Actualidades en el Tratamiento Médico y Preventivo de HPB

ACTUALIDADES EN EL TRATAMIENTO

MEDICO Y PREVENTIVO DE LA HPBDr. José Arturo Rodríguez Rivera

PRESIDENTE

SOCIEDAD MEXICANA DE UROLOGIA

REGULATION OF PROSTATE GROWTH:

INTRINSIC AND EXTRINSIC FACTORS

Adapted from Lee C et al. In Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, United Kingdom: Health Publication, 2001:79-106.

Extrinsic factorsTesticular

• Androgens• Estrogens• Nonandrogenic

Nontesticular• Endocrine organs• Neurotransmitters• Immunologic

Epithelium• Luminal• Basal• Neuroendocrine

Genetic• Homeobox genes• Hereditary

diseases

Stroma• Fibroblast• Smooth muscle• Extracellular matrix

Environmental• Dietary• Micro-organisms

(immune response)

Urethra• Urine• Testis-epididymal

fluid

Intrinsic factors(prostate)

Arteria Ureteral

Arteria Umbilical

Arteria vesical superior

Arteria vesical inferior

Arteria Prostática

Uréter

Vejiga

Próstata

Piso pélvico

Plexo venoso prostático

Plexo Venoso vesical

Uretra

Vesículas seminales

Standring S. Gray’s Anatomy – The Anatomical Basis of Clinical Practice. 2005:1291-1302.

Vascularización de Tracto Urinario

Médula espinal

Simpático- Nervio Hipogástrico

Parasimpático -

Nervio Pélvico

T10-T12

ACh

NA

ACh

Nervio pudendo–

eferente

Receptores Muscarínicos

Receptores Beta-adrenérgicos

Músculo liso vesical

Músculo estriado uretral

Músculo liso uretral

L1-L2

S2-S4

Piso pélvico

M2/3

β2/3

α1

Nic

Receptores Alfa-adrenérgicos

Localización de receptores adrenérgicos

y colinérgicos en tracto urinario inferior

ACh = acetilcolina; L = lumbar; NA = ácido nicotinico; Nic = nicotínicos (receptores); S = sacral; T = torácico

Andersson KE, et al. Neurourology and Urodynamics. DOI 10.1002/nau. 2011:1-10.

Localización de Isoenzimas de PDE5 en

Tracto urinario Inferior

PDE = Fosfosfodiesterasa

Localización de Isoenzimas de PDE5

● Células de Músculo liso

• Vascular

• Vejiga

• Uretra

• Próstata

• Cuerpo Cavernoso

● Células de músculo estriado

• Esfínter uretral externo

Lóbulo paracentral:

Control Voluntario de esfínter

estriado y piso pélvico

Centro Pontino de Micción:

Centro reflejo coordinador superior

de micción

Centro de micción sacro:

centro reflejo de micción inferior

Gyrus Superior Frontal :

Control Autonómico de detrusor

Región

torácica

Region

Lumbar

Fibras

Pudendo

FibrasSacras

Fibras

Pélvicas

Fibras

Hipogástricas

Simpático

Parasimpático

Somático

1. Standring S. Gray’s Anatomy – The Anatomical Basis of Clinical Practice. 39th ed. 2005:1289–94.

2. Viktrup L. Neurourology and Urodynamics. 2002;21:2-29.

3. De Groat WC. British Journal of Pharmacology. 2006;147:S25-S40.

Inervación somática y autónoma

de Vejiga y Próstata

1. De Groat WC. Brit J Pharmacol (2006); 147:S25-S40.

Inervación eferente de Vejiga y Uretra

● Vías simpáticas:

La inhibición del músculo detrusor por receptores β-

adrenérgicos.

La excitación de la base de la vejiga y la uretra a través

de receptores a1adrenérgicos.

La inhibición de los ganglios parasimpáticos vejiga a

través de a2-adrenérgicos.

Facilitación en los ganglios parasimpáticos vejiga a

través de a1-adrenérgicos.


Inervación eferente de Vejiga y Uretra

● Vías parasimpático:

Estimulación de músculo liso de la vejiga por la liberación de

acetilcolina y transmisores-adrenérgicos no colinérgicos.

La transmisión colinérgica de excitación en la vejiga está

mediado por los receptores muscarínicos.

Estimulación de la transmisión no colinérgico mediado por

ATP.

Inhibidor de transmisión en el músculo liso de la uretra

mediado por la liberación de óxido nítrico por los nervios

parasimpáticos.

● Somático:

Estimula la liberación de acetilcolina de la unión post-

receptores de la nicotina.


Inervación aferente de Vejiga y Uretra

● La micción se inicia con fibras mielinizadas (Ad) y desmielinizadas (C) que pasan del tracto urinario inferior a la médula espinal sacra a través de nervios esplénico, pélvico e hipogástrico.

● Fibras aferentes A-d

Respuesta gradual a la distensión pasiva y a contracción activa de la vejiga, umbrales de presión en el rango de 5.15 mmHg.

● Fibras aferentes C

Umbrales muy altos y no responden a los altos niveles de la presión intravesical.Reforzada por una irritación química de la mucosa de la vejiga.Las fibras C aferentes son sensibles a las neurotoxinas, la capsaicina y taquicininas, ON, ATP, prostaglandinas, endotelinas y factores neurotróficos liberados en la vejiga por los nervios aferentes, las células uroteliales y células inflamatorias.


2. Viktrup L. Neurourol Urodyn 2002; 21(1):2-29.

Función de tracto urinario inferior

● Constituido por vejiga y uretra.

• Vejiga– Almacenamiento de orina.

• Uretra – Vaciamiento en ciclo de micción.

● Fase de almacenamiento: Uretra funciona como esfínter u Vejiga como reservorio.

● Fase de Vaciamiento: Uretra se comporta como conducto y vejuga como bomba.

● Su actividad debe ser sincronizada por sistemas nervioso autónomo y somático.

● La función normal del tracto urinario depende de:

• Integridad anatómica del tracto urinario y próstata.

• Funcionamiento de sistema nerviosos central y periférico.

• Ausencia de Alteraciones cardiovasculares, respiratorias y/o renales.

Fisiopatología de Hiperplasia Prostática Benigna,

Sintomatología Urinaria Baja y Disfunción Eréctil

Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011); 30(3):292-301.

Fisiopatología de Hiperplasia Prostática Benigna/

Sintomatología Urinaria

● Proliferación de células epiteliales y estromales.

● Factor de crecimiento celular.

● Ambiente androgénico alterado.

● Predisposición genética.

● Reducción de niveles NO.

● Incremento de actividad Rho-quinasa.

● Hiperactividad autonómica.

● Inflamación.

● Disminución en perfusión sanguínea secundaria a

aterosclerosis e isquemia.

1. Rosen CR et al. Eur Urol (2005); 47:824–837.

2. Alonso-Magdalena P et al. PNAS (2009); 106(8):2859-2863

Fisiopatología de HPB/LUTS:

Tamaño prostático

HPB= Hiperplasia Prostática Benigna; DHT = dihidrotestosterona; EGF = factor crecimiento epidérmico; ERb = receptor b de endotelina ; IGF =tipo insulina;

KGF = factor crecimiento keratinocito; LUTS = Sintomatología Urinaria Baja; TGF =factor crecimiento trandformador

● HPB proceso histológico

caracterizado por hiperplasia de

las células estromales y

epiteliales, inicialmente en zona

periuretral de la próstata.

● Los andrógenos factor importante

en el crecimiento de la próstata.

● DHT es el andrógeno más

abundante dentro de la glándula.

● Incremento de la concentración local

de DHT se relaciona con

incremento prostático,

Androgenos

(DHT)

Proliferación

Celular

Muerte

Celular

Muerte

Celular

Balance

TGFβ TGFβKGF

EGF

IGFs

KGF

EGF

IGFs

Control molecular del crecimiento prostático

Próstata Normal Hiperplasia Prostática

Proliferación

Celular


Reducción de niveles NOS/OS

BPH = Hiperplasia Prostática Benigna; LUTS = Sintomatología urinaria baja; NO = oxido nítrico; NOS = oxido nítrico sintetasa

● La relajación del musculo liso del tracto urinario inferior es debido al

óxido nítrico endotelial.

● Disminución de la relación NOS/NO promueve la proliferación de células

de músculo liso en próstata y vejiga con la posterior presentación de

Síntomas Urinarios Bajos.

● Estudios animales muestran que la inhibición de producción de NO

promueve la hiperactividad vesical e incrementa el tono de la glándula

prostática.

● Estos factores tienen efecto de la disfunción endotelial en la patogénesis

de los Síntomas Urinarios.

1. Rosen CR et al. Eur Urol (2005); 47:824–37.

2. Somlyo AP et al. J Physiol (2000); 522(2):177–85.

3. Taylor JM et al. Asian J Androl (2008); 10(1):45–53.

Incremento de activación Rho-quinasa

HPB= Hiperplasia Prostática Benigna; DE= Disfunción Eréctil; LUTS =Sintomatología Urinaria Baja

● La Rho/Rho-quinasa se encuentra involucrada en la regulación

adrenérgica en la contracción de músculo liso en vas deferens,

próstata y pene.

● El incremento de la Rho/Rho-quinasa relacionada con la edad de ha

demostrado en modelo animal.

• El incremento de la actividad de la Rho/Rho-quinasa resulta en incremento en

la contracción de músculo liso de próstata y pene con el posterior proceso

obstructivo de vaciamiento vesical y DE respectivamente.

• Los inhibidores de Rho/Rho-quinasa en modelos animales disminuyen las

contracciones adrenérgicas y la proliferación de músculo liso prostático.

● El incremento de la Rho/Rho-quinasa es un posible mecanismo común

en la patogénesis de HPB-LUTS y DE.

1. Rosen CR et al. Euro Urol (2005); 47:824–37.


Disinergia autonómica del tono

de músculo liso

DE= Disfunción Eréctil

● Regulación de receptores α1-adrenérgicos.

● Incremento en el tono del músculo liso en cuello vesical y

cápsula prostática con subsecuente obstrucción urinaria.

● Incremento en tono de músculo liso en cuerpo cavernoso y

vasos sanguíneos produciendo detumescencia y por tanto DE.

Subtipos de receptores α-Adrenérgicos y localización

Receptor Localización [12–17].

α-1A Células estromales prostáticas, músculo liso vascular, uretra, vas deferens, vejiga.

α-1B Células estromales prostáticas, músculo liso vascular.

α-1D Células estromales prostáticas, uretra, vas deferens, vejiga, músculo detrusor.

α-1 y α-2 Vasculatura peneana, músculo liso de cuerpo cavernoso.

1. Mc.Vary K. BJU Intl (2006); 97(2):23–8.


3. Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011); 30(3):292-301.

Aterosclerosis Pélvica

eNOS = Oxido Nítrico endotelial sintetasa; DE= Disfunción Eréctil ; LUTS = Sintomatología Urinaria iIferior

● Posible hipótesis relacionada a patogénesis de

LUTS y DE.

● Hipoperfusión sanguínea crónica de la vejiga,

próstata y pene; mayor riesgo de LUTS.

• Disminución en transmisión de señales de eNOS

relacionadas con la edad causada por disfunción

vascular.

• Hiperactividad vesical.

PDE5: fosfodiesterasa 5

Andersson et al. Neurourol Urodyn 2011;30(3):292-301.


en tracto urinario inferior


● Células de Músculo liso

• Vascular

• Vejiga

• Uretra

• Próstata

• Cuerpo Cavernoso

● Células de músculo estriado

• Esfínter externo de uretra

PDE5

Músculo liso

prostático

Músculo liso vascular Epitelio glandular

Localización de PDE en tejido

prostático

PDE4D

PDE3A PDE11

Músculo liso

prostático

Factores de riesgo/

condiciones comórbidas Mecanismo

Edad Disfunción Vascular

Diabetes, Síndrome metabólicas,

Obesidad, Sedentarismo

Hiperactividad adrenérgica,

Estimulación Insulínica

Disfunción Vascular

Enfermedad cardiovascular

asociada

Hipertensión

Disfunción Vascular

Reducción en señales ON

Condiciones InflamatoriasSecreción de citoquinas de las

células epiteliales/estromales


Factores de Riesgo

LUTS/ HPB/ DE

DE= Disfunción; LUTS = Síntomas Urinarios Bajos

AUA Guideline – Management of BPH (2010):1-34.

LUTS:

Perspectiva del médico

BPH = Hiperplasia Prostática Benigna; LUTS = Sintomatología Urinaria Baja

● LUTS causada por múltiples factores.

• Anormalidades estructurales y funcionales del tracto urinario inferior.

• Alteraciones del sistema nervioso central y periférico.

• Alteraciones sistemas cardiovascular, renal y respiratorio.

● Condiciones como infecciones, malignidad, enfermedad

neurológica periférica, hiperactividad/ hipoactividad

vesical o alteración de detrusor pueden tener

características clínicas similares a HPB-LUTS.


BPH-LUTS vs. BPH and LUTS

HPB= Hiperplasia Prostática Benigna; LUTS = Síntomas Urinários Bajos;

● Etiología compleja con múltiples factores involucrados.

• No todos los hombres con síntomas urinarios bajos tienen HPB.

● Componente dinámico y estático.

• Ambos componentes provocan a largo plazo proceso obstructivo y existe una leve correlación entre tamaño prostático, obstrucción y síntomas.

● Síntomas de almacenamiento: asociados a disfunción vesical son a menudo asociados a Obstrucción Prostática Benigna.

• Fuertemente asociada a hiperactividad vesical.

Parámetros de Evaluación Secundarios (IIEF)

Los resultados de este estudio indican que los problemas de erección fueron

significativamente más frecuentes en los hombres con STUI y estaban fuertemente

relacionados con la gravedad de los Síntomas Urinarios, independiente de la edad y

otras comorbilidades.

Rosen R et al. Eur Urol (2003); 44:637-649.

Opciones deTratamiento

EAU BPH guidelines. De la Rosette J, et al. Eur Urol. 2009.

Tratamiento, manejo inicial

● El manejo inicial de hombres con STUI de HPB puede

clasificarse en:

• Observación

• Terapia médica

• Manejo quirúrgico

• Intervención no quirúrgica

Objetivos de la farmacoterapia

en pacientes con HPB

● Prevenir la progresión de la HPB.

● Impacto en el proceso de la enfermedad al

reducir el volumen prostático.

● Mejorar y mantener el flujo a largo plazo .

● Mejorar los STUI y reducir molestias a largo

plazo.

● Reducir las complicaciones graves.

1. Uckert et al. J Urol. 2001;166:2484-90.

2. Filippi et al. Endocrinology. 2007;148:1019-29.

3. Tinel et al. BJU Int. 2006; 98(6):1259-63.

● Presencia de PDE5 en tejido prostático y vesical.1,2

• IPDE5 pueden relajar músculo liso a nivel prostático y de

cuello vesical.

• IPDE5 pueden incrementar la capacidad vesical y reducir el

número de contracciones involuntarias del detrusor.

• In vivo IPDE5 han demostrado un efecto antiproliferativo en

células estromales prostáticas.

● Mecanismo de Acción: multifactorial y en investigación

continua.

● Tratamiento con IPDE5 con Síntomas Urinarios Bajos y DE

provee la oportunidad de una sola terapia para tratar dos

condiciones.

Tratamiento con IPDE5 para Síntomas

Urinarios - HPB

PDE5: phosphodiesterase type 5, ROCK: RhoA/Rho kinase, cGMP: cyclic guanosine monophosphate

1. Kedia et al. Urology 2009;73(6):1397-401.

2. Morelli et al. J Sex Med 2009;6(6):1594-608.

Disminución de regulación de actividad

de Rho-quinasa

● Inhibición de PDE5 (Vardenafil) previene la activación y

actividad de la Rho quinasa, además de incrementar

los niveles de GMPc in vivos (ratas) e in vitro en células

de detrusor de humanos.

● Tadalafil tiene mayor actividad farmacocinética

comparado con otros iPDE5 de corta duración.

● Único con >50% de relajación de fibras contraídas.

SNA: Sistema Nerioso Autónomo, IPDE5: Inhibidor de fosfosieterasa 5, ON: oxido nítrico, cGMP: guanosin monofosfato cíclico

1. McVary et al. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327-433.

2. Köhler et al. Eur Urol 2009;55(1):38-48.

3. Aizawa et al. Eur Urol 2011;59(2):264-71.

4. Yoshimura et al. J Neurophysiol 2001;86(1):304-11.

5. Behr-Roussel et al. Eur Urol 2011;59(2):272-9.

Modulación de Sistema Nervioso

Autónomo (SNA)

● Tratamiento con IPDE5 reduce la hiperactividad

del SNA.

● Mejoría de los Síntomas Urinarios por los IPDE5

puede ser explicada por:

• Efecto inhibidor de ON en canales de Calcio en

neuronas aferentes y en actividad nerviosa eferente

en vejiga.

• Inhibición de canales de Ca2+ mediada por GMPc en

vejiga por ON.

• Reducción de contracciones vesicales.

RESULTADOS DE

ESTUDIOS

Pregunta No en absolutoMenos de 1

cada 5 veces

Menos de la

mitad del

tiempo

Casi la mitad

del tiempo

Más de la

mitad del

tiempo

Casi siempre

1. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia ha tenido la sensación

de no haber vaciado su vejiga completamente después de terminar la

micción?

0 1 2 3 4 5

2. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia volvió a orinar menos

de dos horas después de terminar la micción anterior?0 1 2 3 4 5

3. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia notó que interrumpía y

volvía a comenzar varias veces la micción mientras orinaba?0 1 2 3 4 5

4. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia notó que le era difícil

posponer la micción?0 1 2 3 4 5

5. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia tuvo un chorro de orina

débil?0 1 2 3 4 5

6. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia tuvo necesidad de

pujar o hacer esfuerzo para iniciar la micción?0 1 2 3 4 5

Pregunta Ninguna 1 vez 2 veces 3 veces 4 veces5 o más

veces

7. Durante el último mes, ¿cuántas veces realizó la micción desde el

momento de acostarse a dormir por la noche y no volver a orinar

hasta la hora de levantarse por la mañana?

0 1 2 3 4 5

Índice de Calidad de Vida Encantado Satisfecho Bastante

satisfecho

Una mezcla de

satisfacción e

insatisfacción

por igual

Bastante

insatisfecho Infeliz

Si usted fuera a pasar el resto de su vida con su problema urinario tal

como está ahora, ¿cómo se sentiría usted acerca de eso?0 1 2 3 4 5

Cuestionario de la Calificación Internacional

de Síntomas Prostáticos (IPSS)

Terrible

0

1. En el mes pasado, ¿cuánto malestar físico le causaron sus problemas urinarios?

0 – ninguno

1 – muy poco

2 – algo

3 – bastante

2. En el mes pasado, ¿cuánto se preocupó usted acerca de su salud debido a sus problemas

urinarios?

0 – nada

1 – muy poco

2 – algo

3 – bastante

3. En general, ¿cuántas molestias ha tenido por problemas urinarios durante el mes pasado?

0 – ninguna molestia

1 – un poco de molestia

2 - me molesta algo

3 - me molesta mucho

4. En el mes pasado, ¿cuánto tiempo ha pasado sin hacer las cosas que acostumbra hacer debido

a problemas urinarios?

0 – nada del tiempo

1 – un poco del tiempo

2 – algo del tiempo

3 – la mayor parte del tiempo

4 – todo el tiempo

BPH = Hiperplasia Prostática Benigna

Cuestionario del Índice de Impacto

de la BPH (BII)

Estudios Clínicos HPB -Completados o en seguimiento.

Fase 2 Fase 3

LVGCEstudio de Prueba de

concepto

LVHN

Estudio clínico

Farmacológico

LVHK

Estudio de seguridad

uro-dinámica

LVHG

Estudio Pivote de HPB, dosisLVHG OLE

Estudio de extensión a 52

semanas

LVHJ

Estudio pivote de HPB

LVHS

Coadministración con alfa-

bloqueadores

LVHR

Estudio pivote HPB/DE

t

No para registro

LVID

Estudio Pivote de HPB

con control activo

LVIW

Tadalafil o placebo con

Finasterida

LVIR

Flujo sanguíneo

prostático

Confidential-Eli Lilly and Company

Estudio Descripción Estado Cita Bibliográfica

H6D-MC-LVGC HPB Concepto clínico Publicado Mc Vary et al. J Urol 2007

H6D-MC-LVHG Dosis

Análisis Post Hoc

– Hombres sexualmente activos con DE e

HPB

– Hombres con HPB con/ sin DE

– Eficacia en vaciamiento y flujo urinario

pico máximo

Publicado

Publicado

Publicado

Publicado

Publicado

Roehrborn et al. J Urol, 2008

Porst et al. Eur Urol ,2009

Broderick et al. Urology, 2010

Roehrborn et al. BJUInt, 2010

Donatucci et al. BJUInt, 2011

H6D-MC-LVHK Seguridad y eficacia Urodinámica

Métodos de Urodinamia

Publicado

Publicado

Dmochowski et al. J Urol 2010

Kraus et al. Neurourol &

Urodyn, 2010

H6D-MC-LVHT Estudio Piloto en Pacientes Coreanos

Brazo Tamsulosina

Publicado Kim KC et al. LUTS,2011

MOA Artículo de revisión de mecanismo de acción de

los IPDE5

Publicado Andersson et al. Neurourol &

Urodyn, 2011

Tadalafil en el tratamiento

SUOB/ HPB

TADALAFIL ADMINISTRADO UNA VEZ AL DÍA

PARA TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS DEL TRACTO

URINARIO BAJO SECUNDARIOS A HIPERPLASIA

PROSTÁTICA BENIGNA: ESTUDIO DE EFICACIA Y

DOSIS ADECUADA.

ROEHRBORN C, MCVARY K, MBOUSSA A, VIKTRUP L. TADALAFIL

ADMINISTERED ONCE DAILY FOR LOWER URINAY TRACT SYMPTOMS

SECONDARY TO BENING PROSTATIC HYPERPLASIA: A DOSE FINDING STUDY.

J UROL 2008; 180:1228-1234.

Fase 2b/3: LVHG – Estudio primario de dosis

Roehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.

1058 pacientes hombres

aleatorios: US, Canadá,

Australia, Alemania, Italia,

Grecia, Francia, España,

Suecia, México

Criterios:

Edad≥45 años, HPB-LUTS

>6 meses, IPSS ≥13, Qmax 4-

15 ml/s

Parámetros de evaluación:

Primarios: IPSS Total

Secundarios:

BII, apartados IPSS, IPSS

QoL, LUTS GAQ, IIEF-EF,

Qmax

Seguridad:

EAs, PSA, PVR

No Medicamento Placebo

Periodo

Placebo

Aleatorización

Período de

lavado

Tadalafil 10 mg diario, N = 216


Tadalafil 2.5 mg diario, N = 208

Placebo diario, N = 211

Periodo

Tratamiento


Semana

Visita

-8

1 2

-4

3

0

4

4

5

8 12

6

Basal y Aleatorización

LVHG

Diseño de Estudio


SITIOS MÉXICO

LVHG

# sitio Investigador PrincipalSitio de

Investigación

Ingresados a

estudioAleatorizados

Completaron

estudio

520 Víctor René AndradeHospital General “

Dr. Miguel Silva”17 14 10

521 Martin TelichHospital Ángeles

del Pedregal0 0 0

522 Alejandro RuedaHospital Ángeles

del Pedregal14 9 7

523 Guillermo Feria INCMNSZ 7 2 1

524 Rafael MartínezHospital

Universitario de NL 54 15 9

525 Sebastián Zepeda

Hospital

Universitario de

Saltillo

50 42 41

526 Arturo MendozaMédica Sur CIF-

BIOTEC25 8 7

TOTAL 167 90 75

Mea

n C

hang

e in

IPS

S

*

* **

*

*

* *

**

*

*

LVHG

Resultados: Cambio desde la Basal

al Punto Final en IPSS

Tratamiento Basal

12-semanas, Cambio

Promedio (ANCOVA,

LOCF)

Placebo 17.1 - 2.27

Tadalafil

2.5 mg 17.5 - 3.88*

5 mg 17.3 - 4.87*

10 mg 17.8 - 5.17*

20 mg 17.1 - 5.21*


*p<.05

*

*

*

*

*

*

*

*

*

Cam

bio

Pro

med

io e

n B

II

Tratamiento Basal

Cambio Promedio

12 semanas (ANCOVA,

LOCF)

Placebo 4.9 - 0.83

Tadalafil

2.5 mg 4.7 - 0.96

5 mg 4.7 - 1.40*

10 mg 4.9 - 1.38

20 mg 4.8 - 1.45*

ANCOVA, MMRM

LVHG

Cambio desde la basal en BII

*p<.05


Tadalafil

*p<.05 Basado en ANCOVA excepto para LUTS GAQ basado en prueba CMH


Parámetros de Evaluación Secundarios

(IPPS)


Parámetros de Evaluación Secundarios

(IIEF)

(n=210) (n=208) (n=212) (n=216) (n=208)

Tadalafil

*p<.05 Basado en ANCOVA excepto para LUTS GAQ basado en prueba CMHaIIEF-EF evaluado en población sexualmente activa con DE (55% del total)

TADALAFIL ADMINISTRADO UNA VEZ AL DÍA

PARA TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS

URINARIOS BAJOS SECUNDARIOS A

HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA:

ESTUDIO DE EXTENSIÓN A UN AÑO.

DONATUCCI CF, BROCK GB, GOLDFISCHER ER POMMERVILLE PJ, ELION-MBOUSSA A, KISSEL JD, JAY D, VIKTRUP L.

BJUINT 2011;107(7):1110-1116.

Fase 3: LVHG Estudio de Extensión.


428 seleccionados para continuar el periodo de extensión de 52 semanas abierto; 427 recibieron tratamiento y 299 pacientes(69.9%) completaron el periodo de extensión abierto

Donatucci et al. BJUInt 2011;107(7):1110-1116.


Escrutinio/

Periodo de

lavado

Periodo

Placebo


Periodo de Extensión Abierto (OLE)

3

0Semana

Visitas

-8

1 2

-4

4

4 12

6/7*

8

5

16

8

51

11

64

12

24

9

38

10

Periodo Tratamiento

Control Placebo

Tadalafil 5 mg diario

N = 83

Placebo diario

N = 92

Tadalafil 2.5 mg diario

N = 96


N = 85


N = 71

Basal & Aleatorio

LVHG OLE

428 sujetos:44 sitios en EU, Canadá

Criterio inclusión

controlados con

placebo:Edad ≥45 años, HPB-LUTS

>6 meses, IPSS ≥13,

Qmax 4-15 ml/s

Criterio para Período de

extensión: Sujetos que

completaron el periodo

controlado con placebo y

decidieron continuar 1

Mediciones:Eficacia: Total IPSS, BII,

apartados IPSS, IIEF

apartado de FE

TEAEs, PSA, PVR

Diseño de estudio

Donatucci et al. BJUInt 2011;107(7):1110-1116.

Semana 0

(Promedio

Basal)

(DS)a

Cambio Promedio

(DS) Sem 0 al Final del

Periodo de extensión

(Sem 64)

Sem 12

(Visita 6)

Promedio

(DS)a

Cambio Promedio

(DS) desde Sem 12 al

Final del Periodo de

extensión (Sem 64)

IPSS Total

Sujetos con DE (N =

295)18.1 (5.9) -5.3 (6.6) 13.8 (6.7) -1.1 (5.9)

Sujetos sin DE (N = 132) 17.8 (6.1) -4.5 (6.8) 14.0 (7.0) -0.6 (5.2)

IPSS HRQL (IPSS QoL)

Sujetos con DE(N = 295) 3.7 (1.1) -1.1 (1.4) 2.9 (1.4) -0.3 (1.2)

Sujetos sin DE (N = 132) 3.7 (1.2) -1.0 (1.3) 2.9 (1.4) -0.2 (1.1)

Todos los sujetos fueron tratados con Tadalafil 5 mg durante el Período de extensión

LVHG OLE

Eficacia en Hombres con y sin DE

EFICACIA Y SEGURIDAD DE TADALAFIL

5 MG DIARIOS EN PACIENTES CON LUTS

SECUNDARIOS A HPB: RESULTADOS DE UN ESTUDIO

INTERNACIONAL, ALEATORIO, DOBLE CIEGO,

CONTROLADO CON PLACEBO.

Hartmut Porst, Edward D Kim, Adolfo R Casabé, Vincenzo Mirone,

Roberta J Secrest, Lei Xu, David P Sundin, and Lars ViktrupE U R O P E A N U R O L O G Y 6 0 ( 2 0 1 1 ) 1 1 0 5 – 1 1 1 3

Fase 3: LVHJ Estudio confirmatorio de eficacia.

Visita 1 2 5

4

6

8

4

1

Periodo

PlaceboPeríodo de

Lavado

Período de tratamiento doble

ciego

Placebo diario


Basal y Aleatorio

Sin medicamento

Placebo diario

Semana -8 -4

3

0 12

7

LVHJ

300 sujetos:

28 sitios en EU,

Argentina, Alemania,

Italia y México

Criterios inclusión

control con placebo:

Edad ≥45 años, HPB-

LUTS >6 meses, IPSS

≥13, Qmax 4-15 ml/s

Mediciones:

Eficacia:

IPSS Total, BII,

apartados del IPSS, IIEF

apartado de FE

TEAEs, PSA, PVR.

Diseño de Estudio

CENTROS EN MÉXICO

LVHJ

# SitioInvestigador

Principal

Sitio de

Investigación

Ingresados

al estudio

Asignación

aleatoria

Completaron

el estudio

600

Dr. Rafael

Martínez

Universidad

Autónoma de

Nuevo León 17 7 7

601

Dr. Sebastián

Zepeda Torre Médica 22 19 19

602

Dr. Francisco

Barrios

Hospital Ángeles

de las Lomas 10 6 5

603

Dr. Alejandro

Rueda

Clínica de

Urología del

Pedregal 4 4 4

604

Dr. José Arturo

Rodríguez

Consultorio

privado 20 15 14

TOTAL 73 51 49

Cam

bio

prom

edio

des

de b

asal

a to

tal e

n IP

SS

*

* **

*

a

*p.05, **p.01

IPSS: Índice Internacional de Síntomas Prostáticos, ANCOVA: análisis of covarianza,

ANCOVA, MMRM

LVHJ

Resultados: Cambio en el IPSS Total

desde la basal al final del estudio

Tratamiento Basal

12-SemanasLS Cambio Promedio

(ANCOVA, LOCF)

Placebo 16.6 -3.6

Tadalafil 5 mg 17.1 - 5.6*

*p.05

BII: Índice de Impacto de Hiperplasia Prostática, ANCOVA: análisis de covarianza,, MMRM: Modelo mixto de mediciones repetidas

Cam

bio

Pro

med

io d

esde

bas

al a

fina

l en

BII

**

LVHJ

Tratamiento Basal

12-SemanasCambio

Promedio (ANCOVA, LOCF)

Placebo 4.8 -1.3

Tadalafil 5 mg 5.1-1.8

- (p=0.05 vs pbo)

Cambio BII desde Basal al Final

EFECTOS DE TADALAFIL 2.5 Ó 5 MG DIARIOS POR 12

SEMANAS EN HOMBRES CON DISFUNCIÓN ERÉCTIL Y

SÍNTOMAS URINARIOS BAJOS SECUNDARIOS A

HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA: RESULTADOS DE UN

ESTUDIO ALEATORIO, DOBLE-CIEGO, CONTROLADO

CON PLACEBO.

R. Blair Egerdie1, Stephen Auerbach2, Claus G. Roehrborn3,

Pierre Costa4,Martín Sánchez Garza5, Anne L. Esler6,

David G. Wong7, Roberta J. Secrest7

J Sex Med 2012;9:271–281

Fase 3: LVHR – Estudio Pivote HPB / DE

J Sex Med 2012;9:271–281 LVHR

600 sujetos:

54 sitios en EU, Canadá,

Portugal, Francia, Grecia,

Rusia, Alemania, Italia y

México

Criterio inclusión

placebo-control:

Edad ≥45 años, HPB-

LUTS >6 meses, DE,

IPSS ≥13, Qmax 4-15

ml/s

Mediciones:

Eficacia: Total IPSS, BII,

apartados IPSS,

apartado de FE del IIEF

TEAEs, PSA, PVR

Diseño de Estudio

Período

de placeboPeríodo

Lavado

Periodo de tratamiento

Placebo Diario, N = 200

Tadalafil 5 mg Diario, N = 208

Tadalafil 2.5 mg Diario, N = 198

Sin

medicamento

Placebo

Diario

Basal y Aleatorio

Visita

-8

1 2

-4

3

0

5

4

6

8 12

7

Semana

4

2

CENTROS EN MÉXICO

# sitioInvestigador

Principal

Sitio de

Investigación

Ingresados

a estudio

Asignación

Aleatoria

Completa-

ron el

estudio

300 Arturo Mendoza CIF Biotec 14 5 5

301 René Andrade Clínica Galeno 9 7 7

302 David Calvo

Consultorio

Privado 17 7 7

303 Luis Novelo

Consultorio

Privado 21 13 13

304 Martín Sánchez AMSSAC 81 44 41

TOTAL 142 76 73

LVHR

***p.001

IPSS: Índice Internacional de Síntomas prostáticos, ANCOVA: análisis de covarianza, MMRM: Modelo de mediciones mixtas

J Sex Med 2012;9:271–281 LVHR

**

Cambio en la Calificación Total

de IPSS desde la Basal al Final

Tratamiento Basal

12-semanas, Cambio

Promedio (ANCOVA,

LOCF)

Placebo 18.2 -3.8

Tadalafil

2.5 mg 18.2 -4.6

5 mg 18.5 -6.1******

***

***

***

a

***p.001

IIEF-EF: Índice Internacional de Función eréctil LS: cuadrados mínimos, ANCOVA: análisis de covarianza, LOCF: última observación prospectiva, MMRM: modelo mixto de mediciones repetidas.

**

Cambio en el IIEF desde la

Basal al Final

Tratamiento Basal

Cambio 12-semanas, (ANCOVA,

LOCF)

Placebo 15.7 1.8

Tadalafil

2.5 mg 16.6 5.2***

5 mg 16.5 6.5***

ANCOVA, MMRM

J Sex Med 2012;9:271–281

17.5

21.823

***p.001; **p<.01

SEP: Perfil de Encuentros Sexuales, Q: pregunta, LS: cuadrados mínimos, ANCOVA: análisis de covarianza, MMRM: Modelo Mixto de Mediciones Repetidas

LVHR

**

Tratamiento Basal

Cambio promedio

12-semanas (ANCOVA,

LOCF)

Placebo 36.3 12.0

Tadalafil

2.5 mg 40.8 24.6***

5 mg 42.7 31.7***

ANCOVA, MMRM

SEP 3 (% Respuestas Positivas)

Cambio desde la basal al final


48.3

65.4

74.4

***p.001, **p<.01

BII: Índice de impacto de la Hiperplasia Prostática, ANCOVA: análisis de covarianza, MMRM: Modelo Mixto de Mediciones Repetidas.

Tratamiento Basal

Cambio promedio

12-semanas (ANCOVA,

LOCF)

Placebo 6.0 -1.2

Tadalafil

2.5 mg 5.8 -1.6

5 mg 5.6 -2.1***

ANCOVA, MMRM

Cambios en la BII Total

desde Basal al Final

***

**

***

LVHRJ Sex Med 2012;9:271–281

TADALAFIL 5 MG A DOSIS DIARIA PARA EL TRATAMIENTO DE

SÍNTOMAS URINARIOS BAJOS (LUTS) SECUNDARIOS A

HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB):

ESTUDIO FASE 3, MULTICÉNTRICO, DOBLE CIEGO, ALEATORIO,

CONTROLADO CON PLACEBO Y TAMSULOSINA.

Matthias Oelke, MD; Franḉois Giuliano MD, PhD; Vincenzo Mirone MD, Lei Xu PhD, David Cox, PhD; Lars Viktrup MD, PhD

LVID: Estudio de Registro Europeo con Grupo de

Control Activo con Tamsulosina.

Nota: El artículo principal está en proceso.

Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed


Periodo de

Lavado

Periodo

Placebo

Visita 1 Visita 3Visita 2

Placebo diario

Tadalafil 5mg diario

Periodo tratamiento doble ciego

Visita 7Visita 6Visita 5

4 semanas

Aleatorización

4 semanas 1 semanas 4 semanas 4 semanas

Tamsulosin a 0.4mg Diario

Diseño de estudio

Visiat 4

511 sujetos Aleatorios.Alemania, Italia,

Francia Austria, Holanda, Bélgica, Grecia, Polonia,

Australia, México

Criterios:Edad >= 45 años

HPB-LUTS > 6 mesesIPSS >= 13

Qmax 4-15 ml/s

Mediciones:IPSS

Apartados del IPSSBII

QmaxPGI-I, CGI-IBPH-TSS

IIEF

SeguridadTEAEs

PVR

LVIDUnpublished data-internal use only; final slide QC not completed


CENTROS EN MÉXICO

LVID

# sitioInvestigador

Principal

Sitio de

Investigación

Ingresados

a estudioAleatorizados

Completar

on estudio

59

Federico

Minakata

Consultorio

privado 11 11 11

60 Ariel González

Consultorio

privado 16 15 12

61 Arturo Rodríguez

Consultorio

privado 74 56 49

63 Sebastián Zepeda Torre Médica 37 34 31

64 Eduardo Barrera HSJ Tec de Mty 11 6 5

TOTAL 149 122 108

IPSS: Análisis de Mediciones

Repetidas.

*

*P < .05 versus placebo

* *

***

Cam

bio

pro

med

io d

esd

e b

asal



BII: Análisis de Mediciones Repetidas.

*

*P < .05 versus placebo

*

*

**

LS

Mean

Ch

an

ge f

rom

Baseli

ne



Resultados en el IIEF.

P <.001

P=.699

P <.001

P <.001

P=.184 P=.009

IIEFLVID

Unpublished data-internal use only; final slide QC not completedConfidential-Eli Lilly and Company

EVENTOS ADVERSOS.

EA= Eventos Adversos;

NO diferencias estadísticas entre los grupos de placebo y Tadalafil.

Placebo

N = 172

n (%)

Tadalafil

N = 171

n (%)

Tamsulosina

N= 168

n (%)

Muerte 0 0 0

Eventos Adversos Graves

(EAS)

0 2 (1.2) 2 (1.2)

Abandono por EA 2 (1.2) 2 (1.2) 1 (0.6)

EAs 35 (20.3) 40 (23.4) 40 (23.8)

Tratamiento para los EAs 17 (9.9) 21 (12.3) 20 (11.9)

Procedimientos de

Tratamiento para EAs

0 0 2 (1.2)



CONCLUSIONES

.♦ Tadalafil 5 mg diarios y tamsulosina 0.4mg lograron mejoría

significativa en los parámetros de evaluación primarios como el IPSS

y en los parámetros de evaluación secundarios

♦ Tadalafil 5 mg diarios demostró una mejoría significativa en el IIEF

comparado con tamsulosina y placebo.

♦ Tadalafil mejoró otras mediciones de eficacia secundaria comparado

con placebo; sin embargo, con tamsulosina únicamente el apartado

del IPSS de vaciamiento mejoró significativamente comparado con

placebo.

♦ El perfil de eventos adversos fue similar al de reportes previos de

tadalafil a dosis diaria de 5 mg en el tratamiento de sujetos con

HPB con o sin DE.



Conclusiones Generales

● En conjunto con los resultados de los estudios anteriores,

se demostró la eficacia y seguridad de tadalafil a dosis de 5

mg diarios para el tratamiento de pacientes con síntomas

del Tracto Urinario Bajo (LUTS) secundarios a HPB con o

sin Disfunción Eréctil asociada.

● Tadalafil a dosis de 5 mg diarios es una nueva opción eficaz

y segura para el tratamiento de los Síntomas Urinarios

Bajos asociados a HPB.

● Tadalafil a dosis de 5 mg diarios es una nueva opción eficaz

y segura para el tratamiento de los Síntomas Urinarios

Bajos asociados a HPB con Disfunción Eréctil asociada.

LVIDConfidential-Eli Lilly and Company

Falla en mejora

de síntomas

MANEJO DETALLADOCONTINUAR CON

TRATAMIENTO

Éxito en mejoría

de síntomas

LUTS muy sintomático

1

2

AUA Guideline – Management of BPH (2010).

Manejo Básico de LUTS

BII = BPH Impact Index ; DRE = Digital rectal examination; IPSS = International Prostate Symptom Score; LUTS = lower urinary tract symptoms;

PSA = Prostate Specific Antigen

Poliuria

•Orina 24 hrst ≥ 3L•Disminuir ingesta líquidos

•Poliuria Nocturna ≥ 33%•Disminuir ingesta líquidos

•Considerar otras causas

Tratamiento Estándar

No Poliuria

Pocas o

No molestias

Vigilancia

Nicturia significativa

•Diario miccional

Pruebas recomendadas:

Historia clínica

Abordaje diagnóstico (IPSS and BII)

Examen físico y EDR

EGO

APE

Diario Miccional

LUTS Complicado

EDR sospechoso

Hematuria

APE anormal

Dolor

Infección

Enfermedad neurológica

Medicamentos

Manejo de líquidos

Mejoras en estilo de vida

FALLA

Terapia Médica

AUA Guideline – Management of BPH (2010).

Manejo Detallado de Síntomas Urinarios

Secundarios a HPB

Vejiga hiperactiva

(Síntomas almacenamiento)

No Evidencia de Obstrucción

Estilo de vida

Terapia de comportamiento miccional

Antimuscarinicos Evidencia de Obstrucción

Platicar opciones

Revisión y

Considerar terapia

Invasiva para

Obstrucción

Vejiga hiperactiva

combinada a

obstrucción

Antimuscarinicos

α- Bloqueadoresα- Bloqueadores

Próstata pequeña/y/o APE

bajo

Próstatas grandes

Y APE alto

α- Bloqueadores

y/ o 5 ARI

Obstrucción severa

TRATAMIENTO

QUIRURGICO

Falla

Pruebas opcionalesMedición de flujo urinario

Medición orina residual

Pruebas recomendadasCuestionarios validados

Diario miccional

La Sociedad Mexicana de

Urología los invita

cordialmente al

Congreso 2012

November 13 to 18, 2012

www.smu.org.mx

Health & Medicine

Actualidades en el Tratamiento Médico y Preventivo de HPB