglia regime dietetico restrittivo. Ogni paziente deve sperimentare su di sé i cibi che aggravano la sintomatologia (evitare/ridurre bevande acide, mirtillo rosso, caffè, cibi piccanti ed alcolici).

AMITRIPTILINA (Laroxyl)Antidepressivo con numerosi effetti (analgesico, stabilizzante i mastociti, azione sedativa, facilitante il riempimento vescicale)Unico farmaco orale con elevata raccomandazione (B) basata su studi consistenti (Evidenza 2)

PENTOSAN-POLI-SOLFATO (Elmiron-USA; Fibrase50-ITA)E’ un eparinoide che escreto in piccola parte nelle urine reintegra dello strato dei glicosaminoglicani, stabilizza i mastociti, effetto antinfiammatorio(in italia è commercializzato solo per l’indicazione anti-trombotica, anticoagulante e fibrinolitica).E’ il solo medicamento orale approvato dalla FDA per il sintomo dolore nella CI. Molto studiato ma con risultati molto controversi quindi il grado di raccomandazione e sostanzialmente basso.

IDROSSIZINA (Atarax)Antistaminico. L’efficacia sembra dimostrata da diversi studi ma non confermata in trials vs placebo per cui non può essere espressa una raccomandazione.

TERAPIA FARMACOLOGICA ORALE: 3 farmaci principali

Appropriati per i quali esiste un discreto livello di evidenza

Appropriati nonostante non esista attualmente un buon livello di evidenza

Cimetidina (Ranidil), Antidolorifici (paracetamolo ed antinfiammatori non sterodei), Pregabalin (Lyrica), Gabapentin (Neurontin), Benzodiazepine, Oppioidi, Montelukast sodico, Flavossato + Propifenazone (Cistalgan), Antibiotici, Antimuscarinici, Mirabegron (Betmiga50), Estratto di Hypericum perforatum L. (Nervaxon), Palmitoiletanolamide (Normast, Pelvilen).

Non appropriati in quanto non esiste un sufficiente livello di evidenzaCiclosporina, Azatioprina, Quercitina, Metotrexate, Nifedipina, Misoprostol

Non appropriati in quanto inefficaciDuloxetina (Cymbalta), L-Arginina

farmaci orali

ANTIBIOTICI

Utilizzo giustificato solo in caso di INFEZIONE URINARIA accertata dall’esame colturale, non esiste alcuna evidenza che suggerisca il loro utilizzo in assenza di infezione accertata. (Evidenza: 4, Raccomandazione: D)

ANTIMUSCARINICI(Ossibutinina, Tolterodina, ecc.)

Utilizzo giustificato in caso di riscontro di una concomitante iperattività detrusoriale all’esame urodinamico.

farmaci orali

Processo terapeutico: 2° cardineprincipi attivi somministrabili per instillazione endovescicale

Appropriati per il trattamento della BPS/IC

Dimetil Sulfossido (DMSO) -> az. antinfiammatoria, FDA approved, LE2, Racc B

•Acido ialuronico 40mg•Acido ialuronico 120mg•Acido ialuronico + condroitin solfato•Condroitin solfato di sodio•Eparina (Eparina Vister 5000U/ML 10ML)

Non appropriati•Ossibutinina•Lidocaina

Controindicati•Capsaicina / Resiniferatossina (agonisti dei recettori-1 vanilloidi)•BCG (Bacillo di Calmette-Guérin)

TOSSINA BOTULINICA TIPO A (Botox-Dysport)(Evidenza: 4, G. Racc: D) NEUROMODULAZIONE SACRALE (NMS)

•Terapia approvata dalla FDA per altre condizioni disfunzionali del pavimento pelvico.•Pochi studi sull’utilizzo nella IC che però riportano un’efficacia in circa il 50% dei pazienti s.tto se prevale con PBS.•Beneficio maggiore nei pazienti con prevalente dolore e disfunzione a carico del pavimento pelvico.(L. Evidenza: 3, G. Raccomandazione: C).

Trattamenti da riservare ad ambiti sperimentali

Sono in corso studi al fine di ottenere una evidenza conclusiva in merito all’efficacia

1. Roberto Carone, urologo funzionalista, neuro-urologo (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)2. Alessandro Giammò, urologo funzionalista, neuro-urologo (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)3. Mario Vottero, urologo esperto in neuromodulazione sacrale (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)4. Ezio Falletto, chirurgo generale esperto in disfunzioni ano-rettali (AO Città della Salute e della Scienza, PO Universitario Molinette -

S. Giovanni Battista, TO)5. Nicola Luxardo, anestesista esperto nella terapia del dolore (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)6. Francesco Deltetto, ginecologo esperto in endometriosi (Chirurgia Ginecologica Mini Invasiva, Casa di Cura "San Luca" – TO, Osp.

Fatebenefratelli – Erba)7. Emanuela Mistrangelo, ginecologa esperta in uroginecologia8. Antonella Biroli, fisiatra esperta in disfunzioni autonome (ASL TO2 - Osp. S.G. Bosco)9. Elena Bertolucci, fisioterapista esperta in uroriabilitazione (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)10. Dario Roccatello, reumatologo, rete regionale malattie rare (ASL TO2 - Osp. S.G .Bosco)11. Simone Baldovino, patologo clinico, registro interregionale malattie rare (ASL TO2 - Osp. S.G .Bosco)12. Mirella Alpa, centro ricerche di immunopatologia e documentazione sulle malattie rare – CMID (ASL TO2 - Osp. S.G .Bosco)13. Paola Burlo, anatomopatologa (AO Città della Salute e della Scienza, PO OIRM-S.Anna, TO)14. Anna Gualerzi, psichiatra, sessuologa (AO Città della Salute e della Scienza, PO Universitario Molinette - S. Giovanni Battista, TO15. Luciana Angiolillo, medico chirurgo esperto in agopuntura16. Alessandra Angiolillo, infermiera esperta in naturopatia (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)17. Giuseppina Gibertini, capo sala esperta in uroriabilitazione (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)18. Laura Brancato, infermiera esperta in uroriabilitazione (AO Città della Salute e della Scienza, PO CTO-M. Adelaide, TO)19. Edmondo Barbero, urologo (ASL AT, Osp. Cardinal Massaia, Asti)20. Alessandro Mina, urologo (ASL NO, Osp. S.S. Trinità, Borgomanero)21. Giuseppe Giacomelli, urologo (ASL TO2, Osp. Maria Vittoria, Torino)22. Germano Chiapello, urologo (ASO S. Croce e Carle, Cuneo)23. Michele Favro, urologo (ASO Universitaria Maggiore Della Carità, Novara)24. Ivano Morra, urologo (ASO Universitaria S. Luigi Gonzaga, Orbassano)25. Andrea Di Stasio, urologo (ASO Universitaria S. Luigi Gonzaga, Orbassano)26. Donatella Tiranti, urologo (ASO S.S. Antonio e Biagio, Alessandria)27. Paolo Pierini, urologo (AUSL Osp. Aosta)28. Ezio Talarico, urologo (AUSL Osp. Aosta)29. Lorita Cito, ginecologa (Chirurgia Ginecologica Mini Invasiva, Casa di Cura "San Luca" – TO, Osp. Fatebenefratelli – Erba)30. Stefania Chierchia, urologa sul territorio (TO)31. Loredana Nasta, presidente AICI32. Federica Olivero, associata AICI33. Ada Masucci, infermiera, associata AICI

GRUPPO TECNICO per la BPS/IC del Piemonte e Valle d’Aosta